賀學榮， 張寶華， 龔建平

(1 重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院 肝膽外科， 重慶 402160； 2 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶市重點肝膽外科學實驗室 肝膽外科， 重慶 400010)

論著/膽道疾病

術前膽道引流對胰十二指腸切除術后影響的Meta分析

賀學榮1， 張寶華2， 龔建平2

(1 重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院 肝膽外科， 重慶 402160； 2 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶市重點肝膽外科學實驗室 肝膽外科， 重慶 400010)

目的旨在評估術前膽道引流(PBD)對胰十二指腸切除術(PD)后的并發(fā)癥及短期病死率的影響。方法檢索PubMed、Embase、Cochrane等數(shù)據(jù)庫以及美國主要消化有關雜志在2010年1月1日-2017年1月1日發(fā)表的PBD對PD影響的最新研究。采用RevMan5.3軟件對手術后總并發(fā)癥發(fā)生率、術后感染發(fā)生率、術后吻合口瘺發(fā)生率、術后短期病死率進行統(tǒng)計學分析。結果最終納入8篇文獻共2687例患者，分為PBD組(PD術前經PBD處理)和n-PBD組(PD術前未經處理)。在短期病死率方面，PBD組與n-PBD組無明顯統(tǒng)計學差異[比值比(OR)=1.19，95%可信區(qū)間(CI)：0.79～1.80，P=0.41]；術后總并發(fā)癥發(fā)生率和術后感染發(fā)生率方面，PBD組比n-PBD組明顯增高(OR=1.95，95%CI：1.24～3.06，P=0.004；OR=2.37，95%CI：1.45～3.87，P=0.000 5) ；術后吻合口瘺的發(fā)生率兩組間無明顯統(tǒng)計學差異(OR=1.43，95%CI：0.95～2.14，P=0.09)。結論術前減黃無法對患者術后預后帶來益處，會增加術后總發(fā)癥及術后感染發(fā)生率。因此，不推薦PBD作為PD的常規(guī)術前處理。

膽道疾?。?胰十二指腸切除術； 引流術； Meta分析

發(fā)生于膽道及膽道周圍或乏特氏壺腹周圍的惡性腫瘤往往會引起膽道梗阻，大約有20%的患者可以經過手術切除治愈[1]。胰十二指腸切除術(pancreatoduodenectomy,PD或whipple術)常被用于治療上述患者，由于該術式涉及器官多，手術時間長，常常發(fā)生多種嚴重并發(fā)癥，如術后出血、膽胰瘺、胃排空障礙等，影響患者的生存率及術后生活質量。故選擇合適的手術時機，適當?shù)男g前術后處理對該手術的實施具有重要意義。

膽道梗阻是需行PD治療患者的常見合并癥，膽汁淤積會導致包括肝功能、腎功能、心臟功能等多器官功能損傷，也可能導致機體免疫力下降，甚至影響凝血功能[2]。高膽紅素血癥被認為是外科手術術后預后不良的潛在危險因素。有證據(jù)[3]表明術前行膽汁引流可以改善患者的免疫狀況及營養(yǎng)狀況，減少感染發(fā)生的風險。從1935年開始，就有學者提出whipple術分兩步進行，其中重要的一步就是膽汁引流。至今，也有學者認為，減黃手術可以作為梗阻性黃疸患者術前的常規(guī)治療手段。

術前膽道引流(preoperative biliary drainage,PBD)分為內引流術和外引流術兩種。內引流通常選用經內鏡奧狄括約肌切開及放置膽道支撐管或膽道支架，外引流通常使用經皮肝內膽管穿刺、經皮膽囊或肝膽管穿刺技術實現(xiàn)[4]?；颊呓汸BD后可能出現(xiàn)減黃失敗或減黃效果不理想等后果[5-6]。

2013年Fang等[7]的Meta分析討論了該內容，其包含6項隨機對照試驗(RCT)，但總體樣本量小。Fang等對病死率、不良事件發(fā)生率和住院天數(shù)進行了系統(tǒng)評價，僅對病死率進行了Meta分析。2016年Moole等[8]的Meta分析包含了1981年-2011年30年間的多篇臨床回顧性隊列研究及RCT，其時效性較差。目前PBD對PD的效果目前仍存在較大爭議，每年都有這方面新文章的發(fā)表。故認為更具有時效性的綜合性評價類文章能更好總結近期該領域的研究進展。

