李志斌， 肖冬生， 宋 偉

(1 江西省共青城市人民醫(yī)院 普通外科， 江西 共青城 332020；2 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝膽外科， 南昌 330000)

術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后影響的Meta分析

李志斌1， 肖冬生1， 宋 偉2

(1 江西省共青城市人民醫(yī)院 普通外科， 江西 共青城 332020；2 南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝膽外科， 南昌 330000)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)術(shù)前外周血血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)對(duì)肝細(xì)胞癌(HCC)患者預(yù)后的影響。方法計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集關(guān)于術(shù)前PLR與HCC預(yù)后相關(guān)性的研究。檢索時(shí)限截至2017年1月，由2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選、提取資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，各研究間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)18篇，共4193例患者。Meta分析結(jié)果顯示，高PLR組患者的總生存率明顯低于低PLR組[HR=1.74,95%可信區(qū)間(95%CI): 1.42～2.14,P<0.001] ，高PLR組患者的無(wú)瘤生存率或無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯低于低PLR組(HR=1.76, 95%CI: 1.56～1.98,P<0.001)。亞組分析結(jié)果顯示，在種族(亞洲人、高加索人)、治療方法(手術(shù)、化療、綜合治療)、樣本量(≥200、<200)、PLR截?cái)嘀?≥150、<150)及NOS評(píng)分(≥7、<7)等方面，高PLR組患者均明顯低于低PLR組(P值均<0.05)。結(jié)論術(shù)前外周血高PLR與HCC患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，PLR可作為評(píng)價(jià)HCC患者預(yù)后的指標(biāo)。

肝腫瘤； 血小板與淋巴細(xì)胞比值； 預(yù)后； Meta分析

肝細(xì)胞癌(HCC)是目前臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，每年大約有692 000例新發(fā)HCC，占癌癥相關(guān)死亡的第3位[1]。盡管目前治療HCC的手段多樣，包括肝切除術(shù)、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、射頻消融、肝移植及以索拉非尼為代表的靶向治療藥物等，其中肝切除和肝移植是主要的根治方法，但其總體生存率仍較低，主要由于術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[2]。因此，尋找有效的HCC預(yù)后指標(biāo)，有助于實(shí)行個(gè)體化治療，改善HCC患者的預(yù)后，也是目前臨床上亟需解決的問(wèn)題。

