孫 玉，楊朝霞

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科，重慶 400010

幽門螺桿菌感染與結直腸息肉發(fā)病相關性Meta分析

孫 玉，楊朝霞

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內科，重慶 400010

目的探討幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染與結直腸息肉發(fā)病之間的相關性，及不同H.pylori檢測方法、息肉病理類型、人群地域差異等對H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關性的影響。方法在線檢索Medline、PubMed、Embase和Science Direct數(shù)據(jù)庫，收集從建庫至2016年3月關于H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病關系的文獻。應用RevMan 5.3軟件對符合納入標準的文獻進行Meta分析。結果共納入18項研究，總樣本量為136 126例，其中結直腸息肉72 462例，健康對照63 664例；結直腸息肉組H.pylori(+)13 193例，健康對照組H.pylori(+)11 452例。Meta分析結果顯示，結直腸息肉組和健康對照組H.pylori感染率差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.42，95%CI：1.24～1.62，P<0.01)。敏感性分析提示研究結果較穩(wěn)健。發(fā)表偏倚檢測未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚?；诓煌琀.pylori檢測方法亞組分析顯示，H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關性不受其檢測方法影響。息肉病理類型亞組分析顯示，H.pylori感染與非腫瘤性息肉發(fā)病無明顯相關性(P=0.84)，而與腫瘤性息肉發(fā)病具有相關性(P<0.01)。在人群地域差異亞組分析中顯示，不同地域人群中H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病具有相關性(P<0.01)。結論H.pylori感染是結直腸息肉發(fā)病的危險因素，其感染與結直腸息肉發(fā)病相關，尤其與結直腸腫瘤性息肉發(fā)病相關，相關性不受H.pylori檢測方法及人群地域不同的影響。

幽門螺桿菌；結直腸息肉；Meta分析

1983年Warren從胃黏膜組織中分離出幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)，此后引發(fā)了人們對H.pylori的探索。流行病學顯示，全球H.pylori感染率高達50%，H.pylori感染已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題[1]。目前已有多項研究證實H.pylori感染不僅與胃部疾病密切相關，也與胃外多種疾病發(fā)病相關[2]。結直腸癌是消化道常見腫瘤，其發(fā)病率和病死率逐年增加，加重了醫(yī)療負擔。結直腸癌發(fā)病受到遺傳、環(huán)境等多因素的影響，因其起病隱匿和早期無特異性表現(xiàn)為臨床的早期診療帶來一定的困難[3]。因此，加快結直腸癌病因及發(fā)病機制的相關研究，并在此基礎上積極開展該病的早期預防、有效篩查和靶向治療尤為重要。有學者提出H.pylori感染與結直腸腫瘤發(fā)生相關[4]，但卻得到了部分學者的質疑[5]。結直腸息肉，尤其是結直腸腺瘤，常被視為結直腸癌的癌前病變，其發(fā)病與H.pylori感染是否有關尚未明確。為此，本研究對國外關于H.pylori感染與結直腸息肉相關的臨床研究進行系統(tǒng)評價，試圖探索H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病的關系，為結直腸腫瘤的防治提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1檢索策略在線檢索Medline、PubMed、Embase、Science Direct數(shù)據(jù)庫建庫至2016年3月關于H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病關系的文獻。檢索式包括以下關鍵詞：“Helicobacter pylori”和“colorectal hyperplastic polyps”或“colorectal adenomas”或“colorectal cancer”或“colorectal polyps”。

1.2文獻篩選納入標準：(1)建庫至2016年3月被Medline、PubMed、Embase、Science Direct等數(shù)據(jù)庫收錄的文獻；(2)涉及H.pylori感染與結直腸息肉相關性的文獻，同時有足夠數(shù)據(jù)提取OR值及95%CI等原始數(shù)據(jù)的研究；(3)H.pylori感染至少經(jīng)過1種診斷方法判斷；(4)結直腸息肉必須有明確病理診斷；(5)研究類型為病例對照、橫斷面研究、隊列研究；(6)所有研究對象限人類，文種為英文。排除標準：(1)只有摘要或數(shù)據(jù)不完整且無法使用的文獻；(2)重復出版的文獻；(3)會議記錄、摘要、綜述；(4)研究有明顯缺陷和偏倚太大的文獻。

1.3資料提取根據(jù)文獻納入和排除標準，經(jīng)2位評價者獨自篩選文獻。若2位評價者意見不一致，通過商討解決。通過題目篩選排除不符合條件的文獻，閱讀剩余文獻摘要，并對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀。對納入文獻提取以下信息：第一作者姓名、發(fā)表時間、國家、H.pylori檢測方法、試驗類型、病例組例數(shù)(結直腸息肉例數(shù))、對照組人數(shù)(健康對照人數(shù))、H.pylori感染率。