在本篇Meta分析中，共檢索出1981年-2017年有關術前減黃對于PD影響的文章32篇，在文章分析過程中發(fā)現(xiàn)，距今時間較久的文獻的觀察指標和評價標準都與目前觀點存在差異。另外，由于外科學發(fā)展迅速，治療觀念和手段都在不斷改進，故筆者選取了2010年-2017年有關PD術前引流對手術影響的最新研究，包括RCT、單中心觀察研究、前瞻性群組分析及回顧性隊列研究在內的8篇相關文獻[9-16]。二次分析中主要針對患者并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率、術后感染發(fā)生率、住院天數(shù)等進行分析。

1 材料與方法

該系統(tǒng)評價及Meta分析過程根據(jù)PRISMA標準進行[17-18]。

1.1 納入標準 (1)所有病例均經PD治療;(2)分為術前處理為經內引流或外引流行PBD組(PBD組)及未處理的對照組(n-PBD組); (3)術前腫瘤無轉移; (5)研究對象均為臨床對照研究病例，無論是否隨機或使用盲法；(6)文章發(fā)表年限在2010年之后。

1.2 排除標準 (1)只采用了1種治療方法, 未作對比研究;(2)腫瘤存在遠處轉移或存在其他病變;(3)沒有報告術后并發(fā)癥發(fā)生率，包括總并發(fā)癥發(fā)生率、吻合口瘺發(fā)生率、術后感染發(fā)生率等，及未報告術后病死率;(4)文獻質量偏低，即NOS評分低于6分。

1.3 數(shù)據(jù)采集和篩選 系統(tǒng)檢索文獻數(shù)據(jù)庫PubMed、Embass、Cochrane等。為保證納入研究的時效性，檢索時間限定為2010年1月1日-2017年1月1日。手動檢索主要檢索美國主要消化學有關雜志近3年發(fā)表的文獻。當納入研究中的數(shù)據(jù)不能明確或不完整時聯(lián)系作者確定。檢索關鍵詞為：preoperative biliary drainage、malignant obstructive jaundice、pancreatic head cancer、periampullary malignancy、cholangiocarcinoma、pancreaticoduodenectomy、malignant biliary stricture、mortality、morbidity、bile leak、pancreatic fistula、wound infection、length of hospital stay、complications、 meta-analysis、systematic review等。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

1.4 文獻質量標準 在臨床試驗中，變量控制的RCT擁有較高可信度。隨機性、盲法、偏倚控制等可作為評價指標。但是，在沒有控制變量的臨床研究中尚無統(tǒng)一的評價指標。因此，本文評價文章質量根據(jù)研究者發(fā)表文獻所屬期刊的影響因子及文章本身的NOS評分。為避免主觀偏見，文獻質量評價由2 名研究人員獨立進行并交叉核對，如遇分歧協(xié)商討論解決或由第3 名研究人員解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)使用 RevMan5.3 軟件進行分析。采用χ2檢驗評估納入研究結果間的異質性，若齊性檢驗P<0.05，則各研究間具有高度異質性，若P>0.05，則可認為各研究具有同質性；I2>50%時 Meta分析采用隨機效應模型，I2<50%，Meta分析采用固定效應模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本信息 最終選定8篇文獻并從中提取數(shù)據(jù)(n=2687)，其中包含2篇RCT及6篇單中心病例對照研究。2687例患者PBD方式主要為經皮肝穿刺置管引流(percutaneous transhepatic cholangiography and drainage,PTCD)、經內鏡Oddi括約肌切開支架引流或經內鏡Oddi括約肌切開鼻膽管引流。其中納入研究的特征及患者的預后特征總結見表1，2。

2.2 術后并發(fā)癥發(fā)生率 本文所提到的并發(fā)癥包括嚴重并發(fā)癥及非嚴重并發(fā)癥，以Clavien等的分級方法[19](既Ⅰ級和Ⅱ級為保守治療可以治愈的并發(fā)癥，Ⅲ級為需要局部或全麻下手術干預的并發(fā)癥，Ⅳ級并發(fā)癥伴隨多器官功能衰竭，Ⅴ級并發(fā)癥需要30 d內再次手術或死亡)，本文并發(fā)癥含義為Ⅰ～Ⅳ級并發(fā)癥總稱。PBD組和n-PBD組組間具有高度異質性(P<0.001,I2=84%)，采用隨機效應模型，結果顯示，2組間差異有統(tǒng)計學意義[比值比(OR)=1.95，95%可信區(qū)間(CI)：1.24～3.06，P=0.004](圖2)。

