李丹云　王賀　司春嬰

[摘要] 經(jīng)皮冠脈內(nèi)介入治療（PCI）目前已成為冠心病的重要治療方式。但是，術(shù)后發(fā)生的支架內(nèi)再狹窄（ISR）及晚期的血栓形成（LST）是當(dāng)前臨床上亟待解決的問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化（ISNA）是造成ISR及LST的重要原因。對(duì)于ISNA的預(yù)防和治療是當(dāng)前提高冠脈內(nèi)支架遠(yuǎn)期效果的切入點(diǎn)。本文主要針對(duì)支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制及其中西醫(yī)的防治進(jìn)行論述。

[關(guān)鍵詞] 冠心?。恢Ъ軆?nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化；中西醫(yī)；研究

[中圖分類號(hào)] R259 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（a）-0047-04

[Abstract] Percutaneous coronary intervention has become the important means on the therapy of coronary heart disease. But， the current clinical problems solved are postoperative restenosis and late stent thrombos is which can cause serious adverse cardiovascular events. Studies have found that in-stent neoatherosclosis is an important reason of ISR and LST. For the prevention and treatment of ISNA is the entry point to improve the long-term effect of coronary stent at present. In this paper， the pathogenesis of neonatal atherosclerosis and the prevention and treatment of Chinese and western medicine were discussed.

[Key words] Coronary artery disease； In-stent neoatherosclerosis； Chinese and western medicine； Research

冠心病是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，發(fā)病率逐年上升。PCI在緊急情況下可迅速開通血管、明顯改善患者癥狀，已成為治療冠心病的主要治療方法。但是，支架置入術(shù)后的再狹窄及晚期血栓形成可造成患者再次發(fā)生包括心絞痛、急性心肌梗死（AMI）、心源性猝死等嚴(yán)重的心血管不良事件（MACE），是PCI術(shù)后臨床效果的重要制約因素。近年來(lái)，隨著先進(jìn)的病理和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，有研究發(fā)現(xiàn)ISNA是PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和晚期支架血栓形成的重要原因[1-3]。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)時(shí)新生動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí)

1.1 對(duì)ISNA的認(rèn)識(shí)

“新生動(dòng)脈粥樣硬化（neoatherosclerosis）”一詞是近幾年的新生詞匯，國(guó)內(nèi)外專家對(duì)ISNA的認(rèn)識(shí)還很局限。目前普遍認(rèn)為ISNA的主要特點(diǎn)是泡沫巨噬細(xì)胞、薄帽纖維粥樣斑塊、脂質(zhì)浸潤(rùn)、斑塊破裂。Nakazawa等[4]研究發(fā)現(xiàn)新生動(dòng)脈粥樣硬化是具有或不具有壞死核心的新生內(nèi)膜內(nèi)富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細(xì)胞簇，無(wú)論BMS或DES，新生動(dòng)脈粥樣硬化均在不斷進(jìn)展。與BMS相比，DES的ISNA 發(fā)生率更高，并且發(fā)生時(shí)間更早。Park等[5]提出DES和BMS，都可引起ISNA，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄或支架內(nèi)血栓，這是支架治療失敗的重要病理機(jī)制。Kang 等[6]對(duì)50例DES 置入后的患者行光學(xué)干涉斷層成像（OCT）檢查發(fā)現(xiàn)，58%的病變發(fā)生了新生內(nèi)膜的破裂，52%的病變斑塊具有薄纖維帽，58%的血管病變顯示血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)在纖維帽下及脂質(zhì)的周圍、支架小梁周圍聚集著富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞；大量的炎癥細(xì)胞聚集在斑塊內(nèi)，炎癥細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。陳玉善等[3]對(duì)11例DES支架置入術(shù)后發(fā)生急性冠脈綜合征的患者研究，通過(guò)光學(xué)干涉斷層成像檢查發(fā)現(xiàn)有7例患者出現(xiàn)以泡沫巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)的ISNA，最早發(fā)生于支架術(shù)后4個(gè)月。

