馬存，冼少華，相雨，盧國(guó)楊，梁國(guó)盈，楊雄輝

[國(guó)藥集團(tuán)德眾(佛山)藥業(yè)有限公司]

·綜述·

肉豆蔻藥理作用研究進(jìn)展

馬存，冼少華，相雨，盧國(guó)楊，梁國(guó)盈，楊雄輝*

[國(guó)藥集團(tuán)德眾(佛山)藥業(yè)有限公司]

肉豆蔻MyristicafragransHoutt.為熱帶著名的香料和藥用植物，種仁與假種皮皆可入藥。其藥理作用主要有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、降血糖血脂等多種藥理學(xué)活性?，F(xiàn)對(duì)近些年肉豆蔻藥理學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。以期為肉豆蔻的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)利用提供參考。

肉豆蔻；藥理作用；研究進(jìn)展

肉豆蔻MyristicafragransHoutt.為常綠喬木，分布于印度尼西亞、馬來(lái)西亞、西印度群島、巴西等地。我國(guó)臺(tái)灣、廣東、云南等地引入栽培。該屬植物為熱帶著名的香料和藥用植物，種仁與假種皮皆可入藥。種仁味辛、微苦，性溫，具有溫中澀腸、行氣消食，主治虛瀉、冷痢、脘腹脹痛、食少?lài)I吐、宿食不消；假種皮味辛，性溫，具有芳香健胃和中，主治脘腹脹痛、不思飲食、吐瀉[1]。

目前研究表明，肉豆蔻具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、降血糖血脂等多種藥理學(xué)活性[2-3]?，F(xiàn)對(duì)肉豆蔻的藥理作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 藥理作用

1.1抗菌

研究表明，肉豆蔻提取物對(duì)多種細(xì)菌和真菌具有明顯的抑制及殺滅作用。Gupta等[4]將肉豆蔻種仁分別用丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇和水提取，并測(cè)試了各個(gè)組分抗菌和抗氧化的活性，發(fā)現(xiàn)各個(gè)提取組分均具有明顯的抗菌活性，其中丙酮部分活性最好。其最小抑菌濃度(MIC)分別為：金黃色葡萄球菌31.25μg·mL-1、枯草桿菌31.25μg·mL-1、惡臭假單胞菌31.25μg·mL-1、銅綠假單胞菌62.50μg·mL-1、煙曲霉菌125.0μg·mL-1、黑曲霉菌62.5μg·mL-1、黃曲霉菌125.0μg·mL-1。

Kumari等[5]對(duì)下呼吸道病原體(鮑氏不動(dòng)桿菌)的抗菌研究中發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻的甲苯、四氫呋喃、甲醇提取物均有良好活性。其提取物中主要含有生物堿、萜類(lèi)、黃酮類(lèi)、酚類(lèi)和蒽醌類(lèi)化合物。并且肉豆蔻中的次生代謝產(chǎn)物對(duì)抗菌活性必不可少。

Lawal等[6]對(duì)姜黃、肉豆蔻、鐵皮石斛的正己烷、二氯甲烷、甲醇提取物用金色葡萄球菌、綠農(nóng)桿菌、大腸埃希菌、糞腸球菌等進(jìn)行抗菌活性測(cè)試。其中肉豆蔻甲醇提取物活性最好，對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC和MBC(最小殺菌濃度)均低于12.5mg·mL-1。

Radwan等[7]用22種植物甲醇提取物對(duì)炭疽菌的抗菌實(shí)驗(yàn)表明，姜黃、肉豆蔻、生姜、丁香、牛至、肉桂、大茴香、小茴香、羅勒、黑椒等具有抗菌活性。其中姜黃和肉豆蔻抗菌活性最好。在80μg/點(diǎn)的劑量下，肉豆蔻對(duì)3種炭疽菌屬真菌抑菌圈直徑分別為C.acutatum：(4.5±0.71)mm；C.fragariae：(5.0±0.00)mm；C.gloeosporioides：(4.5±0.71)mm。

黃賽金等[8]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌及釀酒酵母的MIC分別為：5.0、120.0、150.0、10.0mg·L-1，對(duì)上述4種菌的抑菌圈直徑分別為：(13.46±0.85)、(11.59±0.68)、(10.52±0.74)、(12.15±0.76) mm。

