蘭慶芝， 劉正茹， 賈雪梅， 董衛(wèi)國

武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療胃癌療效的Meta分析

蘭慶芝， 劉正茹， 賈雪梅， 董衛(wèi)國

武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

目的評估新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療兩種治療方案對胃癌患者預后的影響。方法計算機檢索CENTRAL、PubMed、EMBase等數(shù)據(jù)庫，查找所有比較兩種治療方案的隨機對照試驗。同時手檢納入文獻的參考文獻。使用RevMan 5.3軟件對總生存率、R0切除率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率進行Meta 分析。結(jié)果共納入6個隨機對照試驗，共610例患者。Meta分析結(jié)果顯示，接受新輔助化療患者的R0切除率明顯高于單純手術(shù)治療的患者，差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.40，95%CI：1.46～3.95，P=0.0006)；兩組患者總生存率差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.31，95%CI：0.92～1.88，P=0.14)；兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.49，95%CI：0.78～2.82，P=0.22)。結(jié)論術(shù)前聯(lián)合新輔助化療可以明顯提高R0切除率，但在改善患者預后及減少術(shù)后并發(fā)癥方面無明顯作用。

胃癌；新輔助化療；Meta分析；隨機對照試驗

胃癌是世界上第5大常見惡性腫瘤，在癌癥致死率中排名第3[1]。盡管近年來胃癌相關(guān)研究已經(jīng)取得一定的進步，但由于大部分患者初診時已處于晚期，胃癌患者的預后有待進一步改善。胃大部切除術(shù)是治療局部進展期胃癌(locally advanced gastric cancer, LAGC)的主要手段之一，但很多患者術(shù)后可能有局部復發(fā)甚至遠處轉(zhuǎn)移，5年生存率較低[2-3]。有研究[4]顯示，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)可以提高根治術(shù)效率及生存質(zhì)量，現(xiàn)已被接受并使用。目前全球范圍內(nèi)有很多研究NAC聯(lián)合手術(shù)治療與單純手術(shù)治療的隨機對照試驗，但研究結(jié)果不盡相同。由于上述研究樣本量較小，對NAC的評價缺乏客觀性。本系統(tǒng)評價運用循證醫(yī)學的原理和方法，對目前公開發(fā)表可獲取的比較NAC聯(lián)合手術(shù)治療與單獨手術(shù)治療胃癌的原始研究進行客觀評價，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略由2名評價員(蘭慶芝、劉正茹)檢索英文公開發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)。計算機檢索CENTRAL、PubMed、EMBase等數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2016年12月10日。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.2文獻納入和排除標準

1.2.1 文獻納入標準：(1)研究設(shè)計為RCTs。(2)研究對象是病檢確診為胃癌且沒有遠處轉(zhuǎn)移的患者。(3)干預組措施是術(shù)前新輔助化療加手術(shù)治療，對照組措施是單純手術(shù)治療。(4)結(jié)局指標是術(shù)后總生存率、R0切除率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

1.2.2 文獻排除標準：(1)非RCT，如隊列研究、病例對照研究等。(2)除術(shù)前化療外其他干預措施不一致者，如試驗組術(shù)前化療而對照組術(shù)后化療者予以排除。(3)只有摘要，無法獲取全文者。

1.3文獻質(zhì)量評價由2名評價員(蘭慶芝、賈雪梅)按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版偏倚風險評估標準對納入的RCTs進行獨立評估。分別對以下各方面進行評價：(1)隨機序列產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)患者盲法；(4)測量者盲法；(5)結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；(6)選擇性報告；(7)其他偏倚。“Low risk”代表低風險，“Unclear risk”代表文獻未提供充足證據(jù)以進行偏倚評估，“High risk”代表高風險。

1.4資料提取由2名評價員(蘭慶芝、劉正茹)獨立閱讀全文后進行資料提取，如有異議進行討論并達成一致觀點。主要內(nèi)容包括：(1)一般資料：文獻題目、第一作者、發(fā)表時間；(2)研究的基本特征：樣本量、患者特征、化療方案、服藥方式；(3)結(jié)果提?。涸囼灲M與對照組實際參與研究人數(shù)、各組完整切除例數(shù)、觀察期截止時各組生存例數(shù)。