1.2 ISNA的發(fā)生機(jī)制

組織學(xué)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，ISNA是支架內(nèi)再狹窄和晚期血栓形成的重要機(jī)制，尤其是在支架置入后極晚期階段。目前認(rèn)為引起晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生的兩大重要因素：一是支架段慢性持續(xù)的炎性反應(yīng)。DES置入時(shí)血管內(nèi)膜在支架和球囊的作用下受到破壞，激發(fā)內(nèi)膜損傷后修復(fù)的急性炎性反應(yīng)過(guò)程[7]。DES作為異物，誘發(fā)了血管支架段持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)。有研究納入88例DES置入術(shù)后患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠脈原位斑塊進(jìn)展多伴隨 DES術(shù)后新生動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展[8]。二是支架內(nèi)皮化不全。在 DES 植入后的極晚期階段，聚合物相關(guān)的慢性炎癥及細(xì)胞毒藥物的影響使內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)受損，從而導(dǎo)致新生內(nèi)膜組織的增殖和不穩(wěn)定。DES 置入后形成ISNA：一是ISNA 從開始發(fā)生到支架內(nèi)再狹窄的任何時(shí)期內(nèi)都可能因粥樣斑塊不穩(wěn)定，內(nèi)膜破裂導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成，尤其是晚期支架內(nèi)血栓；二是由于斑塊的不斷進(jìn)展引起管腔丟失，導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。此外，DES持續(xù)釋放藥物抑制平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致內(nèi)皮愈合延遲。研究顯示，在后期的隨訪中發(fā)現(xiàn)DES伴隨內(nèi)皮化延遲和持續(xù)的新生內(nèi)膜增殖，被稱為“晚期追趕”現(xiàn)象[4]。總之，炎性反應(yīng)從支架置入后就持續(xù)存在，是ISNA形成的關(guān)鍵因素。

2 祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)ISNA的認(rèn)識(shí)

因ISNA是近幾年才提出的概念，目前國(guó)內(nèi)外研究并不深入。同樣，中醫(yī)藥對(duì)其病理病機(jī)的研究數(shù)據(jù)較缺乏。鑒于ISNA既是動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，又是ISR的主要病因，故中醫(yī)藥對(duì)該現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)往往基于此來(lái)論述。中醫(yī)對(duì)ISNA的認(rèn)知始于對(duì)ISR的認(rèn)知，而對(duì)ISR的病機(jī)理解來(lái)源于對(duì)冠心病的認(rèn)識(shí)。近現(xiàn)代，目前普遍認(rèn)為冠心病為“本虛標(biāo)實(shí)”的疾病，本虛為氣血陰陽(yáng)虧虛，心之氣、血、陰、陽(yáng)不足可相互影響；標(biāo)實(shí)為痰濁、血瘀、熱毒等。標(biāo)實(shí)時(shí)日愈久損傷正氣，導(dǎo)致本虛，本虛氣血陰陽(yáng)失調(diào)，因虛致實(shí)，在臨床多為實(shí)中夾虛或虛中夾實(shí)之證。痰性黏滯，血瘀凝滯脈絡(luò)，熱毒蘊(yùn)結(jié)不解，三者并見，互為致病因素或病理產(chǎn)物。其特性使冠心病病程延長(zhǎng)，纏綿難愈。血行脈中，以通為用。瘀血阻滯心脈，血絡(luò)不通，不通則痛，形成再狹窄。李承輝[9]認(rèn)為介入后再狹窄的形成與中醫(yī)學(xué)理論中“心脈不通”“心脈痹阻”有相似之處，其病因病機(jī)為血管內(nèi)膜損傷，導(dǎo)致瘀血滯留。介入手術(shù)中球囊或支架對(duì)血管內(nèi)膜可造成直接損傷，引起局部的氣血運(yùn)行紊亂，形成氣滯血瘀。痰為陰邪，重濁黏滯，水濕內(nèi)停，津聚為痰，阻滯心脈，痰阻血瘀，痰瘀互結(jié)，則心脈痹阻。李松等[10]對(duì)36例辨證為痰濁證的PCI術(shù)后患者服用具益氣化痰功效的方劑，結(jié)果顯示患者膽固醇水平較服藥前有明顯降低，高密度脂蛋白水平較前顯著升高。楊華偉[11]運(yùn)用加味溫膽湯治療冠心病PCI術(shù)后患者30例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療后3、6個(gè)月左室射血分?jǐn)?shù)、每分輸出量值、每搏輸出量等數(shù)值較術(shù)前明顯提高，證明中藥加味溫膽湯可有效改善患者左室收縮功能，提高心輸出量。endprint

