◎本刊主筆 季天也

免疫療法治療癌癥曙光初現(xiàn)個(gè)性定制抗癌疫苗讓腫瘤玩完？

◎本刊主筆 季天也

前不久，美國(guó)波士頓達(dá)納-法伯癌癥研究所和德國(guó)緬因茲大學(xué)的兩支科研團(tuán)隊(duì)，在英國(guó)《自然》雜志上發(fā)表了其重要研究成果：針對(duì)腫瘤突變定制的個(gè)性化疫苗，在惡性黑色素瘤患者治療中獲得巨大成功，超過(guò)半數(shù)志愿患者的腫瘤消失。這是抗癌疫苗首次在臨床試驗(yàn)中取得成功。這個(gè)成果是否意味著人們迎來(lái)了攻克癌癥的曙光？打疫苗等免疫療法在如今的抗癌戰(zhàn)役中，占據(jù)什么樣的地位呢？

打疫苗后腫瘤消失了

所謂“抗癌疫苗”，是指癌癥發(fā)生后，用該疫苗激活人的免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊癌細(xì)胞，控制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，或者殺死癌細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)。但是由于人類(lèi)基因的多樣性，每個(gè)癌癥患者的基因突變情況都可能有差異，研究個(gè)體化抗癌疫苗就成為攻克癌癥的突破點(diǎn)之一。

美國(guó)波士頓達(dá)納·法伯癌癥研究所，對(duì)招募來(lái)的10位高危黑色素瘤術(shù)后患者進(jìn)行了全基因組測(cè)序，比較每位患者的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，確定各自的基因突變情況。然后，他們用生物技術(shù)為每位患者制作了多達(dá)20種腫瘤新抗原的個(gè)體化癌癥疫苗，最終有6位患者接受了完整的治療。其中4例患者的腫瘤完全消失，且32個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；另有兩例已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)情況，但經(jīng)4個(gè)療程的藥物輔助治療后，腫瘤也完全消失了。

而德國(guó)美因茨約翰尼斯·古騰堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，則招募了13位晚期黑色素瘤患者，進(jìn)行全基因組測(cè)序后，有針對(duì)性地制作以RNA為基礎(chǔ)的個(gè)體化抗癌疫苗。試驗(yàn)結(jié)果顯示，所有患者均耐受良好，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，疫苗增強(qiáng)了所有患者對(duì)抗體內(nèi)特定腫瘤抗原的免疫力。其中8位患者在23個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)狀況，另外5位患者接種疫苗時(shí)腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散，但其中一位26個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)，還有一位在輔助治療后腫瘤完全消失。

這兩組團(tuán)隊(duì)的研究成果，可以說(shuō)是抗癌疫苗首次在臨床試驗(yàn)中取得成功！

疫苗是經(jīng)過(guò)減低毒性或滅活處理的病原微生物（如細(xì)菌、病毒等）。它注射進(jìn)人體后，一般既不會(huì)致病，又能刺激免疫系統(tǒng)作出反應(yīng)，分泌出專(zhuān)門(mén)針對(duì)這種病原體的抗體，并把這種病原體的特征留檔保存（即記憶）一段時(shí)間。這項(xiàng)研究的思路就是找出并且在體外擴(kuò)增這種異常蛋白（抗原），然后用它來(lái)刺激機(jī)體免疫功能針對(duì)腫瘤發(fā)揮作用。

為了創(chuàng)建個(gè)體化疫苗，研究人員對(duì)每位患者的腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的DNA都要進(jìn)行測(cè)序，以鑒定出腫瘤特異性突變，并確定相關(guān)的異常蛋白。然后，他們使用一種算法來(lái)分析和預(yù)測(cè)哪些異常蛋白可以更好地與一種叫MHC（組織相容性復(fù)合體）的物質(zhì)結(jié)合。因?yàn)镸HC在免疫應(yīng)答過(guò)程中參與抗原的識(shí)別和信息傳達(dá)，如果發(fā)現(xiàn)入侵抗原，就要上報(bào)給免疫系統(tǒng)知道。如果T淋巴細(xì)胞能識(shí)別出與MHC結(jié)合的抗原，它們就會(huì)攻擊含有這種抗原的任何細(xì)胞，從而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。這種疫苗由于是給已經(jīng)得了癌癥的人使用，因此屬于治療性疫苗。

