張達利 譯， 劉鴻凌 審校

(解放軍第三〇二醫(yī)院 肝移植研究中心， 北京 100039)

《2017年國際肝移植學(xué)會肝移植候選者丙型肝炎管理共識》摘譯

張達利 譯， 劉鴻凌 審校

(解放軍第三〇二醫(yī)院 肝移植研究中心， 北京 100039)

肝移植； 肝炎， 丙型； 共識

本文介紹了國際肝移植學(xué)會(ILTS)2017年發(fā)表的丙型肝炎肝移植候選者管理共識。該共識對大家關(guān)心的關(guān)于肝移植丙型肝炎候選者的一系列問題提供了詳細的處理方法和建議，有助于臨床醫(yī)師的使用。

近年來，HCV感染治療進展非常迅速，2016年ILTS也制訂了應(yīng)用直接抗病毒(direct acting antiviral, DAA)藥物治療指南。一些肝移植內(nèi)科醫(yī)生常遇到的、治療后效果如何等問題被提出并得以充分討論。主要問題有：(1)代償期肝硬化合并肝細胞癌(HCC)患者的治療；(2)失代償期肝硬化合并HCC患者的治療；(3)失代償期肝硬化未合并HCC患者的治療；(4)抗HCV陽性供體管理；(5)肝移植術(shù)后嚴重膽汁淤積性肝炎的處理；(6)丙型肝炎復(fù)發(fā)的治療；(7)丙型肝炎肝硬化的治療；(8)肝移植手術(shù)前后HCV合并HIV感染的治療。

本共識采用GRADE方法(表1)，主要適用于肝移植前HCV感染者，包括HIV合并HCV患者和抗HCV陽性供體管理。移植后HCV治療建議可參考HCV肝移植受體管理的ILTS共識。這些更新的指南適用于管理肝移植候選或術(shù)后患者的專業(yè)醫(yī)療人員，也適用于優(yōu)化醫(yī)療方案的政策決策者。指南旨在為所有丙型肝炎患者提供更安全有效的治療方案。治療方案中的藥物均為目前臨床所用藥物，但特殊藥物可能隨著新藥物被批準而改變，DAA治療失敗患者的治療方案也可能隨著新藥的批準而不同。

表1 GRADE推薦強度和證據(jù)等級

1 丙型肝炎相關(guān)代償期肝硬化和HCC患者的治療

目前，丙型肝炎相關(guān)HCC是肝移植的主要適應(yīng)證。從1999年-2006年，美國因丙型肝炎所致HCC等待肝移植患者增長了163%。以IFN為基礎(chǔ)的治療方案消除HCV后，重度纖維化和肝硬化患者發(fā)生HCC的相對危險系數(shù)明顯下降。相比IFN，DAA藥物強效且耐受性好，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response, SVR)率高，無肝硬化或是Child-Turcotte-Pugh(CTP) A級的代償期肝硬化患者SVR率為95%～97%，進展期肝硬化(CTP B或C級)，包括肝移植候選者SVR率為85%～95%。移植前抗病毒治療可降低術(shù)后HCV復(fù)發(fā)的風(fēng)險。但對移植前病毒陰轉(zhuǎn)所需最短時間、DAA治療后肝功能惡化或腫瘤進展而從等待名單中脫落的風(fēng)險、抗HCV陽性供體可用性、肝移植前后DAA治療效益比等仍需深入研究。

推薦意見：

1.1 肝移植等待的代償期丙型肝炎肝硬化和HCC患者進行抗病毒治療(A2)。

意見解釋：

(1)HCV感染的HCC等待肝移植患者應(yīng)個體化治療，抗病毒治療利弊見表2。代償期肝硬化的HCC患者術(shù)前抗病毒是預(yù)防肝移植后丙型肝炎復(fù)發(fā)的最好方法。(2)權(quán)衡抗病毒治療利弊時應(yīng)該考慮如下因素，包括： ①預(yù)期肝移植時間；②活體肝移植；③抗HCV陽性供體可用性；④因HCC進展導(dǎo)致剔除肝移植等待名單的幾率；⑤抗病毒治療方案及費用評估。

(3)對于肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)≥30 ml/min的HCC肝移植等待患者，口服NS5B抑制劑索非布韋聯(lián)合利巴韋林安全且耐受性較好。但需強調(diào)的是，蛋白酶抑制劑只適用于CTP A級，不適用于CTP B/C級的肝硬化患者。

(4)如果尚未治療，建議留取足夠時間完成抗病毒療程。如果預(yù)先方案還未完成，在術(shù)中及術(shù)后都應(yīng)該繼續(xù)完成。

(5)肝移植前應(yīng)用索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療且HCV RNA陰轉(zhuǎn)至少30 d，術(shù)后HCV治愈率很高。如果原方案沒有完成或HCV陰轉(zhuǎn)小于30 d，強烈推薦術(shù)后繼續(xù)完成原有療程。

