岳俊麗 關(guān)慧

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 150000

溫度對(duì)測(cè)定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的影響分析

岳俊麗 關(guān)慧

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目的：分析溫度的高低對(duì)阿司匹林腸溶片含量測(cè)定的影響，尤其是對(duì)游離水楊酸的含量測(cè)定影響。方法：利用 HPLC法進(jìn)行測(cè)定，通過(guò)三次進(jìn)樣，并以其峰面積的 RSD 值作為衡量依據(jù)。結(jié)果：阿司匹林腸溶片在 10ˉ30 ℃的溫度范圍內(nèi)，隨著溫度的升高水解成游離水楊酸的速度加快。結(jié)論：在測(cè)定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的含量時(shí)，最好將溫度控制在20℃以下，這樣得到的測(cè)定結(jié)果更加穩(wěn)定精準(zhǔn)。

阿司匹林腸溶片；游離水楊酸；溫度；測(cè)定

在臨床上，常常使用阿司匹林腸溶片來(lái)為患者解熱鎮(zhèn)痛，同時(shí)還具有一定的抗血小板凝聚的功效。在阿司匹林腸溶片中，游離水楊酸的含量多少?zèng)Q定了藥品的作用和功效，是其主要的藥物成分。一般來(lái)講，游離水楊酸是由于在生產(chǎn)中水楊酸乙?；煌耆鴰?，也有可能在貯存期間由乙酰水楊酸水解產(chǎn)生。因?yàn)樗畻钏崾且环N具有毒性的物質(zhì)，所以必須要控制阿司匹林腸溶片中的含量，若含量過(guò)高，人服用后可能會(huì)產(chǎn)生較大的副作用，不利于人體健康?，F(xiàn)如今對(duì)于阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的測(cè)定多采用高效液相色譜法。在實(shí)際的工作中，發(fā)現(xiàn)溫度不同的情況下，游離水楊酸的含量測(cè)定結(jié)果也有所不同。為了研究其相關(guān)的規(guī)律，本文研究了溫度對(duì)測(cè)定阿司匹林腸溶片中游離水楊酸的影響，得出溫度與測(cè)定值的關(guān)系，以供參考。

1、儀器與方法

1.1 儀器：安捷倫1260高效液相色譜儀；賽多利斯CPA225D電子天平；DZKW-C型電子恒溫水浴鍋。

1.2 試藥：阿司匹林腸溶片，規(guī)格25 mg；生產(chǎn)廠家：江蘇平光制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)分別為120202、120305、120701。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法：取阿司匹林腸溶片10片，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.1 g），置100 mL量瓶中，用1%冰醋酸的甲醇溶液振搖使阿司匹林溶解，并稀釋至刻度，搖勻，濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試溶液。照高效液相色譜法測(cè)定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20∶5∶5∶70）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為303 nm。精密量取供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

1.4 供試品溶液的制備：本實(shí)驗(yàn)選擇溫度較低的冬季進(jìn)行，以減少環(huán)境的干擾，外界環(huán)境在10 ℃以下，樣品制備后先在10 ℃的水浴中放置，液相色譜系統(tǒng)穩(wěn)定后即開始第一次進(jìn)樣，每次進(jìn)樣后迅速將樣品瓶侵入已設(shè)定好溫度的水浴鍋中，恒溫至下一個(gè)進(jìn)樣時(shí)間點(diǎn)取出進(jìn)樣，考察溫度點(diǎn)為10、15、20、25、30 ℃，每個(gè)溫度點(diǎn)進(jìn)樣3次。

2、結(jié)果

結(jié)果見表1。

表1 游離水楊酸生成速率隨溫度變化的情況

由表1可以清楚的看到，在普通實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)要求的溫度條件下，即 10～30 ℃溫度范圍內(nèi)，游離水楊酸的生成速率隨外界溫度的升高越變?cè)娇?。?dāng)環(huán)境溫度超過(guò)20 ℃以后，由于水楊酸生產(chǎn)的速率加快，導(dǎo)致測(cè)定結(jié)果變化太快，結(jié)果的重現(xiàn)性非常的差，無(wú)法滿足液相色譜的系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)的要求，而在20 ℃以下，三個(gè)批次在三個(gè)溫度點(diǎn)，測(cè)定三次峰面積的RSD值均在1.5%以下，符合中國(guó)藥典高效液相色譜法項(xiàng)下規(guī)定的系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)的要求，是比較適宜的測(cè)定溫度。

