李安寧， 吳越， 姚振威， 馮曉源

基于髓過氧化物酶的分子探針成像研究進展

李安寧， 吳越， 姚振威， 馮曉源

髓過氧化物酶(MPO)是許多炎癥相關(guān)疾病的重要標(biāo)志物，包括動脈粥樣硬化、血管炎、中風(fēng)、腫瘤、帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化等。MPO可以作為一個成像靶點，通過在體情況下監(jiān)測MPO的活性，協(xié)助炎癥相關(guān)疾病的診斷。利用MPO酶學(xué)激活的原理將MPO可催化的底物同能產(chǎn)生影像學(xué)信號的物質(zhì)以特定方法結(jié)合便可構(gòu)成MPO特異性分子探針。本文將以MPO為靶點的各種成像探針及其在體應(yīng)用情況進行綜述。

髓過氧化物酶； 炎癥； 分子探針； 分子影象學(xué)

炎癥已被證實參與許多疾病的進程，包括動脈粥樣硬化[1]、血管炎[2]、中風(fēng)[3]、腫瘤[4]、帕金森病[5]、阿爾茨海默病[6]、多發(fā)性硬化[7,8]等 。髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)是炎癥過程中最重要的酶之一[9]，逐漸成為診斷及治療的靶點[10]。正常情況下, MPO以中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的過氧化氫和氯離子為底物，催化產(chǎn)生次氯酸和多種自由基，參與機體天然免疫應(yīng)答。當(dāng)機體處于炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)時，不能有效清除多余的自由基和氧化劑，便會進一步激活細(xì)胞的炎性信號通路[11]，產(chǎn)生組織損傷而導(dǎo)致多種疾病。因此，激活的MPO即代表疾病進程中的活動性炎癥。

通過MPO可激活的特異性分子探針可以在在體情況下監(jiān)測MPO的活性，有助于評估炎性相關(guān)疾病的活動進程，進而指導(dǎo)臨床以炎癥為靶點的相關(guān)治療并評估療效，具有良好的應(yīng)用前景。利用MPO酶學(xué)激活的原理將MPO可催化的底物同能產(chǎn)生影像學(xué)信號的物質(zhì)以特定方法結(jié)合便可構(gòu)成MPO特異性分子探針，該類探針可以為順磁性粒子標(biāo)記的MR成像探針、放射活性原子標(biāo)記的PET或SPECT成像探針、熒光標(biāo)記的光學(xué)成像探針等。

MPO特異性磁共振探針及應(yīng)用

1.MPO-Gd分子探針

Querol等[12,13]于2006年首次報道了一種髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)特異性的磁共振探針MPO-Gd[bis-5-hydroxytryptamide-diethylenetriaminepentaacetic acid(Gd)，bis-5HT-DTPA(Gd)]，該探針以具有兩個酸酐衍生物的DTPA為螯合底物，以5-羥色胺(5-hydroxytryptamide，5-HT)為基質(zhì)，通過酚基基團的氧化完成Gd3+絡(luò)合物的接合而生成(化學(xué)結(jié)構(gòu)式及作用機制見圖1a)。5-HT由于具有非常強的還原能力，超出了MPO主要反應(yīng)底物氯離子的還原能力[14]，含有5-HT的探針到達炎性反應(yīng)的部位，可以同炎性反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯離子競爭同MPO反應(yīng)而被激活顯像，間接對炎性反應(yīng)部位產(chǎn)生的MPO進行成像[14-17]。不同于常規(guī)的MR對比劑(如DTPA-Gd)，這種MPO特異性對比劑在每一個酸酐分別鏈接了容易寡聚化的基團[17,18]，通過聚合反應(yīng)可以寡聚化，并可通過結(jié)合或交聯(lián)到周圍蛋白質(zhì)上形成環(huán)圈結(jié)構(gòu)而短暫局部聚集[19，20]，從而誘導(dǎo)弛豫擴大，表現(xiàn)為延遲期增強信號[13]。組織內(nèi)MPO活性高于0.005 U/mg時均可激活此探針。且此探針不能被嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶(eosinophil peroxidase，EPO)等其他過氧化物酶所激活，具有很好的特異性。小鼠周圍靜脈注射6 h后，90%的對比劑會被清除掉，具有很好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