1.2抗氧化

據(jù)報(bào)道，肉豆蔻的種仁、種皮、果實(shí)等均具有良好的抗氧化活性。其抗氧化的活性成分主要是肉豆蔻揮發(fā)油。Nguyen等[9]通過(guò)對(duì)比肉豆蔻和胡椒的總酚含量和抗氧化活性發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻乙醇提取物和水提取物的總酚含量(沒(méi)食子酸當(dāng)量，GAE)分別為胡椒的4倍和10倍。采用新的hemin-enhanced oxidation(HET)法發(fā)現(xiàn)，抗氧化活性是胡椒的27倍。

Gupta等[4]將肉豆蔻種仁分別用丙酮、乙醇、甲醇、正丁醇和水提取，并測(cè)試了各個(gè)提取物抗菌和抗氧化的活性，發(fā)現(xiàn)各提取物均具有明顯的抗菌抗氧化活性。其中丙酮提取物活性最好，其總酚含量(沒(méi)食子酸當(dāng)量)為(0.9312±0.0148)mg·g-1；質(zhì)量濃度為1g·mL-1丙酮提取物的1，1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)清除率為(63.04±1.56)%，鐵離子敖合率為(64.11±2.21)%，β-胡蘿卜素漂白抑制率為(74.36±1.94)%。

Paneerchelvan等[10]對(duì)肉豆蔻果皮和葉的甲醇提取物的總酚含量、抗氧化活性、鐵還原能力和敖合能力、抗菌活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)肉豆蔻葉的總酚含量(沒(méi)食子當(dāng)量)為(27.12-27.79)mg·g-1、鐵還原能力(沒(méi)食子當(dāng)量)為(13.83-16.53)mg·g-1、抗氧化活性(抗壞血酸當(dāng)量)為(29.62-37.87)mg·g-1。

Assa等[11]對(duì)干燥的肉豆蔻的果肉、種子、種皮的用甲醇提取物研究發(fā)現(xiàn)，種子提取物的DPPH清除活性(IC50=154.55μg·mL-1)和鐵離子還原能力(沒(méi)食子酸當(dāng)量82.33mg·g-1)最好?？偡雍?沒(méi)食子當(dāng)量)干燥種皮最高，為46.3062mg·g-1，干燥種子含量為24.3490mg·g-1，干燥果肉含量最少，為388.36mg·g-1；鐵離子敖合能力：果肉提取物>種子提取物>種皮提取物。

Kapoor等[13]比較肉豆蔻揮發(fā)油和不同溶劑提取出的肉豆蔻油樹(shù)脂的抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)肉豆蔻揮發(fā)油和乙醇提取出的肉豆蔻油樹(shù)脂抗氧化活性最好。

Adiani等[14]發(fā)現(xiàn)，欖香素(1)、4-松油醇(2)、肉豆蔻醚(3)、反式-檜萜(4)是肉豆蔻揮發(fā)油中主要的抗氧化成分。DPPH法測(cè)試出欖香素活性最強(qiáng)，但采用一種新的抗氧化活性值(AAV值)得出4-松油醇才是抗氧化活性的主要活性成分。

1.3抗癌

肉豆蔻具有良好的抗癌活性，對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞等具有明顯的抑制作用。其抗癌機(jī)制可能是抑制乳酸脫氫酶(LDH)的活性或改變線粒體功能等達(dá)到抗癌作用。

范磊等[16]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻乙酸乙酯提取物能顯著抑制人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且呈劑量依賴(lài)性。該藥通過(guò)上調(diào)上皮性鈣黏附蛋白(E-cadherin)、下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-9)的表達(dá)起到抗侵襲轉(zhuǎn)移作用。

Thuong等[17]在對(duì)肉豆蔻種子中提取出的4種木脂素類(lèi)化合物進(jìn)行抗癌活性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，meso-二氫愈創(chuàng)木酸(5)對(duì)H358肺癌細(xì)胞具有明顯毒性，IC50為10.1μmol·L-1。

有研究[18-19]在2011年已報(bào)道，肉豆蔻醚能促進(jìn)細(xì)胞凋亡，卻沒(méi)有遺傳毒性。在進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻醚能改變線粒體膜的功能，誘導(dǎo)白細(xì)胞K562細(xì)胞基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡。在84對(duì)DNA損傷應(yīng)答的相關(guān)基因分析，肉豆蔻醚能改變線粒體膜電位、促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放、激活細(xì)胞凋亡蛋白酶-3、促進(jìn)DNA修復(fù)酶的分解和DNA的斷裂?；虮磉_(dá)譜顯示，在接觸到肉豆蔻醚后，基因會(huì)全面下調(diào)DNA損傷應(yīng)答反應(yīng)，包括相關(guān)基因的核苷酸切除修復(fù)(ERCC1)、斷裂修復(fù)(RAD50，RAD51)、DNA損傷信號(hào)傳遞(ATM)和應(yīng)激反應(yīng)(GADD45A，GADD45G)。