3 西醫(yī)對(duì)ISNA的防治

目前主要著眼于對(duì)抗內(nèi)膜的增殖，對(duì)ISNA進(jìn)行防治。臨床醫(yī)生大多從調(diào)脂、抗炎的角度對(duì)ISNA進(jìn)行干預(yù)，從而減少ISR或LST，降低支架置入術(shù)后的心血管不良事件。其主要治療方式有：口服藥物治療、再次支架置入治療、球囊血管成形術(shù)、血管腔內(nèi)放射治療、冠脈旁路移植術(shù)、斑塊消融術(shù)等。目前治療再狹窄的常用口服藥物有抗血小板聚集藥物和調(diào)脂藥：阿司匹林、氯吡格雷等。再次支架置入治療：再次DES置入是目前臨床上解決支架內(nèi)再狹窄的比較常用的治療方法。臨床上常用的涂層藥物主要有雷帕霉素、紫杉醇等，通過(guò)藥物的緩慢釋放減少平滑肌和血管內(nèi)膜的增生。球囊血管成形術(shù)主要包括球囊血管成形術(shù)、藥物洗脫球囊血管成形術(shù)、切割球囊血管成形術(shù)等。血管內(nèi)放射治療是應(yīng)用放射性鋼絲和放射性球囊，利用β或y射線照射病變部位，或是使用攜帶放射核素的支架置入，以抑制血管內(nèi)膜和血管平滑肌的增生，療支架內(nèi)再狹窄。其主要適用于彌漫性的支架內(nèi)再狹窄。冠脈旁路移植術(shù)（CABG）就是冠脈搭橋，是在冠狀動(dòng)脈狹窄的近端和遠(yuǎn)端之間重新建立一條血管通道，使血液繞過(guò)狹窄部位到達(dá)遠(yuǎn)端，進(jìn)而改善心肌缺血、缺氧狀態(tài)，緩解心絞痛的癥狀。斑塊消除術(shù)主要包括斑塊旋磨術(shù)、斑塊切除術(shù)、冠脈內(nèi)激光成形術(shù)。有研究通過(guò)檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)納入了冠脈支架內(nèi)再狹窄（BMS或DES：初發(fā)或復(fù)發(fā)）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，主要終點(diǎn)是在6～12個(gè)月靶病變血管形成和晚期管腔丟失（血管造影）。該Meta分析共納入了24個(gè)試驗(yàn)4880例患者在內(nèi)的包括7種介入治療方案，數(shù)據(jù)顯示與普通球囊相比，金屬裸支架、血管近距離放射治療、切割球囊術(shù)、藥物涂層球囊、冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)和藥物洗脫支架可降低罪犯病變血管形成和主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可減少晚期的管腔丟失。對(duì)比數(shù)據(jù)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)藥物洗脫涂層球囊對(duì)晚期管腔丟失治療效果最好，達(dá)70.3%；藥物洗脫支架對(duì)抑制靶病變血管形成最有效，可達(dá)61.4%[12]?；蛑委熤饕菍⒛康幕?qū)胱锓秆軆?nèi)，發(fā)揮促再內(nèi)皮化作用及血栓溶解，抑制平滑肌細(xì)胞增殖減少ISR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 中醫(yī)藥對(duì)ISNA的防治

4.1 中藥湯劑治療

對(duì)冠心病PCI術(shù)后再狹窄的中醫(yī)證型研究結(jié)果顯示：支架內(nèi)再狹窄的病機(jī)主要為瘀血、痰濁、陽(yáng)虛、氣虛、陰虛等，尤其是瘀血及痰濁二證多見[13-15]；另外，與PCI術(shù)后無(wú)再狹窄組相比，再狹窄組的證型更加復(fù)雜?！堆C論》云“瘀血不去，新血不生?！别鲅怀?，冠脈供血不足，心臟不能正常工作，因此活血化瘀是防治介入術(shù)后再狹窄的主要治療方法之一。代國(guó)方等[16]報(bào)道，通脈方可抑制血小板釋放，減少血小板聚集，降低VSMC增殖和遷移，證實(shí)通脈方可減少ISR的發(fā)生。鄒國(guó)輝等[17]發(fā)現(xiàn)解毒活血方可降低血漿IL-1β、TNF-α表達(dá)水平及NF-κB活性，降低 ISR 的發(fā)生率。Chen等[18]報(bào)道PCI術(shù)后患者長(zhǎng)期服用芎芍膠囊可降低冠脈內(nèi)動(dòng)脈的再狹窄，且安全有效。