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[3]。近年來(lái)，一系列炎癥因子如CRP、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet lymphocyte ratio, PLR)和淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值被證實(shí)與肝癌、胰腺癌等多種實(shí)體腫瘤的預(yù)后相關(guān)[4-7]。PLR作為反映全身炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)，已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。研究[8]表明，血小板在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮多種作用。血小板升高可通過(guò)促進(jìn)新血管形成和黏附分子的產(chǎn)生而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[9]。相反，淋巴細(xì)胞則是抗腫瘤免疫的重要組成部分，可釋放一系列細(xì)胞因子，從而激活抗腫瘤免疫。此外，PLR升高與多種腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[10-12]。然而，PLR在HCC患者預(yù)后中的作用尚存在爭(zhēng)議。一些研究[13-14]表明術(shù)前PLR并不能預(yù)測(cè)HCC患者的術(shù)后總生存率(overall survival, OS)和無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival, RFS)。因此，本研究旨在通過(guò)Meta分析明確術(shù)前外周血PLR與HCC患者預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為經(jīng)病理確診的HCC患者；(2)涉及術(shù)前PLR與HCC預(yù)后關(guān)系的研究；(3)提供研究所需的預(yù)后指標(biāo)：OS、無(wú)瘤生存率(disease-free survival, DFS)或RFS；(4)提供足夠的數(shù)據(jù)直接獲取或者間接計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及95%可信區(qū)間(95%CI)；(5)提供PLR的截?cái)嘀?cut-off值)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述、評(píng)論、病例報(bào)告及會(huì)議摘要；(2)研究未提供足夠的數(shù)據(jù)計(jì)算HR及95%CI；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2017年1月以前發(fā)表的關(guān)于術(shù)前PLR與HCC預(yù)后相關(guān)性的文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：“hepatocellular carcinoma” or “HCC” or “l(fā)iver cancer” or “l(fā)iver tumor” or “l(fā)iver neoplasms” or “l(fā)iver cell carcinoma”, “platelet lymphocyte ratio” or “PLR” or “platelet to lymphocyte ratio” or “platelet-lymphocyte ratio”, “prognostic” or “prognosis” or “survival” or “recurrence” or “outcome”；中文檢索詞包括：“肝癌”、“血小板與淋巴細(xì)胞比值”。檢索遵循Cochrane Handbook，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。此外，通過(guò)參考文獻(xiàn)手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由2名研究者獨(dú)立提取相關(guān)信息，并交叉核對(duì)結(jié)果。如遇分歧，通過(guò)協(xié)商解決。提取內(nèi)容主要包括：研究的基本信息(第一作者、發(fā)表日期、研究設(shè)計(jì)、研究地區(qū)、研究人群的種族、分析方法)、研究對(duì)象特征(樣本量、年齡、性別、腫瘤分期、治療方法、PLR截?cái)嘀?、隨訪(fǎng)時(shí)間)以及結(jié)局指標(biāo)(OS、DFS和RFS的HR及其95%CI)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (Newcastle-Ottawa scale, NOS) 對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。包括研究對(duì)象選擇(0～4分)、組間可比性(0～2分)和結(jié)果評(píng)價(jià)(0～3分)3個(gè)部分，共計(jì)9分。NOS量表評(píng)分≥7分為高質(zhì)量研究。2名研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則通過(guò)討論或第3名研究者評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。分析各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，如研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P>0.05,I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；如研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.05,I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并探索其異質(zhì)性的來(lái)源，必要時(shí)行亞組分析或敏感性分析。對(duì)于HR及95%CI的獲取，通過(guò)從納入研究中直接獲取或根據(jù)Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)計(jì)算[15-16]；采用log(HR)及標(biāo)準(zhǔn)誤合并HR。當(dāng)納入的研究較多時(shí)(>11篇)，通過(guò)漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果 初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)119篇。通過(guò)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀文題、摘要以及全文后，最終納入18篇文獻(xiàn)[14,17-33]，其中英文文獻(xiàn)17篇，中文文獻(xiàn)1篇。文獻(xiàn)篩選情況詳見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的18篇文獻(xiàn)共包含4193例HCC患者，樣本量在80～434不等。發(fā)表年限主要為2012年-2016年，12篇來(lái)自中國(guó)，2篇來(lái)自英國(guó)，2篇來(lái)自美國(guó)，1篇來(lái)自日本，1篇來(lái)自新加坡。18篇文獻(xiàn)中，17篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了PLR與OS的關(guān)系，10篇文獻(xiàn)評(píng)價(jià)了PLR與DFS/RFS的關(guān)系。各項(xiàng)研究中的PLR截?cái)嘀翟?7.87～300不等。在方法學(xué)質(zhì)量方面，NOS評(píng)分≥7分10篇，<7分7篇。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

注：NA，未提供

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HCC患者PLR和OS的相關(guān)性 共有17篇文獻(xiàn)[14,17-22,24-33]報(bào)道了外周血PLR與HCC患者OS的數(shù)據(jù)，共納入3779例HCC患者。由于各研究結(jié)果間存在明顯的異質(zhì)性(I2=87%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。結(jié)果顯示：高PLR組患者的OS明顯低于低PLR組(HR=1.74，95% CI：

1.42～2.14，P<0.001)(圖2)。為了探索異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)種族、治療方法、樣本量、不同研究的PLR截?cái)嘀狄约癗OS評(píng)分進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示，不論種族(亞洲人、高加索人)、治療方法(手術(shù)、化療、綜合治療)、樣本量(≥200、<200)、PLR截?cái)嘀?≥150、<150)及NOS評(píng)分(≥7、<7)，高PLR組患者OS均明顯低于低PLR組(P值均<0.05)(表2)。

2.3.2 HCC患者PLR和DFS/RFS的相關(guān)性 共有10篇文獻(xiàn)[14, 18, 19, 21, 23-26, 30, 33]報(bào)道了外周血PLR與HCC患者DFS/RFS的數(shù)據(jù)。各研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=25%，P=0.21)，采用固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合成。結(jié)果顯示：高PLR組患者的DFS/RFS明顯低于低PLR組(HR=1.76，95%CI：1.56～1.98，P<0.001)(圖3)。