Munoz等[20]從肉豆蔻種皮中提取出5個(gè)化合物(6～10)，并對(duì)其進(jìn)行了聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)和轉(zhuǎn)錄因子NF-kappaB抑制活性研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)PARP-1的抑制活性分別為化合物6(IC50=3.04 μmol·L-1)、化合物7(IC50=0.001 μmol·L-1)、化合物9(IC50=22.07 μmol·L-1)、化合物10(IC50=3.11 μmol·L-1)；化合物7和化合物9對(duì)NF-kappaB抑制活性分別為IC50=1.5 nmol·L-1和3.4 nmol·L-1。

1.4抗炎鎮(zhèn)痛

肉豆蔻水提取物能呈劑量依賴(lài)性地減少結(jié)腸蠕動(dòng)和損傷，同時(shí)還抑制促炎因子改善結(jié)腸炎癥狀[21]。袁子民等[22]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻經(jīng)炮制后止瀉、抗炎作用均增強(qiáng)，但麩煨肉豆蔻與面煨肉豆蔻組間無(wú)顯著性差異。實(shí)驗(yàn)采用番瀉葉致小鼠腹瀉模型、正常小鼠小腸推進(jìn)實(shí)驗(yàn)及二甲苯致耳水腫模型，觀察肉豆蔻及炮制品90%乙醇提取物的止瀉、抗炎作用。結(jié)果止瀉作用為面煨肉豆蔻>麩煨肉豆蔻>肉豆蔻，抗炎作用為麩煨肉豆蔻>面煨肉豆蔻>肉豆蔻。

劉影等[23]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻提取物具有抑制BV2小膠質(zhì)細(xì)胞激活的作用。其采用MTT法檢測(cè)肉豆蔻提取物對(duì)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用；運(yùn)用Griess法檢測(cè)細(xì)胞所釋放的一氧化氮含量；運(yùn)用HE染色法觀察脂多糖和肉豆蔻提取物對(duì)BV2細(xì)胞形態(tài)變化的影響。結(jié)果顯示，各質(zhì)量濃度組肉豆蔻提取物作用于BV2小膠質(zhì)細(xì)胞24h后，細(xì)胞生存率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但抑制脂多糖所誘導(dǎo)的一氧化氮的釋放，并將多角形的活化形狀恢復(fù)至靜息態(tài)的圓形細(xì)胞。

臨時(shí)供電模式是在變電站改造期間用來(lái)臨時(shí)供電的一種方式，因此，對(duì)臨時(shí)供電模式的建設(shè)相對(duì)不夠完善，電線路連接、設(shè)備連接等方面都會(huì)存在一些問(wèn)題[3]，其中，最常見(jiàn)的是引線不牢固，主要是由于變電站改造期間，施工工序復(fù)雜，對(duì)臨時(shí)供電模式的重視程度不夠，導(dǎo)致臨時(shí)供電模式的安全性不足。

肉豆蔻醇提物具有潛在的抗痛風(fēng)作用。以黃嘌呤氧化酶(XOD)抑制效果為考察指標(biāo)，對(duì)肉豆蔻不同部位提取物進(jìn)行活性篩選；活性部位進(jìn)一步通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定ELISA方法檢測(cè)其體外抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)作用；建立小鼠高尿酸血癥模型，檢測(cè)肉豆蔻活性部位降尿酸作用。結(jié)果肉豆蔻水提物及揮發(fā)油均不能抑制XOD，肉豆蔻醇提物可以抑制XOD和TNF-α，IC50分別為8.8、19.3μg·mL-1，并且可以顯著降低高尿酸血癥小鼠的尿酸水平[24]。Hayfaa等[25]研究表明，從肉豆蔻種子中提取出的生物堿類(lèi)具有止痛功能，并且毒性較小。

肉豆蔻揮發(fā)油能夠抑制環(huán)氧合酶(COX-2)表達(dá)和血液中P物質(zhì)濃度，從而減緩注射完全弗氏佐劑CFA導(dǎo)致的腫脹、機(jī)械性誘發(fā)痛、高溫誘發(fā)痛[26]。