2.在不同疾病中的應(yīng)用

多發(fā)性硬化:MPO已被證實參與多發(fā)性硬化斑塊的形成，可作為多發(fā)性硬化活動性病灶的標(biāo)志物[21,22]。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠尾靜脈注入MPO-Gd和DTPA-Gd各0.3 mmol/kg后，Chen等[23]對比了兩種對比劑對活動性炎性病灶的顯示能力，在增強早期，兩者均可見到彌漫的血腦屏障破壞導(dǎo)致的增強灶；在增強晚期，DTPA-Gd增強程度快速下降，而MPO-Gd因被病灶部位的MPO激活，強化時間明顯延長(達60 min)，強化程度也高于DTPA-Gd。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，MPO-Gd延遲期圖像上顯示病灶的體積與臨床癥狀嚴(yán)重程度及病理上組織脫髓鞘程度呈正相關(guān)。Pulli等[24]在同樣小鼠模型的尾靜脈注射同樣劑量的對比劑，發(fā)現(xiàn)MPO-Gd較DTPA-Gd可以發(fā)現(xiàn)更早期的亞臨床病灶及慢性期的活動性病灶，證實此對比劑反映的是病灶的炎性活動程度而不僅是血腦屏障的破壞。Forghani等[25]進一步通過MPO-Gd增強成像(0.3 mmol/kg，尾靜脈注射)對EAE小鼠ABAH(一種活性MPO特異性抑制劑)治療的療效進行了評估，相對于對照組，ABAH治療組病灶的體積和數(shù)目都明顯減少，病灶的強化程度也減輕，同臨床癥狀的緩解及病理上炎癥的減輕均相符。因此，MPO-Gd增強成像可以非侵入性地檢測多發(fā)性硬化內(nèi)活動性斑塊，可檢測亞臨床病灶并可評估多發(fā)性硬化的療效，相對于常規(guī)對比劑更準(zhǔn)確。

圖1 a) MPO特異性磁共振對比劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(左)及作用機制(右)。經(jīng)MPO激活后，對比劑形成寡聚體并可結(jié)合到周圍的蛋白質(zhì)上形成圈環(huán)結(jié)構(gòu)； b) 小鼠右側(cè)(R)包埋含人MPO的基底膜凝膠，左側(cè)(L)包埋基底膜凝膠，尾靜脈注入Gd-bis-5-HT-DTPA后，基底膜凝膠部位冠狀面1.5T抑脂MR圖像(上)及相應(yīng)的CNR曲線(下)顯示包埋含人MPO基底膜凝膠的部位信號明顯增強[13]。 圖2 a)SNAPF的化學(xué)合成過程圖解； b) SNAPF為MPO激活過程圖解； c) 靜脈注射SNAPF之前h-MPOtg小鼠FRI成像； d) 靜脈注射SNAPF 1小時之后同一只h-MPOtg小鼠FRI成像，腹膜部位的熒光強度增加了1.4倍[33]。

圖3 a) 圖解發(fā)光氨生物發(fā)光成像的生物化學(xué)基礎(chǔ)；MPO氧化過程產(chǎn)生的HOCl可以直接或間接氧化發(fā)光氨而發(fā)光；或者MPO也可以利用超氧陰離子(虛線)或者其他ROS作為底物催化發(fā)光氨； b) V(PBS )、GOX(葡萄糖氧化酶)、MPO或MPO+GOX分別包埋于人工基底膜內(nèi)，種植于裸鼠的皮下，在t=0(發(fā)光氨注射之前，比例尺1 cm)及在發(fā)光氨腹腔注射后5～60 min(每隔5 min成像一次，比例尺1 cm)的生物發(fā)光成像可見僅有MPO+GOX組小鼠發(fā)出生物熒光，且熒光強度在10 min時達到高峰，在65～90 min之間降至基線水平[34]。 圖4 a) MPO特異性67Ga探針合成圖解； b) 小鼠MPO/人工基底膜移植物(R)及對照移植物(L)的SPECT/CT成像斷層圖像(上)及3D重建圖像(下)顯示含有MPO的移植物有明顯的MPO特異性67Ga探針的聚集[38]。