圖2 PLR與HCC患者OS關(guān)系的Meta分析森林圖

亞組研究數(shù)患者例數(shù)效應(yīng)模型HR(95%CI)P值異質(zhì)性檢驗(yàn)I2(%)Ph總體分析173779隨機(jī)1．74(1．42～2．14)<0．00187<0．001種族 亞洲人133298隨機(jī)1．77(1．39～2．26)<0．00189<0．001 高加索人4481固定1．42(1．17～1．72)<0．001280．240治療方法 化療3545固定1．77(1．43～2．21)<0．001400．190 手術(shù)81846隨機(jī)1．90(1．42～2．54)<0．001570．020 綜合治療61388隨機(jī)1．45(1．12～1．89)0．00586<0．001樣本量 <2008981固定1．62(1．38～1．90)<0．001360．140 ≥20092798隨機(jī)1．64(1．25～2．14)<0．00190<0．001PLR截?cái)嘀?<15081964隨機(jī)1．59(1．20～2．10)0．00188<0．001 ≥15091815隨機(jī)1．89(1．44～2．47)<0．001630．005NOS評(píng)分 <771604隨機(jī)1．65(1．21～2．26)0．00287<0．001 ≥7102175固定1．70(1．50～1．93)<0．00100．500

圖3 PLR與HCC患者DFS或RFS關(guān)系的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 為了評(píng)價(jià)單個(gè)研究對(duì)整體結(jié)果的影響，進(jìn)行了敏感性分析，即每次剔除一個(gè)研究，并觀(guān)察其是否會(huì)影響整體結(jié)果。結(jié)果顯示，沒(méi)有研究會(huì)顯著影響整體結(jié)果，證實(shí)結(jié)果具有穩(wěn)定性。對(duì)OS進(jìn)行漏斗圖分析，圖像左右不對(duì)稱(chēng)。提示納入的研究潛在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較大(圖4)。

圖4 HCC患者OS的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

炎癥是腫瘤的十大特征之一。腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境的構(gòu)成因素之一，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞的改變反映了機(jī)體對(duì)腫瘤引起的炎性反應(yīng)的程度，而較高的全身炎性反應(yīng)往往是預(yù)后不良的標(biāo)志[3]。HCC已被證實(shí)為一種炎癥誘導(dǎo)的腫瘤，約80%的HCC與慢性HBV或HCV感染有關(guān)[34]，其發(fā)生過(guò)程主要包括3個(gè)階段，即肝炎、肝硬化和HCC。目前認(rèn)為，腫瘤大小、腫瘤浸潤(rùn)深度(T分期)、淋巴結(jié)情況(N分期)、TNM 分期、腫瘤分化程度、腫瘤切緣和血清AFP均是HCC預(yù)后的影響因素。然而，大部分評(píng)價(jià)指標(biāo)均取決于HCC術(shù)后的病理結(jié)果，因此，目前的研究重點(diǎn)是試圖通過(guò)術(shù)前發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)HCC患者預(yù)后。

研究表明，術(shù)前高PLR與HCC患者的不良預(yù)后和臨床病理特征密切相關(guān)。Tian等[32]研究表明術(shù)前PLR水平升高是HBV相關(guān)HCC患者的低OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同樣，F(xiàn)an等[22]發(fā)現(xiàn)高PLR與經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療的HCC患者的不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)。此外，由于PLR只需血常規(guī)結(jié)果即可計(jì)算得出，具有廉價(jià)、更穩(wěn)定及可重復(fù)性等特點(diǎn)，因此，有望成為判斷HCC預(yù)后的標(biāo)志物和治療的靶點(diǎn)。本研究首次探索了術(shù)前PLR與HCC患者預(yù)后的相關(guān)性。

本研究納入18篇文獻(xiàn)共4193例HCC患者。結(jié)果表明術(shù)前高PLR與HCC患者的低OS和DFS/RFS密切相關(guān)。亞組分析顯示，不論種族、治療方法、樣本量、PLR截?cái)嘀导癗OS評(píng)分，與低PLR的HCC患者相比，高PLR往往預(yù)示著不良的OS。