1.5對(duì)肝藥酶的影響

研究表明，肉豆蔻對(duì)肝藥酶具有抑制作用，能夠抑制細(xì)胞色素P450酶(CYPs)的活性。Jeon等[27]通過(guò)人肝微粒體(HLMs)測(cè)試meso-二氫愈創(chuàng)木酸(MDGA)的代謝穩(wěn)定性和對(duì)細(xì)胞色素P450抑制活性，同時(shí)通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)分析對(duì)比小鼠注射MDGA(5mg·kg-1)或口服(20mg·kg-1)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。分別以還原性輔酶Ⅱ(NADPH)、尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)、NADPH加UDPGA培養(yǎng)，MDGA在人肝微粒體和鼠肝微粒體的半衰期分別為25.41和22.74、0.39和0.20、0.28和0.22min。藥動(dòng)學(xué)研究中，由于被大量的尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶和細(xì)胞色素P450酶(CYPs)代謝，MDGA在血漿中迅速降少，生物活性也迅速降低。在CYP亞型中，MDGA能選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制CYP2E1活性，抑制常數(shù)(Ki)為13.1μmol·L-1。

Yang等[28]研究表明，肉豆蔻醚是一種機(jī)理型CYP1A2抑制劑，其代謝產(chǎn)物為醌類(lèi)物質(zhì)。Cocktail法顯示，在5種人肝微粒體酶(CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP2C19)中，肉豆蔻醚能顯著抑制CYP1A2的活性。在肉豆蔻醚的作用下，CYP1A2的IC50增加到原先的3.21倍，當(dāng)減少谷胱甘肽時(shí)，對(duì)CYP1A2的抑制消失，表明肉豆蔻醚是一種機(jī)理型CYP1A2抑制劑。

1.6保肝

Song等[29]發(fā)現(xiàn)，從肉豆蔻種子中提取出的木酯素nectandrin B(11)，能通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK磷酰化和依賴(lài)AMPK(AMP依賴(lài)的蛋白激酶)抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3β)活性，從而激活Nrf2/ARE通道，保護(hù)肝臟細(xì)胞的過(guò)氧化傷害。實(shí)驗(yàn)顯示，nectandrin B能預(yù)防HepG2細(xì)胞和老鼠肝細(xì)胞被三叔丁基過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的凋亡，同時(shí)減少活性氧簇(ROS)，恢復(fù)被消耗的谷胱甘肽。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)和免疫印跡法分析顯示，一種谷胱甘肽合成酶(谷氨酸-半胱氨酸連接酶)被nectandrin B激活。而谷胱甘肽具有直接抗氧化作用。轉(zhuǎn)錄因子-E2-相關(guān)因子-2(Nrf2)在肝細(xì)胞中能調(diào)節(jié)基因，影響抗氧化酶生成。熒光素酶活性顯示，nectandrin B能增強(qiáng)Nrf2的活性。有趣的是，Nrf2對(duì)Nrf2特殊小干擾RNA (siRNA)的利用很低時(shí)，nectandrin B也會(huì)失去對(duì)肝細(xì)胞的抗氧化保護(hù)。Nectandrin B也能通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK磷酰化來(lái)抑制GSK-3β活性，進(jìn)而促進(jìn)ERK的活性。過(guò)量的MEK1(MAPK/ERK激酶)、AMPKα或游離的GSK-3β能減弱Nectandrin B對(duì)NQO1-ARE-luciferase的活化。提示Nectandrin B激活Nrf2/ARE通道涉及ERK和AMPK-GSK-3β。同樣，Nectandrin B對(duì)細(xì)胞的保護(hù)和對(duì)谷胱甘肽的恢復(fù)也能被過(guò)量的MEK1和游離的GSK-3β所抵消。

1.7中樞神經(jīng)活性

1.7.1抗帕金森 研究發(fā)現(xiàn)，用干擾素-γ聯(lián)合脂多糖(LPS)對(duì)中腦腦片進(jìn)行治療會(huì)引起大量多巴胺能神經(jīng)元的減少，以及NO的合成增加。當(dāng)應(yīng)用肉豆蔻提取出的木脂素macelignan(12)(10 μmol·L-1)聯(lián)合LPS卻能阻止多巴胺能神經(jīng)元的損失，而且沒(méi)有影響NO相關(guān)的含量。另一方面，macelignan能夠促進(jìn)精氨酸酶-1在中腦腦片的表達(dá)。另外，macelignan對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用能被精氨酸抑制劑N ω -hydroxy-nor- l -arginine和過(guò)氧化酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)拮抗劑GW9662所拮抗?？傊琺acelignan主要是依賴(lài)精胺酸酶途徑激活PPARγ，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，并且不干擾NO代謝[30]。

