張起+張蕾穎

摘 要：自2011年上市以來，?？颂婺嵋云淞己玫寞熜Ш椭袊?guó)原研藥的背景受到日益增加的關(guān)注，文章從申請(qǐng)人、技術(shù)構(gòu)成以及主要申請(qǐng)人申請(qǐng)具體內(nèi)容方面分析了國(guó)內(nèi)外?？颂婺釋＠麪顩r，探討了其專利布局進(jìn)一步深化的方向，建議在化合物、晶型和制備方法方面進(jìn)行深入的研究和專利布局。

關(guān)鍵詞：?？颂婺?；專利；化合物

中圖分類號(hào)：G306 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：2095-2945（2017）28-0014-02

1 背景

鹽酸?？颂婺幔╥cotinib hydrochloride）是一種高效特異性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EpidermalGrowthFactorRe-ceptor，EGFR-TKI），分子式C22H21N3O4·HCl，CAS登錄號(hào)為：610798-31-7（Icotinib）、1204313-51-8（Icotinib HCl），目前主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療，是中國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，由中國(guó)貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司研制并生產(chǎn)。?？颂婺峥蓮?qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其突變體，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌、腎癌等疾病具有良好的療效及安全性。

對(duì)于這樣一種療效好，市場(chǎng)潛力巨大的國(guó)產(chǎn)靶向抗腫瘤藥物。按時(shí)進(jìn)行專利檢索、分析，全面掌握其專利申請(qǐng)和授權(quán)情況，對(duì)于把握技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)，獲取最大化的商業(yè)利益均有重要意義。

2 ?？颂婺釋＠艣r

利用STN系統(tǒng)檢索全球?qū)＠麛?shù)據(jù)（包括中國(guó)專利數(shù)據(jù)），截止2017年1月，涉及埃克替尼的全球?qū)＠暾?qǐng)共計(jì)95項(xiàng)，其中國(guó)專利申請(qǐng)共計(jì)67件，美國(guó)申請(qǐng)31件。

3 重點(diǎn)專利研究

3.1 ?？颂婺嵩兴帍S貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司

3.1.1 CN1305860C

申請(qǐng)日為2003年3月28日。授權(quán)的權(quán)利要求l-8請(qǐng)求保護(hù)通式化合物，權(quán)利要求9請(qǐng)求保護(hù)具體化合物，其中最后一個(gè)為?？颂婺?。授權(quán)的權(quán)利要求10請(qǐng)求保護(hù)權(quán)利要求1的通式化合物藥學(xué)上可接受的鹽的種類，權(quán)利要求11-12請(qǐng)求保護(hù)相關(guān)藥物組合物，權(quán)利要求13-14請(qǐng)求保護(hù)制藥用途。

3.1.2 CN101878218B

申請(qǐng)日為2009年7月7日。授權(quán)的權(quán)利要求1-2請(qǐng)求保護(hù)埃克替尼鹽酸鹽晶型I，權(quán)利要求3-4請(qǐng)求保護(hù)埃克替尼鹽酸鹽晶型I的制備方法，權(quán)利要求5-15請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型I藥物組合物，權(quán)利要求16-22請(qǐng)求保護(hù)埃克替尼鹽酸鹽晶型I的制藥用途。

3.1.3 CN103254204B

申請(qǐng)日為2009年7月7日。授權(quán)的權(quán)利要求1-3請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽的制備方法，權(quán)利要求4請(qǐng)求保護(hù)中間體。

3.1.4 CN102911179B

申請(qǐng)日為2009年7月7日。授權(quán)的權(quán)利要求1-2請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型II，權(quán)利要求3請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型II的制備方法，權(quán)利要求4-10請(qǐng)求保護(hù)埃克替尼鹽酸鹽晶型I藥物組合物，權(quán)利要求11-21請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型I的制藥用途。

兩項(xiàng)在審專利分析：

（1）WO2014028914A1，權(quán)利要求1-13請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺岬碾?，權(quán)利要求14請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺犭锏乃幬锝M合物，權(quán)利要求13-21請(qǐng)求保護(hù)疾病的治療方法，權(quán)利要求21-23請(qǐng)求保護(hù)?？颂婺岬碾锘蛩幬锝M合物的制藥用途。該申請(qǐng)?zhí)幱赑CT國(guó)際申請(qǐng)階段，尚未進(jìn)入國(guó)家階段。

（2）WO2015051763A1，在多國(guó)均申請(qǐng)了同族，均處于在審狀態(tài)，并未在中國(guó)申請(qǐng)同族，權(quán)利要求2涉及一種皮外藥用組合物，其中該組合物包括將?？颂婺猁}酸鹽等活性成分與外用制劑的輔料聯(lián)合使用，該專利申請(qǐng)中還描述了藥物劑型的相關(guān)內(nèi)容，例如實(shí)施例A將其制成埃克替尼鹽酸鹽乳膏制劑，規(guī)格1g/100ml。