2.3 術后感染發(fā)生率 術后創(chuàng)傷感染發(fā)生率，既術后手術傷口或引流液細菌培養(yǎng)陽性的發(fā)生率。以OR作為效應指標，PBD組和n-PBD組組間存在中度異質性(P=0.003，I2=68%)，采用隨機效應模型，結果顯示，2組間差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.37，95%CI：1.45～3.87，P=0.000 5)(圖3)。

圖3 術后創(chuàng)傷感染發(fā)生率的比較

2.4 術后吻合口瘺發(fā)生率 PBD組和n-PBD組組間具有中度異質性(P=0.004，I2=66%)，采用隨機效應模型，結果顯示2組間差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.43，95%CI：0.95～2.14，P=0.09)(圖4)。

表1 納入研究基本信息(例)

注:ENBD,經內鏡鼻膽管引流術；ERCP，經內鏡逆行胰膽管造影

表2 納入研究患者預后基本信息

注：1)吻合口瘺為胰瘺+膽瘺；2)控制了研究對象的黃疸指數(shù)；3)住院天數(shù)為中位數(shù)

圖4 吻合口瘺發(fā)生率的比較

2.5 術后短期病死率 8篇文獻中7篇給出了患者短期病死率(排除腫瘤復發(fā)因素)的情況，PBD組和n-PBD組間無異質性(P=0.59,I2=0)，采用固定效應模型，結果顯示，2組間差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.19，95%CI：0.79～1.80，P=0.41)(圖5)。

圖5 術后病死率森林圖

2.6 敏感性分析及發(fā)表偏倚 無論是PBD組還是n-PBD組,并發(fā)癥、術后感染率、吻合口瘺的發(fā)生率、術后短期病死率等都各自用固定效應模型或隨機效應模型計算, 得到的結果與合并的結果相似。再對每個比較研究做漏斗圖(圖6),發(fā)現(xiàn)散點基本呈倒漏斗狀分布, 左右對稱, 提示沒有發(fā)表偏倚, 故所得結論相對可靠。

圖6 各部分漏斗圖 a:術后并發(fā)癥； b:術后吻合口瘺；

3 討論

通過本文發(fā)現(xiàn)，PBD并沒有對伴有膽道梗阻的黃疸患者行PD術后帶來獲益。PBD會增加患者感染等并發(fā)癥的幾率。PBD對患者病死率及吻合口瘺的發(fā)生率無明顯影響。本文選取的文獻整體發(fā)表年限新、發(fā)表刊物有一定權威性，運用統(tǒng)計方法及統(tǒng)計原理科學有效，對臨床工作有一定的指導意義；本文也存在不足之處，每篇文章的權重比差異較大，如Liu等[14]的研究納入了94例患者為研究對象，而Sahora等[15]納入的研究共包含1000個病例。由于不同文章對并發(fā)癥發(fā)生嚴重程度的界定標準不同，故本文選取總并發(fā)癥發(fā)生率進行Meta分析而非嚴重并發(fā)癥發(fā)生率。這些都是可能對結論造成偏倚的因素。另外，僅有4篇文章給出了患者住院天數(shù)的統(tǒng)計，無法形成有效的對比數(shù)據(jù)模型。8篇文章均缺少長期隨訪結果，故無法評價PBD對行PD患者的遠期生存率影響。

有研究[20]指出將患者根據(jù)膽紅素情況分為3組(正常組、中度升高組、重度升高組)，術后患者并發(fā)癥情況并無差異，分別為49%、50%、52%。PBD本身也存在并發(fā)癥可能。在對PD術后并發(fā)癥的分析中發(fā)現(xiàn)，總體分析顯示PBD組的總并發(fā)癥發(fā)生率與n-PBD組存在明顯統(tǒng)計學差異。PBD(包括內引流和外引流)作為有創(chuàng)操作，增加了患者的痛苦和經濟負擔。所以可以認為PBD治療對改善患者術后并發(fā)癥發(fā)生并無益處。高膽紅素血癥會導致內環(huán)境中包括IL-6在內的多種細胞因子和內毒素的水平增加[20-21]，增加感染風險。ENBD為侵入性操作，可顯著增加膽道感染的風險，有研究[22]表明PTCD也可能增加了手術相關感染率。本文納入的8篇文獻均發(fā)現(xiàn)PBD組感染率比n-PBD組高。雖然無法對ENBD和PTCD的影響分別作出評價，但總的看來，PBD將加重患者手術感染的風險，故目前可以得出，PBD對減少患者術后感染并無助益。