1.4質量評價對所納入研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)標準[6]進行方法學質量評價。該評分系統(tǒng)包括三部分：(1)研究對象的選擇；(2)組間的可比性；(3)暴露因素的測量。得分≥7分為高質量的研究。

1.5統(tǒng)計學分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。χ2檢驗被用于評估各研究間是否存在統(tǒng)計學異質性，I2衡量多個研究間異質性的大小，若I2<50%，結果采用固定效應模型(M-H法)，若I2>50%表明存在較明顯的統(tǒng)計學異質性，結果采用隨機效應模型(D-L法)。進行敏感性分析，判斷合并效應量穩(wěn)定性。對可能存在的異質性來源如H.pylori檢測方法、息肉病理類型、人群地域差異進行亞組分析。計算合并OR值及95%CI，并繪制森林圖及漏斗圖評估異質性及發(fā)表偏倚大小。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1納入流程及文獻檢索結果根據(jù)相關檢索式共檢索出811篇相關文獻，排除77篇重復文獻后獲得734篇文獻。閱讀文題和摘要后獲得38篇相關文獻，排除綜述、摘要3篇，結直腸癌17篇，最終納入18篇[5，7-23]關于H.pylori感染與結直腸息肉相關的研究。其中9篇為橫斷面研究，7篇為病例對照研究，2篇為隊列研究(見圖1)。通過NOS評分系統(tǒng)對納入研究進行評分，平均得分為7.06分(5～8分)，提示入選的研究質量相對較高。18項研究中，總樣本量為136 126例，病例組72 462例，對照組63 664例；病例組H.pylori(+)13 193例，對照組H.pylori(+)11 452例。對所納入的研究分別根據(jù)H.pylori檢測方法、息肉病理類型、人群地域分別進行亞組分析(見表1)。

2.2H.pylori感染與結直腸息肉相關性Meta分析結果共納入18項研究，合并效應結果顯示，H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關(OR=1.42，95%CI：1.24～1.62，I2=75%，P<0.01)，提示各研究間存在異質性(見圖2)。

2.3敏感性分析根據(jù)NOS評分標準排除3篇質量相對較低的研究[13-14，22](NOS評分<7分)后再次Meta分析，合并效應量值OR=1.42(95%CI：1.37～1.46，P<0.01)，結果無顯著性改變，提示該Meta分析的結果較穩(wěn)健，I2=50%，提示各納入研究間異質性較小，3篇NOS評分<7分可能是導致異質性的主要來源(見圖3)。

2.4發(fā)表偏倚排除3篇NOS評分<7分的研究后，對所納入的15項研究再次進行合并分析，漏斗圖分析結果顯示，各研究效應量散點圖均落在漏斗圖兩側，提示無明顯發(fā)表偏倚(見圖4)。

2.5亞組分析在排除3篇NOS評分<7分的研究后，為了進一步探索H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關性是否受H.pylori檢測方法、息肉病理類型及人群地域差異的影響，我們進行了相關亞組分析。

表1納入文獻基本信息

Tab1Basicinformationofincludedtrials

納入文獻發(fā)表時間國家試驗類型結直腸腫瘤H.pylori檢測方法病例組對照組評分Moss等[5]1995美國病例對照息肉/癌血清IgG41417Meucci等[20]1997意大利病例對照息肉/癌血清IgG561007Siddheshwar等[9]2001英國病例對照息肉/癌血清IgG571798Fujimori等[17]2005日本橫斷面研究息肉/癌尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗、組織學檢查3273427Mizuno等[15]2005日本橫斷面研究息肉/癌血清IgG1551507Georgopoulos等[12]2006希臘病例對照息肉血清IgG78788Robertson等[13]2009美國隊列研究息肉血清IgG2434406Bae等[14]2009韓國病例對照息肉尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗、組織學檢查1481985Lin等[8]2010中國臺灣橫斷面研究息肉活組織檢查尿素酶試驗192373887Abbass等[16]2011美國橫斷面研究息肉/癌快速尿素酶試驗、組織學檢查93997Inoue等[7]2011日本病例對照息肉血清IgG2392398Nam等[18]2013韓國橫斷面研究息肉/癌血清IgG1424557Sonnenberg等[19]2013美國病例對照息肉/癌組織學檢查68076510677Patel等[10]2014美國橫斷面研究息肉活檢1406587Selgrad等[21]2014德國橫斷面研究息肉/癌血清IgG、cagA1242537Tongtawee等[22]2016泰國橫斷面研究息肉組織學檢查/尿素呼氣試驗772266Hong等[11]2012韓國橫斷面研究息肉血清IgG50616898Inoue等[23]2013日本隊列研究息肉血清IgG37628