4.2 中成藥治療

4.2.1 通心絡(luò)膠囊 通心絡(luò)膠囊的主要成分為人參、水蛭、全蝎、降香、乳 香（制）、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、酸棗仁（炒）、冰片等，主要功效是益氣活血、通絡(luò)止痛。在臨床上主要適用于冠心病心絞痛之心氣虛乏、血絡(luò)淤阻證。癥見胸部憋悶，刺痛，絞痛，疼痛固定不移，氣短乏力，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，脈細(xì)澀或結(jié)代等。有研究發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊可應(yīng)用于拮抗血管的內(nèi)皮損傷進(jìn)程，并可恢復(fù)血管內(nèi)皮損傷后的功能[19]。

4.2.2 丹蔞片 丹蔞片主要成分為瓜蔞皮、葛根、薤白、丹參、川芎、赤芍、澤瀉、黃芪、骨碎補(bǔ)、郁金。其功效是寬胸通陽(yáng)、化痰散結(jié)、活血化瘀。適用于痰瘀互結(jié)所致的胸痹心痛，癥見胸悶胸痛，憋悶，舌質(zhì)紫黯，苔白膩，冠心病心絞痛見上述癥候者。李振宇等[20]研究發(fā)現(xiàn)，丹蔞片可顯著改善痰瘀互阻型的冠心病患者的臨床癥狀，提高其生存質(zhì)量。

4.2.3 復(fù)方丹參滴丸 其主要成分為丹參、三七、冰片。功效是活血化瘀、理氣止痛。臨床主要用于治療氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛的冠心病患者。此藥也被廣泛應(yīng)用于臨床。

5 對(duì)ISNA的干預(yù)

對(duì)ISNA的干預(yù)是預(yù)防ISR的重要途徑?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的改進(jìn)如藥物涂層、支架結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝等及全身藥物的干預(yù)包括抗炎、抗血小板、抗凝、調(diào)脂、基因治療等治療方法運(yùn)用于臨床或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了一定的效果。但是與預(yù)期目標(biāo)仍有不少差距。因中藥具有多途徑、多靶點(diǎn)的整合調(diào)控作用。不少學(xué)者將目標(biāo)轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)的中醫(yī)藥領(lǐng)域，以化痰、活血、解毒等為治療法則，探索中醫(yī)藥在ISNA中的防治作用。研究證實(shí)化瘀活血方可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、防治血栓形成、保護(hù)內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等，達(dá)到防治ISR，改善PCI的臨床預(yù)后。胡運(yùn)琴[21]以益氣活血化痰方治療冠心病 PCI 術(shù)后再狹窄21例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與西藥對(duì)照組患者相比較，中藥治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時(shí)間均有明顯改善；治療組未出現(xiàn)臨床心臟不良事件，對(duì)照組出現(xiàn)4例，兩組間對(duì)比有顯著性差異（P < 0.05）。

另針對(duì)冠心病患者介入術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)自我管理和約束。一方面術(shù)后應(yīng)遵醫(yī)囑規(guī)范長(zhǎng)時(shí)間服用阿司匹林、氯吡格雷等抗凝藥物防止支架內(nèi)再血栓；另一方面病患應(yīng)保持健康的生活方式，包括飲食控制、多食蔬菜水果，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，堅(jiān)持戒煙戒酒等。部分患者還需正規(guī)的心臟康復(fù)治療，以改善預(yù)后。

6 小結(jié)

綜上所述，冠心病DES支架置入后形成的ISNA一方面由于斑塊進(jìn)展導(dǎo)致管腔丟失造成ISNA；另一方面支架內(nèi)皮化不全，斑塊不穩(wěn)定，內(nèi)膜破裂形成支架內(nèi)血栓。ISNA形成與MACE的發(fā)生密切相關(guān)。因此探究 ISNA 的發(fā)生機(jī)制及防治辦法可能是預(yù)防ISR及LST的重要途徑，也可改善冠心病患者支架置入后的遠(yuǎn)期效果。目前臨床上運(yùn)用中醫(yī)藥防治冠心病PCI術(shù)后ISNA的問(wèn)題已有初步研究。相信隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及全體中醫(yī)人的努力，探索研究中醫(yī)藥防治冠心病PCI術(shù)后ISNA、ISR及LST等問(wèn)題，更加合理科學(xué)指導(dǎo)臨床用藥，這些難題最終會(huì)被解決。endprint

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（收稿日期：2017-04-20 本文編輯：蘇 暢）endprint