1.7.2 抗抑郁 肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)小鼠行為絕望模型具有明顯的抗抑郁作用，其抗抑郁機(jī)制可能與提高小鼠腦內(nèi)5-HT的含量有關(guān)；并且對(duì)慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型大鼠具有明顯的抗抑郁作用，其抗抑郁機(jī)制可能與提高大鼠腦內(nèi)5-HT、DA的含量有關(guān)，也可能與降低大鼠腦內(nèi)單胺氧化酶的活性有關(guān)[31]。

1.8血液系統(tǒng)藥理學(xué)活性

1.8.1抗血小板聚集 Kang等[32]從肉豆蔻中提取出的一種木酯素類(lèi)化合物erythro-(7S，8R)-7-acetoxy-3，4，3′，5′-tetramethoxy-8-O-4′-neolignan(EATN)(13)。發(fā)現(xiàn)EATN呈濃度依賴(lài)性地抑制凝血酶和血小板聚集誘導(dǎo)的血小板活化因子(PAF)，并且不損傷血小板，對(duì)兩者的IC50分別為(3.2±0.4)和(3.4±0.3)μmol·L-1。然而，對(duì)于花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集卻需要很高的EATN濃度。EATN還能抑制5-羥色胺和三磷酸腺苷ATP釋放、凝血噁烷形成所誘導(dǎo)的凝血酶活性。此外，在凝血酶激活時(shí)，EATN還能增加磷酸腺苷AMP的濃度，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的交換。Kang等[32]猜測(cè)，EATN抑制血小板聚集的機(jī)制可能是通過(guò)影響某些信號(hào)通路，從而增加環(huán)磷酸腺苷cAMP濃度，然后抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+的交換，而不是直接抑制凝血酶活性和血小板活化因子PAF對(duì)其受體的活性。

1.8.2 促紅細(xì)胞生成 肉豆蔻醇溶液提取物能顯著增加甲狀腺素濃度，減少血清鐵含量及總鐵結(jié)合力。長(zhǎng)期服用能顯著促進(jìn)小鼠紅細(xì)胞和血小板的生成。對(duì)鐵蛋白、白細(xì)胞無(wú)影響，肝酶活性、尿素氮、血肌酐濃度在實(shí)驗(yàn)階段并沒(méi)有增加。結(jié)果表明，肉豆蔻醇溶液提取物有望作為貧血、血小板缺乏、甲狀腺功能減退等疾病的治療藥，并且對(duì)肝腎無(wú)副作用[33]。

1.9抗心律失常

肉豆蔻揮發(fā)油可明顯減慢心率，延長(zhǎng)Q-T間期(n=8，P<0.005)；拮抗腎上腺素誘發(fā)的心律失常(n=8，P<0.05)。肉豆蔻揮發(fā)油抗大鼠心律失常機(jī)制可能通過(guò)負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用及增加冠脈流量起到保護(hù)心臟的作用。對(duì)大鼠離體心臟實(shí)驗(yàn)表明，肉豆蔻揮發(fā)油組與缺血再灌注組相比，心率、冠脈流量恢復(fù)良好，降低心肌丙二醛含量，增加超氧化物歧化酶含量。肉豆蔻揮發(fā)油可促進(jìn)缺血再灌注損傷心肌的恢復(fù)，起到保護(hù)心臟的作用[34-35]。

1.10免疫調(diào)節(jié)

Cao等[36]從干燥肉豆蔻種子中提取出6種木酯素類(lèi)化合物，licarin B(14)，3′-methoxylicarin B(15)、myrisfrageal A(16)、isodihydrocainatidin(17)、dehydrodiisoeugenol(18)和myrisfrageal B(19)。實(shí)驗(yàn)表明，化合物14～19對(duì)小鼠單核巨噬細(xì)胞RAW 264.7脂多糖的一氧化氮抑制活性IC50分別為53.6、48.7、76.0、36.0、33.6、45.0 μmol·L-1。而陽(yáng)性對(duì)照組消炎痛和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶抑制劑L-N6-(1-iminoethyl)-lysine的IC50為65.3、27.1 μmol·L-1。另外，實(shí)時(shí)RT-PCR監(jiān)測(cè)顯示，化合物16、18、19呈劑量依賴(lài)性地抑制內(nèi)毒素脂多糖LPS所誘導(dǎo)的RAW 264.7 細(xì)胞iNOS mRNA表達(dá)。化合物16、18、19可能通過(guò)抑制iNOS mRNA表達(dá)而阻止NO的過(guò)量產(chǎn)生。