血管壁炎癥:最常見于血管炎，主要表現(xiàn)為炎性細(xì)胞向血管壁的浸潤，伴MPO表達的升高。目前影像診斷血管炎主要依賴于血管管徑的改變，偶爾可見血管壁的強化，準(zhǔn)確性不高。Su等[26]觀察了以MPO為靶點的分子增強成像對于川崎病小鼠血管炎模型中血管壁炎性病灶的顯示，尾靜脈注射對比劑后[0.3 mmol/kg于磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution，PBS)中]，在30 min時可見血管炎組主動脈根部管壁增厚且信號明顯增強，而對照組血管壁僅呈中等增強；比較60 min時主動脈根部大血管的MPO-Gd及DTPA-Gd成像，可見MPO-Gd圖像上病灶的增強程度較DTPA-Gd高6.9倍，可持續(xù)強化達90 min；而DTPA-Gd增強在60 min時即迅速降低，90 min時降至基線水平。Deleo等[27,28]基于Chen的方法，制作了MPO特異性磁共振對比劑di-5-hydroxytryptamide(0.1 mmol/kg，尾靜脈注射)，此對比劑應(yīng)用在兔頸總動脈動脈瘤模型中，伴有活動性炎癥的動脈瘤管壁的強化程度較不伴有活動性炎癥的動脈瘤管壁強，且對比劑廓清慢。綜上，MPO特異性對比劑增強成像可以敏感地發(fā)現(xiàn)血管壁中的炎性病灶，較常規(guī)對比劑敏感，有助于血管壁活動性炎癥的準(zhǔn)確診斷。

心肌梗死:心肌的缺血會伴隨缺血組織內(nèi)炎性細(xì)胞同步浸潤，MPO大量聚集，造成心肌組織損傷。Nahrendorf等[29]闡述了MPO-Gd增強成像在心肌損傷評估及療效示蹤中的應(yīng)用，連續(xù)MPO-Gd成像(0.3 mmol/kg，尾靜脈注射)表明，損傷心肌內(nèi)MPO的活性在冠脈結(jié)扎后第2天達到峰值，第8天降至基線水平。立普妥治療心肌的缺血再灌注損傷，成像發(fā)現(xiàn)在再灌注開始后4 h，對照組同治療組可見相同程度的信號增強；至24 h，對照組信號強度不變，而治療組信號明顯減低。因此，MPO-Gd增強成像可以非侵入性評估心肌的缺血損傷，并可實現(xiàn)心肌保護藥物的療效示蹤。

腦中風(fēng):MPO是腦中風(fēng)腦組織損傷中炎癥的主要參與者，在缺血的腦組織中廣泛存在，目前缺少合適的方法來準(zhǔn)確評估此炎癥。Breckwoldt等[30]比較了MPO-Gd(0.3 mmol/kg，尾靜脈注射)及DTPA-Gd(0.3 mmol/kg，尾靜脈注射)成像對于腦中風(fēng)中炎癥的顯示效果，DTPA-Gd增強在45 min時開始減少，而MPO-Gd增強可持續(xù)至60 min，且DTPA-Gd強化程度只有MPO-Gd的87%；連續(xù)MPO-Gd增強圖像對比噪聲比(contrast to noise ratio，CNR)分析發(fā)現(xiàn)增強程度在梗死后3天達到峰值，至梗死后21 d，依然可以檢測到增強灶，說明梗死之后組織的炎性破壞長期存在。腦梗死體積同MPO-Gd增強的CNR有很好的相關(guān)性，說明梗死體積越大，MPO含量越高，MPO-Gd增強程度也越強。因此，MPO-Gd增強成像可在分子水平闡述腦中風(fēng)患者腦內(nèi)病灶的炎性情況。

動脈粥樣硬化斑塊:MPO參與炎性動脈粥樣硬化斑塊的形成，降低斑塊的穩(wěn)定性，成為動脈粥樣硬化新的治療靶點。Ronald等[31]通過MPO-Gd(0.2 mmol/kg，尾靜脈注射)增強成像顯示了兔動脈粥樣硬化斑塊中的活動性炎癥，MPO-Gd增強成像可見病變血管壁的局灶性增強，正常血管壁未見強化灶。MPO-Gd與DTPA-Gd對于病變血管壁的連續(xù)成像發(fā)現(xiàn)，在最初的20 min，兩者增強水平相同；從30 min開始，MPO-Gd增強程度增高，并持續(xù)至增強后4 h。在MPO-Gd增強晚期，炎性病灶表現(xiàn)為病變血管壁內(nèi)不規(guī)則的增強灶，但DTPA-Gd增強晚期未出現(xiàn)此強化灶。對比增強前和增強后2 h的圖像，病變組MPO-Gd增強的CNR變化值(ΔCNR)較DTPA-Gd高出2倍；正常組兩者之間的ΔCNR沒有明顯差異。因此，MPO-Gd成像為粥樣硬化斑塊中活動炎癥的診斷提供了一種新思路。