除此之外，宮頸癌和肝癌還有各自的預(yù)防性疫苗。不過(guò)它們針對(duì)的并非是腫瘤細(xì)胞，而是分別引發(fā)這兩種癌癥的人乳頭瘤病毒（HPV）與乙肝病毒（HBV）。疫苗預(yù)防了病毒，也就預(yù)防了相應(yīng)的癌癥。

比化療放療歷史更悠久

用抗癌疫苗治療腫瘤，是癌癥免疫療法的一種，也可稱(chēng)為“生物療法”“細(xì)胞療法”等，本質(zhì)上就是激發(fā)自身免疫系統(tǒng)來(lái)清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的手段。其實(shí)，癌癥免疫療法是個(gè)起源比化療和放療還要早的癌癥治療方向。19世紀(jì)90年代，美國(guó)醫(yī)生威廉姆·科萊發(fā)現(xiàn)，某些癌癥患者雖然在手術(shù)之后出現(xiàn)意外的病菌感染，但治療效果看起來(lái)似乎要好于未受感染的其他患者。他認(rèn)為這是病菌感染激發(fā)了患者的免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)了對(duì)腫瘤的殺傷力。

美國(guó)醫(yī)生威廉姆·科萊（中）發(fā)現(xiàn)，意外的病菌感染會(huì)激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力。

當(dāng)下，已可用機(jī)器生產(chǎn)個(gè)性化定制癌癥疫苗。

于是，科萊先把有致病活性的病菌注入患者體內(nèi)，結(jié)果造成致命的感染，后來(lái)就改用消滅了活性的病菌。他發(fā)表大量的病例報(bào)告稱(chēng)，很多患者的腫瘤都“奇跡般”消失了。但由于他的療法可重復(fù)性很差，有效病例都是科萊自己的病人，缺乏大樣本和隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，這種療法一直沒(méi)有得到業(yè)界的認(rèn)同。后來(lái)，手術(shù)、化療和放療的不斷進(jìn)步，免疫療法就漸漸被無(wú)視了，直到上世紀(jì)80年代，人們對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)知進(jìn)一步深入才得以復(fù)出。

研究個(gè)體化抗癌疫苗成為攻克癌癥的突破點(diǎn)之一

腫瘤細(xì)胞是“叛變”的細(xì)胞

人體免疫系統(tǒng)工作流程是這樣的：先是病原體的外部特征（抗原）被免疫系統(tǒng)“傳感器”識(shí)別，把入侵者的信息情報(bào)反饋給骨髓，提醒其中的干細(xì)胞加強(qiáng)免疫細(xì)胞的生產(chǎn)。之后，釋放出的免疫細(xì)胞根據(jù)“傳感器”捕捉到的特征，找到并攻擊病原體。

腫瘤基因組含大量的基因突變，惡性程度越高，突變?cè)蕉?。大量的基因突變必然?huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面出現(xiàn)突變的蛋白質(zhì)。它們對(duì)于人體免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，就是抗原，理應(yīng)像外來(lái)病原微生物入侵一樣遭到阻擊。然而，由于腫瘤細(xì)胞都是“叛變”的人體正常細(xì)胞，和正常細(xì)胞很相似，不像大多數(shù)外來(lái)病原體直接貼著“敵人”的標(biāo)簽，讓免疫系統(tǒng)的傳感器不容易識(shí)別出來(lái)；有些腫瘤細(xì)胞比較狡猾，善于偽裝，比如利用機(jī)體內(nèi)專(zhuān)門(mén)用于防誤傷的免疫抑制機(jī)制，讓明明已經(jīng)識(shí)別到它們的免疫細(xì)胞誤以為是“自己人”而不作為；不同腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別的難易程度不同，絕大部分“叛徒”都處在免疫系統(tǒng)的監(jiān)控之下，很快就被認(rèn)出真面目而消滅了，而少數(shù)善于偽裝的精明之流則幸存下來(lái)并不斷壯大，造成“免疫選擇”的錯(cuò)誤。

另外3種免疫療法各有利弊

除了抗癌疫苗，癌癥的免疫療法還包括過(guò)繼細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)阻斷和非特異性免疫激活3種。下面就來(lái)一一了解各自的利弊。