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Process of literature screening and results

2.5.1H.pylori檢測方法與結直腸息肉發(fā)病相關性分析：根據(jù)H.pylori檢測方法進行亞組分析，在H.pylori血清學檢測亞組分析中共納入10項研究，I2=44%，各研究間同質性較好；而H.pylori非血清學檢測亞組共納入5項研究，I2=41%，各研究間同質性較好，亞組分析顯示，不論使用何種H.pylori檢測方法，均提示H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關。血清學檢測顯示：OR=1.64，95%CI：1.43～1.88，P<0.01；非血清學檢測顯示：OR=1.40， 95%CI：1.36～1.45，P<0.01(見圖5)。按照H.pylori不同檢測方法亞組Meta分析，其血清學漏斗圖顯示，效應量散點圖對稱分布于漏斗圖兩側，提示無明顯發(fā)表偏倚；非血清學其效應量散點圖主要集中在圖左側，說明入選文獻可能存在發(fā)表偏倚(見圖6)。

2.5.2H.pylori感染與不同病理類型息肉發(fā)病相關性分析：以Morson組織學分類為基礎，將息肉按腫瘤性息肉(腺瘤)、非腫瘤性息肉(增生性、炎性、錯構瘤性)進行亞組分析。在H.pylori感染與非腫瘤性息肉亞組分析中共納入5項研究，I2=54%，提示各研究間同質性較差，故采用隨機效應模型進行合并效應分析。結果顯示，非腫瘤性息肉組和健康對照組H.pylori感染率相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.04， 95%CI：0.72～1.48，P=0.84)，提示暫未發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與結直腸非腫瘤性息肉發(fā)病有關；而在結直腸腫瘤性息肉亞組分析中共納入15項研究，I2=52%，提示各研究間同質性相對較差，故采用隨機效應模型進行合并效應分析，結果顯示，H.pylori感染患者發(fā)生結直腸腫瘤性息肉是非H.pylori感染者的1.47倍(95%CI： 1.31～1.64，P<0.01)(見圖7)。按照結直腸息肉病理分型亞組Meta分析，其腫瘤性及非腫瘤性息肉漏斗圖顯示，各研究效應量散點圖對稱分布于漏斗圖左右，提示無明顯發(fā)表偏倚(見圖8)。

圖2 H.pylori感染與結直腸息肉相關性分析Fig 2 Relationship between H.pylori infection and colorectal polyps

圖3 排除3篇NOS評分<7分文獻后H.pylori與結直腸息肉相關性分析Fig 3 Analysis of the correlation between H.pylori and colorectal polyps after excluding 3 articles of NOS score<7

圖4H.pylori感染與結直腸息肉相關性分析漏斗圖

Fig4ThefunnelplotofcorrelationanalysisbetweenH.pyloriinfectionandcolorectalpolyps

2.5.3H.pylori感染與不同地域人群結直腸息肉發(fā)病相關性分析：為了排除人群地域差異對結果的影響，我們對納入的15篇文獻根據(jù)人群地域差異進行亞組分析。在美洲、亞洲、歐洲各亞組分析中，美洲存在中度異質性，亞洲、歐洲同質性較好。根據(jù)地域不同進行合并分析，結果提示，不同地域人群中H.pylori感染均與結直腸息肉發(fā)病相關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)(見圖9)。按照人群所在地域不同進行Meta分析，歐洲、亞洲亞組分析其漏斗圖中各效應量散點圖分布對稱，無明顯發(fā)表偏倚；美洲亞組分析其漏斗圖中各研究效應量散點圖偏左，存在一定發(fā)表偏倚(見圖10)。

圖5 不同H.pylori檢測方法與結直腸息肉發(fā)病相關性分析Fig 5 Correlation analysis between different detection methods and the incidence of colorectal polyps

圖6不同H.pylori檢測方法與結直腸息肉發(fā)病相關性分析漏斗圖A：血清學漏斗圖；B：非血清學漏斗圖

Fig6ThefunnelplotoncorrelationanalysisbetweendifferentdetectionmethodsandtheincidenceofcolorectalpolypsA: serological funnel plot; B: non-serological funnel plot