腫瘤治療:腫瘤干預(yù)中的炎性改變對腫瘤治療的療效具有重要意義，評估炎癥對于腫瘤治療的利弊一直是影像領(lǐng)域的難題。Kleijn等[32]利用MPO-Gd 成像(0.1 mmol/kg，尾靜脈注射)對大鼠腦腫瘤病毒治療模型中腫瘤組織與炎癥區(qū)域的區(qū)分及兩者的相互關(guān)系進行了探討，在開始病毒治療前，MPO-Gd成像腫瘤強化程度很低；在治療后第1天，腫瘤的周邊區(qū)域開始出現(xiàn)強化，一直持續(xù)至治療后第7天；而DTPA-Gd增強表現(xiàn)為對比劑從腫瘤區(qū)域向正常腦組織的快速滲漏；長期追蹤發(fā)現(xiàn)，MPO-Gd增強早期測得的腫瘤體積變化趨勢與延遲期測得的MPO活性趨勢相反。因此，MPO-Gd成像可以區(qū)分腫瘤及其周邊炎性水腫，反映宿主對于病毒治療的反應(yīng)，推進了膠質(zhì)瘤治療的療效評估。

MPO特異性光學(xué)探針及應(yīng)用

1.光學(xué)探針

信號產(chǎn)生物質(zhì)在活性MPO部位聚集并發(fā)出光學(xué)信號，借助光學(xué)成像設(shè)備實現(xiàn)熒光成像或生物發(fā)光成像便可評估MPO在體內(nèi)的分布及活性情況。熒光成像主要依賴MPO特異性熒光探針在活性MPO部位聚集。生物發(fā)光成像主要借助可以同活性MPO反應(yīng)的底物(如發(fā)光氨，luminol)而發(fā)光。底物在原始注射狀態(tài)無信號，一旦為酶激活可在作用位點產(chǎn)生強烈的信號改變。

三是開展預(yù)算考評工作。預(yù)算體系是否能夠起到作用還應(yīng)該以具體的評價和考核為依據(jù)，根據(jù)績效進行預(yù)算考評可以找出在預(yù)算體系建設(shè)中存在的不足，指導(dǎo)其進一步的改進工作。在考核中應(yīng)該以業(yè)務(wù)完成的效率、達到的效果為主要指標(biāo)，以達到進行財務(wù)內(nèi)部控制的目的。

2.熒光探針的應(yīng)用

MPO在參與炎癥的過程中可以產(chǎn)生氧化性次氯酸(HOCL/OCL-)。Shepherd等[33]合成了一種可以同次氯酸選擇性發(fā)生反應(yīng)，進而反映MPO活性狀態(tài)的熒光探針(sulfo naphtha amino-phenyl fluorescein，SNAPF)。在體外實驗中，SNAPF分別同HOCL或PBS共培養(yǎng)，HOCL組熒光強度較PBS組高出7倍。在小鼠腹膜炎模型中(50 nmol，腹腔注射)，腹膜炎組熒光信號增高了1.4倍，而對照組及對照對比劑組均未發(fā)現(xiàn)熒光信號增高。體外人動脈粥樣硬化斑塊病理標(biāo)本中應(yīng)用該探針可以檢測到表達MPO的細(xì)胞產(chǎn)生的HOCL。因此，MPO為靶點的SNAPF熒光成像是一種非常有價值的、可以敏感顯示組織中活動性炎癥的分子成像方法。