過(guò)繼細(xì)胞療法的方式是抽取患者的血液或者腫瘤細(xì)胞，在體外激活和擴(kuò)增對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺傷力的免疫細(xì)胞“軍隊(duì)”，最后將其輸回患者體內(nèi)，相當(dāng)于讓負(fù)責(zé)撲殺病原體的T淋巴細(xì)胞“軍隊(duì)”經(jīng)過(guò)戰(zhàn)前集訓(xùn)后再參戰(zhàn)。這類(lèi)療法進(jìn)展最快的是一種叫做“嵌合抗原受體T細(xì)胞”（CAR-T）的技術(shù)，主攻急/慢性粒細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。缺點(diǎn)是只適用于部分血液性腫瘤，對(duì)實(shí)體瘤癌癥無(wú)能為力，而且副作用比較強(qiáng)，包括惡心、高燒、低血壓和呼吸衰竭等炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至致命。

人體有一種免疫抑制機(jī)制，可以防止免疫系統(tǒng)殲敵的同時(shí)殺傷正常細(xì)胞。而腫瘤細(xì)胞源于正常細(xì)胞，也有可能利用這個(gè)機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)追殺。于是，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了“免疫檢查點(diǎn)阻斷劑”，來(lái)“關(guān)閉”免疫抑制機(jī)制。但這招屬于“一刀切”策略，保證了不錯(cuò)放腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能錯(cuò)殺好細(xì)胞，有引發(fā)自身免疫病的副作用。

非特異性免疫激活，則是將白細(xì)胞介素2（IL-2，一種蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的免疫活性）或干擾素等細(xì)胞因子輸入人體，來(lái)激活免疫細(xì)胞，殺傷癌細(xì)胞。目前主要應(yīng)用于治療惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌與基底細(xì)胞癌。這招同樣屬于“一刀切”方案，而且更加簡(jiǎn)單粗暴，所以應(yīng)用范圍偏窄，副作用也較大。

離“精準(zhǔn)攻克”還有距離

和手術(shù)、化療、放療這三大癌癥常規(guī)療法比起來(lái)，免疫療法近年來(lái)大有逆襲之勢(shì)，成為時(shí)下最火爆的概念。美國(guó)《科學(xué)》雜志刊登的“2013年十大科學(xué)突破”中，腫瘤免疫治療居首；去年和今年，腫瘤免疫治療又兩度當(dāng)選美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)評(píng)估出的年度首要進(jìn)展。盡管如此，人們距離攻克癌癥——哪怕是某一種癌癥，仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)到值得“喜大普奔”的程度。

免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的工作原理

人乳頭瘤病毒疫苗可預(yù)防宮頸癌

腫瘤的異質(zhì)性讓癌癥診斷和治療無(wú)比復(fù)雜。腫瘤的形成源自基因突變，而基因的差異導(dǎo)致就算是患上同一種癌癥，每個(gè)人的發(fā)病機(jī)理、惡性程度和治療對(duì)策都各不相同。腫瘤組織又有生長(zhǎng)快、愛(ài)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，很多時(shí)候即便是最“精準(zhǔn)”的治療策略，也難免殺敵又傷己，或者不得不在錯(cuò)殺“好人”和錯(cuò)放“壞人”中做出取舍。

另外，抗癌斗爭(zhēng)的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本也和患者的生存息息相關(guān)。比如這次黑色素瘤的治療，美國(guó)和德國(guó)的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)研制個(gè)性化疫苗花了3個(gè)月左右的時(shí)間，這對(duì)不少患者來(lái)說(shuō)可能是等不起的。而配制疫苗所需的素材都來(lái)自每個(gè)患者自身的組織細(xì)胞，可謂“私人定制”，推廣起來(lái)勢(shì)必存在一定經(jīng)濟(jì)阻力。

還要當(dāng)心的是，國(guó)內(nèi)一些醫(yī)療騙子借著腫瘤免疫療法的熱度，抓住晚期患者（及家屬）病急亂投醫(yī)的心理，一邊把免疫療法的效果吹上天，一邊把傳統(tǒng)療法的副作用描繪得異常恐怖，以此牟利。國(guó)家衛(wèi)計(jì)委明確表示，全球范圍內(nèi)尚沒(méi)有任何類(lèi)型的腫瘤免疫細(xì)胞治療正式上市，在國(guó)內(nèi)也同樣處于臨床研究階段，只能以自愿、免費(fèi)的方式進(jìn)行。人類(lèi)對(duì)癌癥和免疫系統(tǒng)的了解目前仍然不夠充分，免疫療法是人們攻克癌癥的一道曙光，但就目前的狀態(tài)來(lái)看，僅僅是一道曙光，但愿未來(lái)能夠艷陽(yáng)高照。

本欄目責(zé)編/葉曉婷 yexiaoting@vip.163.com