1.5統(tǒng)計學分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行。首先進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1，I2≤50%說明研究間存在異質(zhì)性的可能性較小，使用固定效應(yīng)模型，反之，則使用隨機效應(yīng)模型。采用比值比(odds ratio,OR)作為計數(shù)資料的分析統(tǒng)計量，計算95%CI。所有數(shù)據(jù)均為雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1文獻基本特征及其質(zhì)量共檢索出英文文獻211篇，閱讀標題和摘要后剔除明顯不符合研究目的的研究193篇。然后查找全文并閱讀，最終納入6篇文獻，共610例受試者。納入研究一般情況及基線特征見表1，文獻篩選流程見圖1。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風險評估方法，納入的6個研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。6個研究均提及“隨機”，其中2個研究提及“計算機隨機表法”[5-6]，其余均未詳細描述。所有研究均未報道盲法及分配方案的隱藏情況，所有研究均無選擇性報道結(jié)果(見表2)。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Flow-chart of selecting RCTs for analysis

表1納入研究一般情況

Tab1CharacteristicsofincludedRCTs

文獻年份國家NAC組對照組化療方案Wang等[7]2000中國3030FPLCHartgrink等[8]2004荷蘭2930FAMTXSchuhmacher等[9]2010德國70685-FU+DDPBasi等[5]2013伊朗2826T+DDP+5-FUZhao等[6]2013中國4045XELOX謝振山等[10]2014中國110110DS

注：NAC：新輔助化療；FPLC：復方氟脲嘧定多相質(zhì)體；FAMTX：5-氟脲嘧定，多柔吡星聯(lián)合甲氨蝶呤；5-FU：5-氟脲嘧定；DDP：順鉑；T：多西紫杉醇； XELOX: 奧利沙伯聯(lián)合希羅達； DS: 多烯紫杉醇聯(lián)合替吉奧。

表2納入研究的偏倚風險評估

Tab2Riskofbiasassessmentofincludedstudies

文獻隨機序列產(chǎn)生分配隱藏患者盲法測量盲法者結(jié)局指標數(shù)據(jù)不全選擇性報告其他偏倚Wang等[7]不明 不明不明不明低風險低風險低風險Hartgrink等[8]低風險不明不明不明低風險低風險低風險Schuhmacher等[9]不明 不明不明不明低風險低風險低風險Basi等[5]低風險不明不明不明低風險低風險低風險Zhao等[6]低風險不明不明不明低風險低風險低風險謝振山等[10]不明 不明不明不明低風險低風險低風險

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1 總生存率：6項研究在隨訪期結(jié)束時記錄了總生存率數(shù)據(jù)并比較了新輔助化療組和單純手術(shù)組的生存率，P=0.32,I2=15%，各組間不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示,接受新輔助化療的患者與單純手術(shù)治療的患者間總生存率相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.31，95%CI：0.92～1.88，P=0.14)(見圖2)。因研究數(shù)量過少故未繪制漏斗圖。行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，將固定效應(yīng)模型改為隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量差異仍無統(tǒng)計學意義，且森林圖方向未改變。

圖2 新輔助化療與單純手術(shù)治療胃癌的總生存率比較的Meta分析Fig 2 The Meta-analysis for overall survival of neoadjuvant chemotherapy versus surgery alone in gastric cancer patients

2.2.2 R0切除率：對5項研究中的553例患者進行合并發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組的R0切除率為89.09%(245/275)，而單純手術(shù)組的R0切除率僅為78.42%(218/278)。研究之間不存在異質(zhì)性(P=0.40,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果顯示,接受新輔助化療的患者與單純手術(shù)治療的患者間R0切除率相比，差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.40，95%CI：1.46～3.95，P=0.0006)(見圖3)。新輔助化療組患者R0切除率明顯高于單純手術(shù)組。因研究數(shù)量過少，故未繪制漏斗圖。行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，將固定效應(yīng)模型改為隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量差異仍有統(tǒng)計學意義，且森林圖方向未改變。

圖3 新輔助化療與單純手術(shù)治療胃癌的R0切除率比較的Meta分析Fig 3 Meta-analysis for R0 resection rate of neoadjuvant chemotherapy versus surgery alone in gastric cancer patients

2.2.3 術(shù)后并發(fā)癥:僅2項研究對術(shù)后并發(fā)癥情況進行描述。研究之間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.33)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果顯示,接受新輔助化療的患者與單純手術(shù)治療的患者間術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.49，95%CI：0.78～2.82，P=0.22)(見圖4)。因研究數(shù)量過少故未繪制漏斗圖。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，將固定效應(yīng)模型改為隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量差異仍無統(tǒng)計學意義，且森林圖方向未改變。

圖4新輔助化療與單純手術(shù)治療胃癌的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析

Fig4TheMeta-analysisforpostoperativecomplicationsofneoadjuvantchemotherapyversussurgeryaloneingastriccancerpatients