3.2 廣東東陽光藥業(yè)有限公司

（1）CN104755085A，權(quán)利要求1-8請(qǐng)求保護(hù)芳雜環(huán)類衍生物，權(quán)利要求9-11請(qǐng)求保護(hù)芳雜環(huán)類衍生物與?？颂婺岬鹊乃幬锫?lián)用。該申請(qǐng)目前處于實(shí)質(zhì)審查狀態(tài)中。

（2）WO2014035846A2，在多國(guó)均申請(qǐng)了同族，目前在美國(guó)已獲得授權(quán)，其他國(guó)家在審，并未在中國(guó)申請(qǐng)同族，權(quán)利要求16涉及一種治療癌癥的藥物組合物，將埃克替尼作為附加劑用于藥物組合物中。

3.3 其他國(guó)外申請(qǐng)人

（1）WO2013180949A1，申請(qǐng)人為（XINN-I）XI N，其為美國(guó)申請(qǐng)人，目前尚處于國(guó)際申請(qǐng)階段，未進(jìn)入任何國(guó)家，本申請(qǐng)涉及到一種喹啉衍生物及由其構(gòu)成的藥物組合物，其藥物組合物中還可以包含化學(xué)治療劑，例如?？颂婺?。

（2）WO2011063309A1，申請(qǐng)人為INFINITY PHARM INC，其為美國(guó)申請(qǐng)人，在多國(guó)均申請(qǐng)了同族，目前均未獲得授權(quán)，并未在中國(guó)及美國(guó)申請(qǐng)同族，權(quán)利要求22涉及治療hedgehog相關(guān)的頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌的方法，包括將hedgehog抑制劑與埃克替尼聯(lián)用。

（3）WO2016112302A1，申請(qǐng)人為METASTAT INC，其為美國(guó)申請(qǐng)人，權(quán)利要求6涉及包括將?？颂婺崤cFGFR抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的方法。該申請(qǐng)?zhí)幱趪?guó)際申請(qǐng)階段，尚未進(jìn)入國(guó)家階段。

（4）WO2016029175A1，申請(qǐng)人為PHARMACYCLICS LLC，

其為美國(guó)申請(qǐng)人，權(quán)利要求31涉及將?？颂婺崤cBTK抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的方法。該申請(qǐng)?zhí)幱趪?guó)際申請(qǐng)階段，尚未進(jìn)入國(guó)家階段。

4 結(jié)束語

作為?？颂婺岬脑衅髽I(yè)，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司在?？颂婺岬谝患衔飳＠暾?qǐng)申請(qǐng)13年，藥品上市5年后，僅在埃克替尼方面布局了11項(xiàng)涉及化合物、晶體、制備方法、中間體的專利申請(qǐng)，其余80多項(xiàng)藥物聯(lián)用、劑型、制備方法等方面的專利申請(qǐng)均由其它申請(qǐng)人提出。相比同時(shí)間段羅氏和OSI公司對(duì)替尼類藥物厄洛替尼做出的23件涉及化合物及其改造、聯(lián)合用藥、用途、制備等方面申請(qǐng)的專利布局情況，埃克替尼的專利布局無論在申請(qǐng)數(shù)量還是在申請(qǐng)技術(shù)構(gòu)成上均有明顯不足。

同為中國(guó)新興藥企的廣東東陽光藥業(yè)有限公司與美國(guó)加拓科學(xué)公司聯(lián)合在?？颂婺崧?lián)合用藥方面的專利申請(qǐng)也是對(duì)埃克替尼與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用增效潛力的肯定，有意愿進(jìn)一步開發(fā)埃克替尼的其他國(guó)內(nèi)藥企可以結(jié)合自身現(xiàn)有藥品和實(shí)驗(yàn)條件在?？颂婺崧?lián)合用藥的種類組合和劑量、給藥方式組合方面深入研究。

進(jìn)一步比較埃克替尼與厄洛替尼的專利申請(qǐng)技術(shù)構(gòu)成可見：?？颂婺嵘暾?qǐng)中聯(lián)合用藥申請(qǐng)超過一半，晶體，制備方法和化合物占比均未超過10%；而厄洛替尼申請(qǐng)中聯(lián)合用藥申請(qǐng)僅占11%，晶體、制備方法分別占30%和23%，新化合物的比例也達(dá)到了13%。因此，?？颂婺嵩诨衔?、晶體、制備方法方面還有較大的開發(fā)空間，繞過這些方面數(shù)量尚不多的現(xiàn)有外圍專利，各藥企可以在效果更佳的化合物、晶體和劑型、更高效經(jīng)濟(jì)的制備方法上尋求的新增長(zhǎng)點(diǎn)，這些方面的研發(fā)對(duì)有意愿仿制?？颂婺岬乃幤蟊M早規(guī)避現(xiàn)有專利權(quán)或提高在該藥物領(lǐng)域的話語權(quán)都有著重要意義。

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