吻合口瘺(包含膽瘺和胰瘺)的發(fā)生率從另一個側面表現(xiàn)了患者細胞的再生能力和自愈能力。Lin等[9]和van der Gaag等[10]的研究中PBD組吻合口瘺發(fā)生率低，而Sahora等[15]的研究則表現(xiàn)為發(fā)生率相似。匯總分析發(fā)現(xiàn)，PBD組吻合口瘺的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學意義。可以認為PBD對減少患者術后吻合口瘺并無助益。

在短期病死率的比較中發(fā)現(xiàn)PBD組與n-PBD組組間并無統(tǒng)計學差異。由于缺乏遠期隨訪資料，故無法比較術前PBD對患者遠期病死率的影響。由于患者術后遠期病死率主要與腫瘤的復發(fā)轉移有關，PBD對其的影響性較低，故可以認為，PBD在臨床上無法改善患者術后病死率。

Sahora等[15]在進行了單中心病例對照研究后指出，PBD對患者并發(fā)癥及病死率的影響無統(tǒng)計學差異，鑒于醫(yī)療資源有限，患者在等待手術時可以采用PBD作為姑息治療手段。但從本文結果看來，PBD對患者術后感染、并發(fā)癥發(fā)生率均有負面影響，PBD增加了患者的住院時間、心理負擔和經濟負擔，故不推薦PBD作為PD術前的常規(guī)治療。

[1] SMITH RA, BOSONNET L, GHANEH P, et al. The platelet-lymphocyte ratio improves the predictive value of serum CA19-9 levels in determining patient selection for staging laparoscopy in suspected periampullary cancer[J]. Surgery, 2008, 143(5): 658-666.

[2] SAUVANET A, BOHER JM, PAYE F, et al. Severe jaundice increases early severe morbidity and decreases long-term survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma[J] . J Am Coll Surg, 2015, 211(2): 380-389.

[3] GOUMA DJ, COELHO JC, FISHER JD, et al. Endotoxaemia after relief of biliary obstruction by internal and external drainage in rats[J]. Am J Surg, 1986， 151(4): 476-479.

[4] JO JH, CHUNG MJ, HAN DH, et al. Best options for preoperative biliary drainage in patients with Klatskin tumors[J]. Surg Endosc, 2017, 31(1): 422-429.

[5] NOEL R, ENOCHSSON L, SWAHN F, et al. A 10-year study of rendezvous intraoperative endoscopic retrograde cholangiography during cholecystectomy and the risk of post-ERCP pancreatitis[J]. Surg Endosc, 2013, 27(7): 2498-2503.

[6] KAWARASAKI H, ITOH M, MIZUTA K, et al. Associated complication of biliary atresia: cystic dilatation of intrahepatic biliary system[J]. Nihon Geka Gakkai Zasshi, 1996， 97(8): 653-656.

[7] FANG Y, GURUSAMY KS, WANG Q, et al. Meta-analysis of randomized clinical trials on safety and efficacy of biliary drainage before surgery for obstructive jaundice[J]. Br J Surg, 2013, 100(12): 1589-1596.

[8] MOOLE H, BECHTOLD M, PULI SR. Efficacy of preoperative biliary drainage in malignant obstructive jaundice: a meta-analysis and systematic review[J]. World J Surg Oncol, 2016, 14(1): 182.

[9] LIN SC, SHAN YS, LIN PW. Adequate preoperative biliary drainage is determinative to decrease postoperative infectious complications after pancreaticoduodenectomy[J]. Hepatogastroenterology, 2010, 57(101): 698-705.

[10] van der GAAG NA, RAUWS EA, van EIJCK CH, et al. Preoperative biliary drainage for cancer of the head of the pancreas[J]. N Engl J Med, 2010, 362(2): 129-137.

[11] MORRIS-STIFF G, TAMIJMARANE A, TAN YM, et al. Pre-operative stenting is associated with a higher prevalence of post-operative complications following pancreatoduodenectomy[J]. Int J Surg, 2011, 9(2): 145-149.

[12] ARKADOPOULOS N, KYRIAZI MA, PAPANIKOLAOU IS, et al. Preoperative biliary drainage of severely jaundiced patients increases morbidity of pancreaticoduodenectomy: results of a case-control study[J]. World J Surg, 2014, 38(11): 2967-2972.

[13] di MOLA FF, TAVANO F, RAGO RR, et al. Influence of preoperative biliary drainage on surgical outcome after pancreaticoduodenectomy: single centre experience[J].Langenbecks Arch Surg, 2014, 399(5): 649-657.