2.3其他結(jié)果

2.3.1 切除瘤體體積：Wang等[7]發(fā)現(xiàn)，新輔助化療組切除的腫瘤平均體積為40.5 cm3，而單純手術(shù)組的腫瘤平均體積為47.3 cm3，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.3.2 臨床降期：Basi等[5]研究顯示，在新輔助化療組28例患者中，T3期患者所占比例由39.3%降為28.6%，T4期的患者所占比例由39.3%降為0，N2期患者所占比例為28.6%降至7.1%。

2.3.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：Schuhmacher等[9]研究顯示，單純手術(shù)組的患者較新輔助化療組更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為76.5%(52/68)、61.4%(43/70)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.018)。

2.3.4 3年復發(fā)率：謝振山等[10]研究顯示，單純手術(shù)組的患者較新輔助化療組更易在3年后復發(fā)，兩組的3年復發(fā)率分別為31.81%(35/110)、18.60%(20/107)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010)。

3 討論

新輔助化療與輔助化療不同，前者是在術(shù)前進行化療從而起到減小瘤體體積、提高根治切除率的作用。本系統(tǒng)評價運用循證醫(yī)學的原理和方法對上述6個RCTs,進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療患者的R0切除率明顯高于單純手術(shù)治療的患者，兩組患者間總生存率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義。這與Liao等[11]的Meta分析結(jié)果存在一定的差異。Liao等研究結(jié)果中，兩組患者的R0切除率差異無統(tǒng)計學意義，而本Meta分析結(jié)果顯示,接受新輔助化療患者的R0切除率明顯高于單純手術(shù)治療的患者。分析可能是由于樣本量較小、抽樣誤差較大造成兩個Meta分析結(jié)果不盡相同。相較于Liao等[11]Meta分析，本文嚴格遵守納入、排除標準，剔除比較新輔助化療與輔助化療治療胃癌的有效性研究，盡量做到除干預措施(新輔助化療)外其他治療基本保持一致。

本次Meta分析存在許多不足之處，有待進一步改善。首先，由于納入排除標準較嚴格，納入的原始研究和病例數(shù)較少，可能存在抽樣誤差，導致出現(xiàn)與已經(jīng)發(fā)表的Meta分析結(jié)果不一致的情況。其次，由于符合條件的外文研究過少，本文放寬標準納入2篇中文RCTs，國內(nèi)臨床證據(jù)等級偏低，缺乏高質(zhì)量、標準化的RCTs。最后，每個RCTs的化療方案各不相同，在一定程度上影響了結(jié)果的可信度。

綜上所述，本次研究證實接受新輔助化療患者的R0切除率明顯高于單純手術(shù)治療的患者，但由于本次研究納入的原始研究較少且研究質(zhì)量不高，故仍需大樣本、高質(zhì)量的研究進一步探討新輔助化療在治療局部進展期胃癌患者中的意義。

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(責任編輯：李 健)

Meta-analysis of neoadjuvant chemotherapy combined with surgery versus surgery alone for gastric cancer

LAN Qingzhi, LIU Zhengru, JIA Xuemei, DONG Weiguo

Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

ObjectiveTo evaluate the effect of neoadjuvant chemotherapy on the prognosis of patients with gastric cancer.MethodsThe data base of CENTRAL, PubMed, EMBase for RCTs comparing two different therapeutic regimens for gastric cancer were searched by computer. RevMan 5.3 was used for Meta-analysis including overall survival, R0resection rate and postoperative complications.ResultsSix studies involving 610 patients were included. The R0resection rate of patients receiving neoadjuvant chemotherapy was significantly higher than that of patients with surgery alone (OR=2.40，95%CI： 1.46-3.95，P=0.0006). There was no significant difference in overall survival and postoperative complications [(OR=1.31，95%CI： 0.92-1.88，P=0.14) and (OR=1.49，95%CI： 0.78-2.82，P=0.22)] between two groups.ConclusionNeoadjuvant chemotherapy can significantly improve the R0resection rate, but it has no significant effect on improving prognosis and reducing postoperative complications.

Gastric cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Meta-analysis; Randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.09.007

R735.2

：A

：1006-5709(2017)09-0986-04

：2017-01-05

蘭慶芝，博士，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤及炎癥性腸病。E-mail：lanqingzhi@whu.edu.cn

董衛(wèi)國，主任醫(yī)師，博士生導師，二級教授，研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤及炎癥性腸病。E-mail：dwg@whu.edu.cn