高PLR和HCC不良預(yù)后的具體機(jī)制尚不清楚。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明全身性炎癥通過(guò)遺傳突變、基因組不穩(wěn)定性、表觀(guān)遺傳修飾、腫瘤轉(zhuǎn)移、癌細(xì)胞增殖、血管生成和血源性轉(zhuǎn)移在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[35-36]。癌癥相關(guān)炎癥可通過(guò)募集免疫抑制細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和骨髓衍生的抑制細(xì)胞來(lái)抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[37]。大量研究[38]表明微環(huán)境的炎癥可影響腫瘤的細(xì)胞增殖和存活。由于大多數(shù)HCC患者與慢性HBV或HCV感染有關(guān)，因此，患者會(huì)經(jīng)歷慢性的炎癥過(guò)程。PLT作為細(xì)胞因子的重要來(lái)源，可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷介導(dǎo)的裂解，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[39]。此外，血小板衍生生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[40]。相反，淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞作為重要的免疫細(xì)胞，在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[41]。在HCC患者中，CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加與較低的復(fù)發(fā)率和更好的預(yù)后相關(guān)[42]。然而，Schreiber等[43]報(bào)道了腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)分泌免疫抑制性細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、TGFβ、IL-10來(lái)減少細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)?？傊?，PLR聯(lián)合PLT和淋巴細(xì)胞的效應(yīng)可以預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后。

然而，本研究仍存在一定的局限性：(1)存在顯著的異質(zhì)性，對(duì)種族、治療方法、樣本量、PLR截?cái)嘀导癗OS評(píng)分進(jìn)行亞組分析，未找出異質(zhì)性的來(lái)源，因此，這種異質(zhì)性的來(lái)源可能是多種因素的聯(lián)合效應(yīng)；(2)不同研究中PLR的截?cái)嘀挡煌?，不能達(dá)成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)影響本研究的結(jié)果；(3)所有納入研究均為回顧性研究，可能存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)； (4)部分研究無(wú)法直接獲取HR及95%CI，而是通過(guò)其生存曲線(xiàn)提取HR估計(jì)。

綜上，術(shù)前外周血高PLR與HCC患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，術(shù)前PLR可作為判斷HCC預(yù)后的潛在標(biāo)志物。然而，鑒于此結(jié)論仍存在一定的局限性，在今后的研究中，還需設(shè)計(jì)完善、前瞻性大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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引證本文：LI ZB, XIAO DS, SONG W. Prognostic value of preoperative platelet-to-lymphocyte ratio in patients with hepatocellular carcinoma: a Meta-analysis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1734-1739. (in Chinese) 李志斌， 肖冬生， 宋偉. 術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后影響的Meta分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1734-1739.

(本文編輯：王 瑩)

Prognosticvalueofpreoperativeplatelet-to-lymphocyteratioinpatientswithhepatocellularcarcinoma:aMeta-analysis

LIZhibin,XIAODongsheng,SONGWei.

(DepartmentofGeneralSurgery,GongqingchengPeople′sHospital,Gongqingcheng332020,China)

ObjectiveTo systematically investigate the prognostic value of preoperative platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsMedline, EMBASE, Cochrane Library, CNKI, CBM, VIP, and Wanfang Data were searched for studies assessing the association between preoperative PLR and prognosis of HCC published up to January 2017. Two reviewers independently screened the articles according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality, and then a meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. The chi-square test was used for the analysis of heterogeneity between studies.ResultsA total of 18 articles with 4193 patients were included. The meta-analysis showed that compared with those with low PLR, patients with high PLR had significantly lower overall survival (OS) rate (hazard ratio [HR]=1.74, 95% confidence interval [CI] 1.42-2.14,P<0.001) and disease-free survival rate or relapse-free survival rate (HR=1.76, 95%CI: 1.56-1.98,P<0.001). The subgroup analysis revealed that patients with high PLR had significantly shorter OS than those with low PLR, regardless of race (Asian or Caucasian), treatment method (surgery, chemotherapy, or multimodality therapy), sample size (≥200 or <200), cut-off value of PLR (≥150 or <150), and NOS score (≥7 or <7) (allP<0.05).ConclusionHigh preoperative PLR is closely associated with poor prognosis of HCC patients, suggesting that PLR might be a prognostic factor in HCC patients.

liver neoplasms; platelet to lymphocyte ratio; prognosis; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.021

2017-03-27；

：2017-04-13。

李志斌(1979-)，男，主治醫(yī)師，主要從事普通外科疾病診治方面的研究。

肖冬生，電子信箱：419252594@qq.com。

R735.7

：A

：1001-5256(2017)09-1734-06