[14] LIU C, LU JW, DU ZQ， et al. Association of preoperative biliary drainage with postoperative morbidity after pancreaticoduodenectomy[J]. Gastroenterol Res Pract, 2015, 2015: 796893.

[15] SAHORA K, MORALES-OYARVIDE V, FERRONE C, et al. Preoperative biliary drainage does not increase major complications in pancreaticoduodenectomy: a large single center experience from the Massachusetts General Hospital[J]. Hepatobiliary Pancreat Sci, 2016， 23(3): 181-187.

[16] El NAKEEB A, SALEM A, MAHDY Y, et al. Value of preoperative biliary drainage on postoperative outcome after pancreaticoduodenectomy: a case control study[J].Asian J Surg, 2016. [Epub ahead of print]

[17] HIGGINS J, GREEN S. Cochrane handbook for systematicreviews of interventions version 5.1.0 (updated March 2011)[EB/OL].The Cochrane Collaboration: London, 2011.

[18] MOHER D, LIBERATI A, TETZLAFF J, et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement[J]. PLoS Med, 2009, 6: e1000097.

[19] HODUL P, CREECH S, PICKLEMAN J, et al. The effect of preoperative biliary stenting on postoperative complications after pancreaticoduodenectomy[J]. Am J Surg, 2003, 186(5): 420-425.

[20] MEZHIR JJ, BRENNAN MF, BASER RE, et al. A matched case-control study of preoperative biliary drainage in patients with pancreaticadenocarcinoma: routine drainage is not justified[J]. Gastrointest Surg, 2009, 13(12): 2163-2169.

[21] PARKS RW, CLEMENTS WD, SMYE MG, et al. Intestinal barrier dysfunction in clinical andexperimental obstructive jaundice and its reversal by internal biliary drainage[J]. Br J Surg, 1996, 83(10): 1345-1349.

[22] CLEMENTS WD, McCAIGUE M, ERWIN P, et al. Biliary decompression promotes Kupffer cell recovery in obstructive jaundice[J]. Gut, 1996, 38(6): 925-931.

引證本文：HE XR, ZHANG BH, GONG JP. Effect of preoperative biliary drainage on complications and short-term mortality after pancreaticoduodenectomy: a Meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1749-1753. (in Chinese) 賀學榮， 張寶華， 龔建平. 術前膽道引流對胰十二指腸切除術術后影響的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1749-1753.

(本文編輯：王亞南)

Effectofpreoperativebiliarydrainageoncomplicationsandshort-termmortalityafterpancreaticoduodenectomy:aMeta-analysis

HEXuerong,ZHANGBaohua,GONGJianping.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,ThePeople′sHospitalofYongchuanDistrict,Chongqing402160,China)

ObjectiveTo investigate the effect of preoperative biliary drainage (PBD) on complications and short-term mortality after pancreaticoduodenectomy (PD).MethodsRelated databases such as PubMed, Embase, and the Cochrane Library, as well as main gastroenterological journals in the US, were searched for the articles on the effect of PBD on PD published from January 1, 2010 to January 1, 2017. Reviews Manager 5.3 software was used for the statistical analysis of the incidence rates of total complications, infection, and anastomotic fistula and short-term mortality rate after surgery.ResultsEight articles involving 2687 patients were included in the meta-analysis. These patients were divided into PBD group and non-PBD group according to whether they underwent PBD before PD. There was no significant difference in short-term mortality rate between the PBD group and the non-PBD group (odds ratio [OR]=1.19, 95% confidence interval [CI]: 0.79-1.80,P=0.41). Compared with non-PBD group, the PBD group had significantly higher incidence rates of total postoperative complications (OR=1.95, 95%CI: 1.24-3.06,P=0.004) and postoperative infection (OR=2.37, 95%CI: 1.45-3.87,P=0.000 5). There was no significant difference in the incidence rate of postoperative anastomotic leak between the two groups (OR=1.43, 95%CI: 0.95-2.14,P=0.09).ConclusionPBD does not bring benefits to patients′ prognosis after surgery and it may increase the incidence rates of total postoperative complications and postoperative infection. Therefore, PBD is not recommended as conventional preoperative treatment for PD.

biliary tract diseases; pancreaticoduodenectomy; drainage; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.024

2017-04-13；

：2017-05-09。

賀學榮(1972-)，男，主要從事肝膽病學研究。

龔建平，電子信箱：zbh19910613@163.com。

R657.4

：A

：1001-5256(2017)09-1749-05