3 討論

結直腸息肉是指突出于腸腔表面的一種贅生物，主要包括腺瘤、增生性息肉、炎性息肉和錯構瘤，而腺瘤和增生性息肉占多數(shù)。腸息肉癌變是一個復雜生物學現(xiàn)象，是基因與環(huán)境相互作用的結果。一般認為絕大部分結直腸癌由腺瘤發(fā)展而成，其演變的過程大致包括正常腸上皮→增生改變/微小腺瘤→腺瘤→腺癌。結直腸息肉被視為癌前病變，對其病因及危險因素的研究，將為醫(yī)務工作者的診療提供新思路，同時也是患者建立個體化治療方案的基礎。

全球人群中有50%感染H.pylori，其高感染率已成為一個全球性的問題，目前各地感染率差異較大[1]。現(xiàn)已證實H.pylori是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃MALT淋巴瘤等胃內疾病致病因素[2]。Soylu等[4]通過免疫組化的方法在直腸腺癌組織中發(fā)現(xiàn)H.pylori存在，提示H.pylori感染不僅是胃部疾病發(fā)生的危險因素，在腸道疾病的發(fā)生、發(fā)展中，H.pylori也有可能扮演重要角色。近年來，國內外越來越多的研究者對H.pylori與結直腸息肉相關性進行了研究，其結果各異。Inoue等[7]通過血清H.pylori抗體檢測對日本人群研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染患者腺瘤性息肉發(fā)病風險顯著高于H.pylori陰性患者，Lin等[8]采用呼氣試驗判斷人群H.pylori感染情況得出類似結果。Siddheshwar等[9]通過血清學檢測H.pylori感染情況發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染并未增加結直腸息肉發(fā)生的風險。Patel等[10]采用活檢方法證實H.pylori感染并未增加結直腸息肉發(fā)病率，由此提示，不同檢測方法也可能是導致以上結論差異的原因。目前關于比較不同H.pylori檢測方法與結直腸息肉發(fā)病相關性的研究鮮有報道。為此，本研究在參閱以往H.pylori感染與結直腸息肉相關性文獻的基礎上，對H.pylori不同檢測方法進行分類比較，以期得到不同檢測方法對H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關性影響的判斷價值，同時對息肉不同病理類型、人群所在地域差異進行了亞組分析，進一步闡述H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)生的相關性。

圖7 H.pylori感染與不同病理類型結直腸息肉發(fā)病相關性分析Fig 7 Correlation analysis of H.pylori infection with different pathological types of polyps

圖8H.pylori感染與不同病理類型結直腸息肉發(fā)病相關性分析漏斗圖A：非腫瘤性息肉漏斗圖；B：腫瘤性息肉漏斗圖

Fig8ThefunnelplotoncorrelationanalysisofH.pyloriinfectionwithdifferentpathologicaltypesofpolypsA: non-neoplastic polyps funnel plot; B: neoplastic polyps funnel polt

本Meta分析共納入18個研究，其中5項研究認為H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)生無相關性，13項研究認為H.pylori感染增加了結直腸息肉的發(fā)病風險。合并效應結果顯示，H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病呈正相關，提示H.pylori感染發(fā)生結直腸息肉的風險是非H.pylori感染者發(fā)生結直腸息肉風險的1.42倍，但I2=75%，提示各研究間具有一定異質性。這一結果與Hong等[11]進行的Meta分析結果一致。我們通過敏感度分析去除3篇NOS評分<7分的文獻后，對納入的文獻再匯總分析，合并效應量值OR=1.42(95%CI：1.37～1.46，P<0.01)，I2=50%，說明合并分析結果相對穩(wěn)健。為了更好地解釋結果的可靠性，我們對去除3篇NOS評分<7分的文獻后，根據(jù)H.pylori檢測方法、息肉病理類型、人群所在地域差異進行了亞組分析。當針對不同H.pylori檢測方法亞組分析時發(fā)現(xiàn)，無論血清學檢測還是非血清學檢測，其合并效應均提示H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病有相關性。而血清學檢測匯總分析中，H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關性較非血清學檢測高?？紤]到H.pylori血清學檢測反映的是一段時間內H.pylori感染狀況，部分H.pylori根除數(shù)個月后仍可在血清中檢測出H.pylori抗體，不能排除檢測方法對結果的影響。在息肉病理類型亞組分析時發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染與結直腸腫瘤性息肉發(fā)病有相關性，提示H.pylori感染是導致結直腸腫瘤性息肉發(fā)生的危險因素，而H.pylori感染與非腫瘤性息肉發(fā)病無明顯相關性。這一結果與阮玉鳳等[24]研究結果不一致，這可能與研究納入標準、樣本量、混雜因素影響等相關。針對不同地域人群亞組分析發(fā)現(xiàn)，歐洲地區(qū)H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關性最大，亞洲及美洲地區(qū)有中度相關性，提示不同地理環(huán)境及飲食結構的差異對H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病影響較小。這一異質性可能來源于不同地理環(huán)境及其飲食結構的差異。本研究提示，H.pylori感染是結直腸息肉發(fā)病的危險因素，尤其與結直腸腫瘤性息肉發(fā)病相關，H.pylori感染與結直腸息肉相關性不受H.pylori檢測方法及人群地域不同影響。