圖1 肉豆蔻中活性化合物的結(jié)構(gòu)式

1.11抗痙攣

Shamkuwar等[37]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻水提物能夠?qū)鼓c道痙攣，可能是通過(guò)M膽堿受體和組胺受體，而不是煙堿受體。實(shí)驗(yàn)顯示，分別用乙酰膽堿、煙堿、組胺誘導(dǎo)豚鼠的離體回腸收縮，肉豆蔻水提物進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)肉豆蔻水提物能夠松弛豚鼠的離體回腸，減緩乙酰膽堿和組胺誘導(dǎo)的收縮，但是對(duì)煙堿所誘發(fā)的腸收縮無(wú)效。

1.12降血脂血糖

肉豆蔻中含有某些抗氧化活性成分，調(diào)整血脂代謝來(lái)預(yù)防心血管疾病。家兔連續(xù)喂養(yǎng)肉豆蔻果肉水提物14周后，能明顯降低家兔體內(nèi)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDC-c)和丙二醛(MDA)[38]含量。Hassanen等[39]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻和肉豆蔻揮發(fā)油能顯著降低小鼠血糖水平，改善病變組織、心、肝、腎的高血脂癥狀。

降低餐后血糖是治療2型糖尿病一種有效的手段，人胰腺α-淀粉酶抑制劑能有效地減少淀粉水解，而降低餐后血糖。Dineshkumar B等[40]分別用石油醚、丙酮、乙醇提取肉豆蔻種子，并對(duì)各提取物進(jìn)行化合物鑒定和活性研究，發(fā)現(xiàn)乙醇提取液主要含有生物堿類(lèi)、鞣酸類(lèi)和黃酮類(lèi)物質(zhì)，并且乙醇提取液對(duì)人胰腺α-淀粉酶抑制活性IC50=70.39μg·mL-1。而標(biāo)準(zhǔn)藥物阿卡波糖的IC50=83.17μg·mL-1。因此肉豆蔻降血糖機(jī)制可能為抑制人胰腺α-淀粉酶，減少淀粉水解而降低血糖。提示肉豆蔻中的生物堿、鞣酸和黃酮是抑制人胰腺α-淀粉酶主要活性物質(zhì)。

1.13其他藥理作用

Oseni等[41]發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻水提取物能緩解溴酸鉀對(duì)腎臟的毒性，起到對(duì)腎臟的保護(hù)作用。據(jù)報(bào)道，肉豆蔻還具有止瀉、殺蟲(chóng)、防輻射等功能[2]。

2 毒性研究

小鼠灌胃給予肉豆蔻揮發(fā)油的半數(shù)致死量LD50為7.67g生藥·kg-1，大多數(shù)中毒小鼠做環(huán)形運(yùn)動(dòng)，呼吸急促，步態(tài)蹣跚。死亡大多發(fā)生于給藥后4h內(nèi)，雌性和雄性小鼠死亡率無(wú)明顯差異[42]；小鼠灌胃給予肉豆蔻提取出的生物堿的LD50為5.1g·kg-1。當(dāng)給予4g·kg-1時(shí)，小鼠出現(xiàn)活動(dòng)減退，步態(tài)蹣跚，頭暈等現(xiàn)象[25]。

3 展望

肉豆蔻藥理作用非常廣泛，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、抗痙攣、抗抑郁、保肝、降血糖血脂等，并且不斷還有新的藥理作用被發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)階段，肉豆蔻活性成分主要為揮發(fā)油和木脂素類(lèi)化合物，但很多藥理活性的研究還停留肉豆蔻提取物上，尚未進(jìn)行單體活性成分的藥理研究。并且其藥理活性也沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)及廣泛的臨床研究。因此，繼續(xù)深入開(kāi)展對(duì)肉豆蔻的研究有重要意義。

[1] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中華本草編委會(huì).中華本草[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999.

[2] 張勇，張娟娟，康文藝，等.肉豆蔻屬植物化學(xué)成分和藥理活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39(13)：2438-2449.

[3] 張愛(ài)武，劉樂(lè)樂(lè)，何學(xué)敏，等.肉豆蔻化學(xué)成分與藥理活性的研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36(1)：85-88.

[4] Gupta A D，Vipin K B，Vikash B，et al.Chemistry，antioxidant and antimicrobial potential of nutmeg (Myristica fragrans Houtt)[J].J Genet Eng Biotechnol,2013，11(1)：25-31.

[5] Kumari Pushpa Rani T P，Sundar S K，Amma B V.GC MS analysis and antibacterial activity of Myristica fragrans seed extracts against lower respiratory tract pathogen acinetobacter baumanii[J].Asian J Pharm Clin Res，2014，7(3)：126-129.