3、討論

由于阿司匹林腸溶片的適應(yīng)癥為阿司匹林對(duì)血小板聚集的抑制作用，因此阿司匹林腸溶片適應(yīng)癥如下：降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防降低短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)（CABG），頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動(dòng)靜脈分流術(shù)預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險(xiǎn)因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

從藥理上講，阿司匹林抑制血小板血栓素A2的生成從而抑制血小板聚集，其機(jī)理為不可逆的抑制環(huán)氧合酶的合成；由于血小板內(nèi)這些酶不可再合成，所以此抑制作用尤為顯著。阿司匹林對(duì)血小板還有其他抑制作用。因此它可廣泛應(yīng)用于心血管疾病。但同時(shí)，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)顯示高劑量水楊酸引起腎損害但無(wú)其它器官損害。體內(nèi)和體外試驗(yàn)表明阿司匹林無(wú)致畸性和致癌性。水楊酸鹽在不同種類的動(dòng)物可能有致畸性。也有報(bào)道稱孕期服用可影響孕卵著床，致胚胎毒性和胎毒性，子代學(xué)習(xí)能力障礙。

從毒代學(xué)上講，水楊酸鹽毒性（劑量大于 100mg/kg/天、超過(guò) 2天可導(dǎo)致毒性）可能致需治療的慢性中毒，以及潛在的威脅生命的急性中毒（過(guò)量），兒童偶然攝入導(dǎo)致中毒。慢性水楊酸鹽中毒可表現(xiàn)為隱性無(wú)特異癥狀。輕度慢性水楊酸鹽中毒，或水楊酸反應(yīng)，通常在大劑量反復(fù)服用后發(fā)生。癥狀包括頭暈，眩暈，耳鳴，耳聾，出汗，惡心和嘔吐，頭痛，以及意識(shí)錯(cuò)亂，減少劑量后可得以控制。血漿濃度為150-300mg/mL可出現(xiàn)耳鳴。血漿濃度為300mg/mL以上時(shí)，可發(fā)生更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。急性中毒的主要特征為嚴(yán)重的酸堿平衡紊亂，可能隨年齡和中毒程度不同。兒童常表現(xiàn)為代謝性酸中毒。中毒的嚴(yán)重程度不能僅根據(jù)血漿濃度進(jìn)行評(píng)估。

因此，在生產(chǎn)阿司匹林腸溶片的過(guò)程中，必須要確保水楊酸的含量在要求范圍內(nèi)，不可超標(biāo)。目前阿司匹林系列藥物中規(guī)定游離水楊酸的測(cè)定，主要目的是考察藥物在生產(chǎn)和效期內(nèi)貯存時(shí)產(chǎn)生的游離水楊酸的量，并用限度加以控制，應(yīng)盡量減小實(shí)驗(yàn)條件對(duì)藥物測(cè)定結(jié)果的影響，藥典也從這點(diǎn)出發(fā)，規(guī)定阿司匹林系列藥品中游離水楊酸的測(cè)定應(yīng)臨用新制，可見阿司匹林在規(guī)定的溶劑中水解的速度是很快的。目前很多研究者大多都是從溶劑方面考慮，改變?nèi)軇┑钠贩N和pH值，這也是解決問(wèn)題的一種思路，而本文認(rèn)為溫度也是影響阿司匹林水解的重要因素之一，藥典沒(méi)有規(guī)定試驗(yàn)溫度條件，這給試驗(yàn)結(jié)果造成不確定性，25 ℃時(shí)進(jìn)樣時(shí)間滯后幾分鐘，游離水楊酸測(cè)定值變化就很大，如果藥品的游離水楊酸值處在限度的邊緣，結(jié)果的判定就會(huì)存在很大的爭(zhēng)議。

通過(guò)本文的試驗(yàn)結(jié)果可以看出，在測(cè)定阿司匹林腸溶片的游離水楊酸時(shí)，最好在20 ℃以下進(jìn)行測(cè)定，這樣的結(jié)果穩(wěn)定性更好，也更客觀準(zhǔn)確。

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1672-5018（2017）02-288-1