3.生物熒光素酶探針的應(yīng)用

在體急、慢性炎癥:為了檢測在體炎癥狀態(tài)下產(chǎn)生的MPO，Gross等[34]將MPO特異性發(fā)光氨注入皮炎小鼠體內(nèi)(200 mg/kg，腹腔注射)，發(fā)現(xiàn)皮炎組較對照組生物發(fā)光升高了13倍。另在小鼠急性關(guān)節(jié)炎模型中，關(guān)節(jié)炎組相對于PBS組和MPO-/-組，生物發(fā)光信號增加了25～30倍，48 h后達峰值，持續(xù)至注射后第5天。Zhang等[35]利用化學(xué)發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移體系(chemiluminescence resonance energy transfer system，CRET)法，通過將發(fā)光氨產(chǎn)生的藍(lán)光轉(zhuǎn)化為穿透力更強的近紅外光，在深部肺炎癥模型中，檢測到探針(發(fā)光氨40 mg/ml，125 ul；QD800，12.5 ul)發(fā)光強度較單獨使用發(fā)光氨提高了37倍。Tseng等[36,37]進一步通過發(fā)光氨(100 mg/kg，腹腔注射)和光澤精(25 mg/kg，腹腔注射)生物發(fā)光成像對急、慢性炎癥進行鑒別，在丙二醇甲醚醋酸酯(phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA)誘導(dǎo)的皮炎模型中，在感染后3 h的急性期，發(fā)光氨檢測的信號強度明顯高于光澤精；第3～4天進入慢性期后，光澤精檢測到的生物發(fā)光量逐漸上升；4個月后，光澤精檢測到的發(fā)光強度遠(yuǎn)高于發(fā)光氨。因此，發(fā)光氨可用于急性炎癥的顯像，而光澤精適用于慢性炎癥的顯像。

腫瘤相關(guān)炎癥:利用光學(xué)成像區(qū)分腫瘤與炎癥得到了越來越廣泛的應(yīng)用。Gross等[34]在自發(fā)性大顆粒淋巴細(xì)胞白血病模型中，觀察到MPO陽性顯像區(qū)域與組織學(xué)中的炎癥部位相一致，說明MPO特異性光學(xué)成像可以監(jiān)測新生腫瘤。Zhang等[35]通過CRET探針有效檢測到深度在1.2～6.8 mm的轉(zhuǎn)移灶形成過程中的MPO活性，提示炎性細(xì)胞的浸潤參與了腫瘤的發(fā)展過程。Tseng等[36]通過發(fā)光氨和光澤精成像進一步區(qū)分了抗腫瘤過繼免疫治療中的急慢性炎癥反應(yīng)，實現(xiàn)了免疫殺傷過程的光學(xué)成像監(jiān)測。

MPO特異性核醫(yī)學(xué)探針及應(yīng)用

1.探針介紹

以MPO特異性的bis-5HT-DTPA為底物，鏈接以放射性核素，可合成MPO特異性核醫(yī)學(xué)探針。分子核醫(yī)學(xué)可以應(yīng)用放射性核素示蹤技術(shù)，直視活體內(nèi)MPO的分布、密度與功能，進而從分子水平上認(rèn)識炎癥相關(guān)疾病，為疾病的準(zhǔn)確診斷、有效治療與基礎(chǔ)研究提供有價值的信息。

Querol等[38]將MPO特異性的bis-5HT-DTPA鏈接以67Ga制成放射性對比劑(80～100 uCi，尾靜脈注射)，并示蹤了炎癥中的MPO，將含有MPO的基質(zhì)膠包埋入小鼠體內(nèi)，SPECT/CT成像發(fā)現(xiàn)基質(zhì)膠較周圍肌肉信號增強了2.7倍，6 h后生物分布實驗證實大部分對比劑已被清除。Zhang等[39]同樣利用MPO特異性的bis-5HT-DTPA標(biāo)記以111In制成MPO特異性的核醫(yī)學(xué)探針[13]，通過SPECT/CT成像(100 uCi)顯示了癲癇過程中腦內(nèi)的炎性改變，且主要位于海馬部位。

未來展望

發(fā)展分子影像技術(shù)的目的就是在分子水平實現(xiàn)生物有機體生理和病理變化的在體、實時、動態(tài)、無創(chuàng)三維成像，融合不同影像的雙、多模態(tài)技術(shù), 可實現(xiàn)不同影像設(shè)備的優(yōu)勢互補, 同時亦可減少假陽性和假陰性, 從而使獲取的結(jié)果更為精確可靠。對以上探針的雙、多模態(tài)融合將在疾病的治療、診斷及監(jiān)測等方面發(fā)揮更加重要的作用。

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R811.1

A

1000-0313(2017)09-0984-06

2016-05-03

2016-06-29)

250012 濟南，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放射科(李安寧)；200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科(吳越、姚振威、馮曉源)

李安寧(1984-)，女，山東招遠(yuǎn)人，博士，主治醫(yī)師，主要從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像診斷工作。

姚振威，E-mail：aocnhnr@126.com

國家自然科學(xué)基金資助項目(81271633)；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院科研基金資助項目(2016QLQN26)

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.09.020