[6] Lawal T O，Benjamin U O，Temitope O O，et al.Antibacterial Potentials of Three Common Spices against Selected Pathogens[J].J Nat Sci Res，2014，4(18)：78-84.

[7] Radwan M M，Tabanca N，Wedge D E，et al.Antifungal compounds from turmeric and nutmeg with activity against plant pathogens[J].Fitoterapia，2014，99(1)：341-346.

[8] 黃賽金，尹愛(ài)武，龔燈.肉豆蔻揮發(fā)油抑菌及抗花生油氧化作用研究[J].中國(guó)糧油學(xué)報(bào)，2015，30(5)：58-61，66.

[9] Nguyen-Luong H T，Davison a，Vieira A.Comparative Phenolic Contents and Antioxidant Activities of Myristica and Pimenta Extracts[J].Curr Nutr Food Sci，2013，9(3)：249-253.

[10]Paneerchelvan S，Lai H Y，Kasipathy K.Antioxidant，Antibacterial and Tyrosinase Inhibiting Activities of Extracts from Myristica fragrans Houtt[J].Eur J Med Plants，2015，8(1)：39-49.

[11]Assa J R，Assa J R，Widjanarko S B，et al.Antioxidant potential of flesh，seed and mace of nutmeg (Myristica fragrans Houtt)[J].Int Journal ChemTech Res，2014，6(4)：2460-2468.

[12]袁子民，劉歡，賈天柱，等.肉豆蔻及炮制品醇提取物的抗氧化作用[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，31(5)：930-932.

[13]Kapoor I P S，Singh B，Singh G，et al.Chemical Composition and Antioxidant Activity of Essential Oil and Oleoresins of Nutmeg (Myristica fragrans Houtt.) Fruits[J].Int J Food Pro，2013，16(5)：1059-1070.

[14]Adiani V，Gupta S，Chatterjee S，et al.Activity guided characterization of antioxidant components from essential oil of Nutmeg (Myristica fragrans)[J].J Food Sci Technol，2015，52(1)：221-230.

[15]Kim E Y，Choi H J，Park M J，et al.Myristica fragrans Suppresses Tumor Growth and Metabolism by Inhibiting Lactate Dehydrogenase A[J].Am J Chin Med，2016，44(5)：1063-1079.

[16]范磊，鄧皖利，張洪平，等.維藥肉豆蔻提取物對(duì)人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞的抑制作用[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24(10)：1031-1034.

[17]Thuong P T，Hung T M，Khoi N M，et al.Cytotoxic and anti-tumor activities of lignans from the seeds of Vietnamese nutmeg Myristica fragrans[J].Arch Pharm Res，2014，37(3)：399-403.

[18]Martins C，Doran C，Silva I C，et al.Myristicin from nutmeg induces apoptosis via the mitochondrial pathway and down regulates genes of the DNA damage response pathways in human leukaemia K562cells[J].Chem Biol Interact，2014，218(2)：1-9.

[19]Martins C，C Doran，Laires A，et al.Genotoxic and apoptotic activities of the food flavourings myristicin and eugenol in AA8and XRCC1deficient EM9cells[J].Food Chem Toxicol，2011，49(2)：385-392.

[20]Munoz A U，Carcache P J，Matthew S，et al.New acyclic bis phenylpropanoid and neolignans，from Myristica fragrans Houtt.，exhibiting PARP-1and NF-kappaB inhibitory effects[J].Food Chem，2016，202：269-275.

[21]Kim H，Bu Y，Lee B J，et al.Myristica fragrans seed extract protects against dextran sulfate sodium-induced colitis in mice[J].J Med Food，2013，16(10)：953-956.

[22]袁子民，劉歡，王靜.肉豆蔻及炮制品醇提取物的止瀉及抗炎作用研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26(12)：2910-2911.

[23]劉影，趙建佳，崔春愛(ài).肉豆蔻提取物對(duì)BV2小膠質(zhì)細(xì)胞激活的調(diào)控作用[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，36(3)：164-166.

[24]宗偉英，肖功勝，李世升，等.肉豆蔻提取物的抗痛風(fēng)作用研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16(12)：124-125.

[25]Hayfaa A A，Sahar A M，Awatif M A.Evaluation of analgesic activity and toxicity of alkaloids in Myristica fragrans seeds in mice[J].J Pain Res，2013，6：611-615.

[26]Zhang W K，Tao S S，Li T T，et al.Nutmeg oil alleviates chronic inflammatory pain through inhibition of COX-2expression and substance P release in vivo[J].Food Nutr Res，2016，60(60)：30849.