圖9 不同地域H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)生相關性分析Fig 9 Correlation analysis between H.pylori infection and colorectal polyps in different geographic positions

圖10不同地域H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)生相關性分析漏斗圖A：美洲漏斗圖；B：歐洲漏斗圖；C：亞洲漏斗圖

Fig10ThefunnelplotoncorrelationanalysisbetweenH.pyloriinfectionandcolorectalpolypsindifferentgeographicpositionsA: American funnel plot; B: European funnel plot; C: Asian funnel plot

H.pylori感染與結直腸息肉發(fā)病相關的具體機制尚不明確。有研究[24]認為H.pylori感染導致生長抑素減少，從而促進血清胃泌素升高，激活IL-1、IL-8、TNF-α、表皮生長因子等過表達，誘導COX-2分泌增加，過表達的細胞因子與COX-2相互作用促進細胞增殖、血管生成、細胞突變，降低細胞凋亡，導致結直腸息肉及腫瘤的發(fā)生。近來，另一學說認為，H.pylori感染可改變胃腸道正常菌群比例，這一過程可能參與結直腸腺瘤及結直腸癌的發(fā)生，Mira-Pascual等[25]研究也證實了該理論。

本Meta分析也存在一定的局限性：(1)檢索文種局限于英文；(2)只限于公開發(fā)表的文獻，資料的全面性受到一定影響；(3)存在一定混雜及偏倚，且無法控制。盡管有這些限制性，這項Meta分析克服了小樣本量和區(qū)域限制等不足?；谀壳把芯拷Y果，提示H.pylori感染可能是結直腸息肉發(fā)病的一個危險因素，這對結直腸息肉及結直腸癌的防治具有一定的指導意義，也為臨床的診療提供新的思路，但仍有待組織更大規(guī)模、多中心的研究進一步證實。

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(責任編輯：馬 軍)

Correlation between Helicobacter pylori infection and the incidence of colorectal polyps: a Meta-analysis

SUN Yu, YANG Zhaoxia

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China

ObjectiveTo investigate the correlation between Helicobacter pylori (H.pylori) infection and the incidence of colorectal polyps, and the effect of different detection methods, athological types and geographic regions on the correlation.MethodsRelevant literatures were collected from online retrieval (Medline, PubMed, Embase and Science Direct database) up to Mar. 2016. The RevMan 5.3 software was used to analyze the literatures.ResultsIn total, 136 126 samples were included into 18 studies, of which 72 462 were colorectal polyps cases, 63 664 were non-colorectal polyps cases; 13 193 cases wereH.pylori(+) in colorectal polyps, 11 452 cases wereH.pylori(+) in non-colorectal polyps. According to the results,H.pyloriwas a risk factor of colorectal polyps (OR=1.42, 95%CI: 1.24～1.62,P<0.01). A sensitivity analysis revealed the results were stable. There was no significant publication bias that be observed in publication bias tests.H.pyloriinfection was related with colorectal polyps on the basis ofH.pyloridetection by subgroup analysis. However, the results of pathology subgroup analysis indicated that there was no significant correlation betweenH.pyloriinfection and non-neoplastic polyps (P=0.84). On the contrary,H.pyloriinfection was related wtih neoplastic polyps (P<0.01). The different populations subgroup analysis showed thatH.pyloriinfection was related with colorectal polyps (P<0.01).ConclusionH.pyloriinfection is a risk factor for the incidence of colorectal polyps.H.pyloriinfection is associated with the incidence of colorectal polyps, especially in colorectal neoplastic polyps, and the correlation is not affected by theH.pyloritest and the population.

Helicobacter pylori; Colorectal polyps; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.09.020

R574.6；R378

：A

：1006-5709(2017)09-1040-08

：2016-10-13

重慶市科技惠民計劃資助項目(cstc2016kjhmpt1001-4)

孫玉，碩士研究生，研究方向：幽門螺桿菌感染與消化系統(tǒng)疾病。E-mail：yusun89@163.com

楊朝霞，博士，副教授，研究方向：消化道早癌篩查和治療。E-mail：yangzhx2003@163.com