亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        利伐沙班的合成工藝研究

        2017-09-20 11:35:08金鑫
        東方食療與保健 2017年2期
        關(guān)鍵詞:利伐沙班異丙醇

        金鑫

        哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

        利伐沙班的合成工藝研究

        金鑫

        哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

        將4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2)與2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)經(jīng)開環(huán)反應(yīng)后,以雙(三氯甲基)碳酸酯羰基化,然用使用甲胺進(jìn)行脫保護(hù)操作,最后與 5-氯-2-噻吩甲酰氯經(jīng)酰胺化制備利伐沙班,總收率為77.8%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR與MS確證。

        利伐沙班;雙(三氯甲基)碳酸酯;合成

        以4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮為原料,經(jīng)開環(huán)、環(huán)化、有機(jī)堿解與酰胺縮合反應(yīng)制得利伐沙班,總收率達(dá) 77.8%,HPLC純度99.7%。避免了價格昂貴試劑的使用,產(chǎn)物容易分離提純,降低了生產(chǎn)成本,對環(huán)境污染小,適合工業(yè)化。

        一、合成路線

        利伐沙班(1)的合成路線

        二、實(shí)驗(yàn)步驟

        (一)儀器與試劑

        儀器:Agilent1200型高效液相色譜儀(美國 Agilent公司)、Varian-400MHz核磁共振儀(美國Varian公司)、BüchiB-540型熔點(diǎn)儀(瑞士Büchi公司)。

        試劑:異丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、40%甲胺、雙(三氯甲基)碳酸酯、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、苯甲醚、二氯甲烷(以上試劑均為CP);三丁胺(AR)、N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)。

        (二)試驗(yàn)步驟

        2-((2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4)的合成:將24.14g(0.10mol)4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(2),24.75g(0.12mol)2-[(2S)-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)和 240mL異丙醇,一同加入到500mL三口燒瓶中,進(jìn)行攪拌,得到混懸液體系。升溫至回流,反應(yīng)時間為12h,當(dāng)反應(yīng)溶液澄清后,反應(yīng)體系陸續(xù)有白色固體析出,TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢。降至室溫后抽濾,濾餅以異丙醇(20mL×3)洗滌,真空干燥得39.28g白色固體,收率94%。

        2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(5)的合成:將34.51g(87.30mmol)化合物(4),12.17g(44.10mmol)雙(三氯甲基)碳酸酯,170mL甲苯與0.89g(8.73mmol)三乙胺,同時加入進(jìn)500mL四口燒瓶中,進(jìn)行攪拌,尾氣用10%碳酸氫鈉溶液吸收,升溫至80℃反應(yīng)5h,TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢。降至20℃后滴加10%碳酸氫鈉溶液調(diào)體系pH值至6.5,抽濾,濾餅以水(15mL×3)洗滌,真空干燥得34.25g類白色固體,收率94.3%。

        5-氯-2-噻吩甲酰氯(7)的合成:將 15.45g(95.0mmol)5-氯-2-噻吩甲酸,0.5ml DMF,11.43g(38.58mmol)雙(三氯甲基)碳酸酯及100mL苯甲醚,共同加入250mL三口瓶中,攪拌下加熱至115℃直至反應(yīng)液回流,反應(yīng)1h后TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢,減壓蒸除溶劑,備用。

        利伐沙班(1)的合成:于250mL三口瓶中加入上述制備的粗產(chǎn)品6與110mL二氯甲烷,攪拌溶解,10℃下加入8.00g(43.16mmol)三丁胺,再滴加已制備的 5-氯-2-噻吩甲酰氯,45分鐘,滴加完畢后于25℃攪拌2.0h,TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢,進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),蒸除溶劑,得淡黃色固體,5℃下,加300mL水進(jìn)行攪拌洗滌1h后抽濾,濾餅用以冷水(25mL×3)洗滌,轉(zhuǎn)移至燒瓶后,再以 300mL異丙醇打漿 1h,抽濾,濾餅用異丙醇(25mL×3)洗滌,真空干燥得 26.56g白色固體,純度99.4%(HPLC),收率87%(以5計)。

        三、結(jié)果與討論

        (一)化合物3的合成

        本文使用的是乙醇—水來當(dāng)做是混合溶劑,整個反應(yīng)過程中,就將會產(chǎn)生較多的3開環(huán)和乙醇雜質(zhì),這是因?yàn)榛衔?投料較多,在此種情況下,就會導(dǎo)致相關(guān)的成本增加,而且整個操作的過程也是極其繁瑣的。本文使用的是異丙醇,將混合溶劑進(jìn)行和更改,簡化了相應(yīng)的操作,降低了化合物3投料的影響,提高反應(yīng)收率。

        (二)反應(yīng)溶劑對于開環(huán)反應(yīng)的影響因素

        對于 2在醇類溶劑中主要呈現(xiàn)的是弱堿性,這樣是有利于化合物 3的開環(huán)反應(yīng)的,因此選用的是常用醇類溶劑,根據(jù)上述的方法和條件也改變了反應(yīng)溶劑,在這樣的條件下,對于反應(yīng)收率的影響如表1所示:

        表1 :反應(yīng)溶劑對開環(huán)反應(yīng)收率的影響

        通過表 1可以得知,相關(guān)產(chǎn)物的收率是隨著醇的種類的變化而發(fā)生著變化的,其中異丙醇的溶劑收率達(dá)到了 94%,而且叔丁醇—水在混合溶劑中是極低的,僅有 64%。乙醇和甲醇屬于較強(qiáng)的親核試劑,在此體系下 3開環(huán)就會出現(xiàn)較多雜質(zhì),達(dá)不到理想的收率情況,在這樣的情況下,從甲醇到異丙醇的收率趨勢出現(xiàn)逐步增加的現(xiàn)象,除此之外,此反應(yīng)應(yīng)盡可能達(dá)到無水反應(yīng)條件,這樣產(chǎn)物的收率就會出現(xiàn)增加的情況,這主要是由于整個體系中的水會導(dǎo)致化合物 3發(fā)生部分溶解導(dǎo)致的。根據(jù)實(shí)際的試驗(yàn)現(xiàn)象,在反應(yīng)的過程中,由于叔丁醇粘度較大,叔丁醇體系是極為粘稠的,而且無法完全的反應(yīng),收率也較低,因此必須要使用異丙醇。

        (三)原料配比對反應(yīng)收率的影響

        根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)的條件和方法,將化合物2與化合物3的原料配比進(jìn)行一定的調(diào)整,對于整個反應(yīng)收率進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)觀察,在這樣的情況下,對反應(yīng)收率進(jìn)行比對,詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果如表2所示:

        表2 :原材料配比對開環(huán)反應(yīng)收率的影響

        根據(jù)表2得知,隨著化合物3的用量逐漸的增加,相關(guān)產(chǎn)物的收率呈先增加后降低的態(tài)勢,在投料比超過了1.0:1.2之后,這時目標(biāo)產(chǎn)物的收率就出現(xiàn)了下降的趨勢,根據(jù)表中的相機(jī)結(jié)果可以得知,投料比是1.0:1.2是適宜的。

        (四)反應(yīng)溫度對于環(huán)合反應(yīng)收率的影響

        根據(jù)上述的反應(yīng)和條件,將反應(yīng)溫度改變,之后對整體的反應(yīng)收率進(jìn)行觀察,詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果如表3所示:

        表3 :原材料配比對開環(huán)反應(yīng)收率的影響

        產(chǎn)物收率是先升高之后降低,而且在 80℃的時候是最高的,這主要是由于相關(guān)的化合物4和BTC的仲氨基具有較強(qiáng)的吸電子效應(yīng)所致,在這樣的情況下,就會形成活性中間體,還會與羥基進(jìn)行親核取代反應(yīng),但是這一反應(yīng)需要在相應(yīng)的溫度下才能夠進(jìn)行,而且反應(yīng)的溫度是極低的。除此之外,在高溫的時候,BTC在分解較快的情況下,就會出現(xiàn)活性中間體,使得收率發(fā)生降低,經(jīng)過上述的分析可以得知,比較適宜的反應(yīng)溫度是 80℃,因此,必須要將溫度進(jìn)行調(diào)整,這樣才能夠有效的降低溫度對于整個反應(yīng)的不利影響。

        [1]戴川.利伐沙班的合成工藝研究[D].四川抗菌素工業(yè)研究所2016

        [2]董衛(wèi)朋.利伐沙班的工業(yè)化合成路徑及其衍生物的合成和生物活性研究[D].浙江理工大學(xué)2016

        [3]尹新昊.依度沙班及其有關(guān)物質(zhì)的合成[D].北京化工大學(xué)2015

        [4]羅新鵬.三類新藥利伐沙班的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].武漢工程大學(xué)2015

        R143.3+2

        A

        1672-5018(2017)02-013-1

        猜你喜歡
        利伐沙班異丙醇
        上海金山地區(qū)利伐沙班出凝血異常藥物不良反應(yīng)/事件臨床分析
        利伐沙班與華法林治療非瓣膜性心房顫動合并急性缺血性腦卒中患者臨床研究
        異丙醇生產(chǎn)工藝研究進(jìn)展
        云南化工(2021年7期)2021-12-21 07:27:24
        六氟異丙醇-水溶液中紅外光譜研究
        利伐沙班對非瓣膜性房顫患者的抗凝治療效果觀察與分析
        利伐沙班對老年股骨粗隆間骨折股骨頭置換術(shù)后DVT發(fā)生的影響研究
        β分子篩的改性及其在甲苯與異丙醇烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用
        如何用好異丙醇潤版液
        国内精品伊人久久久久av| 国产一区二区精品亚洲| 国产av一区二区三区性入口 | 国产精品久久久久免费看| 国产精品视频免费一区二区三区 | 成人大片在线观看视频| 91成人自拍在线观看| 国产精品 无码专区| 亚洲av日韩av天堂一区二区三区| 人人妻人人澡人人爽精品欧美| 无码人妻精品一区二区三区下载| 不卡高清av手机在线观看| 国产精品麻豆综合在线| 女同av在线观看网站| 偷拍av一区二区三区| 在线观看在线观看一区二区三区| 国产一区亚洲二区三区极品| 人妻无码一区二区三区| 日韩国产成人无码av毛片蜜柚| 最新国产乱人伦偷精品免费网站| 成人免费视频在线观看| 99久久精品无码专区无| 一个人的视频免费播放在线观看| 国产麻豆国精精品久久毛片| 日本护士口爆吞精视频| 亚洲国产精品无码中文字| 亚洲av无码一区二区三区四区| 国产成人免费a在线视频| 在线a人片免费观看国产| 麻豆视频在线观看免费在线观看| 男女啪啪啪的高清视频| 国产高清乱码又大又圆| 日本亚洲欧美色视频在线播放| 野花社区视频www官网| 欧美在线观看一区二区| 超高清丝袜美腿视频在线| 亚洲人成伊人成综合久久| 色欲一区二区三区精品a片| 成人无码α片在线观看不卡| 激情97综合亚洲色婷婷五| 日本色偷偷|