[27]Jeon J S，Oh S J，Lee J Y，et al.Metabolic characterization of meso-dihydroguaiaretic acid in liver microsomes and in mice[J].Food Chem Toxicol，2015，76：94-102.

[28]Yang A H，He X，Chen J X，et al.Identification and characterization of reactive metabolites in myristicin-mediated mechanism-based inhibition of CYP1A2[J].Chem-Biol Interact，2015，237(7)：133-140.

[29]Song J S，Kim E K，Choi Y W，et al.Hepatocyte-protective effect of nectandrin B，a nutmeg lignan，against oxidative stress：Role of Nrf2activation through ERK phosphorylation and AMPK-dependent inhibition of GSK-3β[J].Toxicol Appl Pharmacol，2016，307：138-149.

[30]Kiyofuji K，Kurauchi Y，Hisatsune A，et al.A natural compound macelignan protects midbrain dopaminergic neurons from inflammatory degeneration via microglial arginase-1expression[J].Eur J Pharmacol，2015，760：129-135.

[31]孫婷婷.肉豆蔻揮發(fā)油抗抑郁作用及機(jī)制研究[D].鄭州：河南中醫(yī)學(xué)院，2014.

[32]Kang J W，Min B S，Lee J H.Anti-platelet activity of erythro-(7S，8R)-7-acetoxy-3，4，3′，5′-tetramethoxy-8-O-4′-neolignan from Myristica fragrans[J].Phytother Res，2013，27(11)：1694-1699.

[33]Khoshvaghti A，Hashemian M，Dehghan V，et al.Toxicological and Biochemical Studies of Myristica fragrans Hydroalcoholic Extracts in Albino Rats[J].Eur J Med Plants，2015，6(3)：154-166.

[34]張子英，伊樂(lè)，愛(ài)民，等.蒙藥肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)大鼠心律失常的作用[J].中國(guó)民族醫(yī)藥雜志，2013，19(1)：41-43.

[35]張子英，伊樂(lè)，愛(ài)民，等.肉豆蔻揮發(fā)油對(duì)大鼠心肌的保護(hù)作用[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013，32(13)：123-124.

[36]Cao G Y，Yang X W，Xu W，et al.New inhibitors of nitric oxide production from the seeds of Myristica fragrans[J].Food Chem Toxicol，2013，62(6)：167-171.

[37]Shamkuwar P B，Agrawal Y P，Agrawal M Y，et al.Antispasmodic effect of Myristica fragrance[J].Res J Pharm Technol，2013，6(10)：1094-1096.

[38]Sethi J，Gupta A，Dahiya K，et al.Effect of Myristica fragrans on Lipid Profile in Experimentally Induced Hyperlipidemia in Rabbits[J].Ann Health & Health Sci，2014，1(1)：104-107.

[39]Hassanen N H M.Protective Effect of Nutmeg and Rosemary on Oxidative Stress in Hypercholesterolemic Rats[J].Int J Nutrit Food Sci，2015，4(4)：465-476.

[40]Dineshkumar B，Jalaja S M，Krishnakumar K，et al.Myristica fragrans seeds：in-vitro studies on alpha amylase inhibitory effects[J].Inventi Impact Ethnopharmacol，2014(4):97-99.

[41]Oseni O A，Olagboye S A，Idowu A S K.Potassium Bromate Induced Renal Toxicity in Wistar Albino Rats：Effects of Aqueous Extract of Nutmeg (Myristica fragrans Houtt)[J].Br J Med & Med Res，2015，5(12)：1547-1556.

[42]韓蕾，馬穎芳，袁子民，等.肉豆蔻揮發(fā)油的藥理毒理研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2007，25(5)：900-904.

ResearchprogressonpharmacologicalactivitiesofMyristicafragransHoutt.

MA Cun，XIAN Shaohua，XIANG Yu，LU Guoyang，LIANG Guoying，YANG Xionghui*

[Sinopharm Group Dezhong(Foshan)Pharmaceutical Gompany Limited ]

Myristicafragransis a famous spice and herb，which seed and mace can be used as medicine.M.fragranshas been shown to possess a spectrum of pharmacological activities，including anti-bacterial，anti-inflammatory，anti-oxidant，anti-cancer，hepatoprotective activities，anti-diabetes and lipid lowering.This review summarizes the current research on the biological effects ofM.fragransto provide for further research and development.

Myristicafragrans；pharmacological activities；research progress

] 楊雄輝，制藥高級(jí)工程師；Tel：(0757)88333900，E-mail:3364803@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.8.030

2016-11-24)

*[