(6)近期關(guān)于DAA是否會加劇或促進HCC復(fù)發(fā)和(或)發(fā)展存在爭議。

表2 代償期丙型肝炎肝硬化合并HCC患者的抗病毒治療

2 無HCC的失代償期丙型肝炎肝硬化患者的治療

肝移植等候名單中以失代償期肝硬化患者居多，而丙型肝炎患者的主要治療目的是根除HCV以改善肝功能和(或)降低門靜脈高壓并發(fā)癥(表3)，SVR后可改善等待移植患者病情，部分患者還可避免肝移植。次要目標是防止移植后HCV復(fù)發(fā)。

此類患者抗病毒也潛在存在一定風(fēng)險(表3)。 SVR后或許不能阻止疾病進展或降低病死率，稱為“不可恢復(fù)點”，其原因可能與嚴重肝功能不全和門靜脈高壓限制肝細胞再生潛能有關(guān)。另外，獲得病毒SVR后，患者病情改善，導(dǎo)致MELD評分或CTP評分的分值降低，最終減少肝移植的機會。最后，CTP B或C級的肝硬化患者SVR率下降，通常與病毒耐藥(resistance substitutions, RAS)相關(guān)，這也影響了移植后治療方案的選擇。

表3 失代償期丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治療

推薦意見：

2.1 CTP B級和(或)MELD評分<20的丙型肝炎肝硬化肝移植等待患者，如果沒有頑固性門靜脈高壓或其他需要緊急移植指征，都需進行抗病毒治療(B2)。

2.2 丙型肝炎肝硬化終末期(MELD評分≥30)或預(yù)期3個月內(nèi)進行肝移植患者不建議抗病毒治療(D2)。

2.3 MELD評分中等和(或)低評分但合并頑固性門靜脈高壓丙型肝炎失代償期肝硬化患者應(yīng)選擇性抗病毒治療(C2)。

意見解釋：

(1)等待肝移植的HCC患者應(yīng)個體化治療。抗病毒治療的潛在利弊見表2。因病情好轉(zhuǎn)而避免肝移植或者減少等待者病死率，是失代償期肝硬化患者抗病毒的最大獲益。

(2)在抗病毒時需考慮其他因素：①預(yù)期肝移植手術(shù)時間；②活體肝移植評估；③抗HCV陽性供體可用性；④移植等待者病死率；⑤抗病毒治療費用。

(3)移植評估所用的MELD評分只作為指導(dǎo)，決定是否使用DAA治療時需考慮患者情況，包括門靜脈高壓并發(fā)癥的嚴重程度、影響生活質(zhì)量的癥狀、并發(fā)癥和MELD評分。

(4)“不可恢復(fù)點”雖然未知，但基線MELD評分和門靜脈高壓嚴重程度是能否改善病情的重要因素。①治療12周后基線肝功能改善程度，MELD評分(近期MELD評分變化的趨勢和幅度)和CTP評分變化通常較小，可能無臨床意義。嚴重患者SVR后不一定能降低肝病相關(guān)病死率。②改善臨床情況和降低MELD、CTP評分，對于基線MELD分值較高的患者更為重要，獲益更大。③亞臨床(肝靜脈壓力梯度<10 mm Hg)或輕-中度門靜脈高壓(<15 mm Hg)患者病情更容易改善。④長時間SVR可持續(xù)改善臨床癥狀，且可能與發(fā)病率和病死率降低有關(guān)。

(5)從安全性考慮，失代償期肝硬化患者禁止使用任何包括蛋白酶抑制劑的方案。

(6)基于安全性、耐受性和有效性考慮，NS5B抑制劑索非布韋聯(lián)合NS5A抑制劑(達卡他韋、雷迪帕韋或維帕他韋)推薦用于失代償期肝病(表3)。

(7)利巴韋林可能降低失代償肝硬化患者病毒復(fù)發(fā)風(fēng)險，強烈推薦納入抗病毒方案。腎功能不全者使用利巴韋林容易發(fā)生溶血，推薦起始劑量為600 mg/d，定期監(jiān)測血紅蛋白，根據(jù)基線CrCl和不良反應(yīng)及時調(diào)整。最大劑量為1000(<75 kg)～1200 mg(≥75 kg)。(8)療程12～24周，具體取決于HCV基因型、是否用利巴韋林以及其他影響預(yù)后的負面因素?；?型和未使用利巴韋林者療程為24周?；€RAS的非基因3型、既往治療失敗、年長和血小板低下患者，即使加用利巴韋林，也應(yīng)治療24周。

(9)因為索非布韋和其主要代謝物GS-331007的累積毒性，CrCl<30 ml/min患者不推薦使用含有索非布韋治療方案。因尚無CrCl<30 ml/min患者治療安全性數(shù)據(jù)，建議肝移植后腎功能改善時再進行抗病毒治療。(10)尚無SVR后病情改善而剔除移植等待名單的標準。

3 失代償期丙型肝炎肝硬化合并HCC等待肝移植患者的管理

目前關(guān)于失代償期肝硬化、代償期肝硬化患者合并HCC的治療數(shù)據(jù)較多，但缺乏失代償期合并HCC患者的數(shù)據(jù)。是否合并HCC，對于失代償期肝硬化患者的治療有一定差異。無HCC的失代償期患者，抗病毒可能改善肝功能而不需進行移植，而合并HCC患者，即使肝功能改善仍可能需要手術(shù)。治療后獲得SVR可以改善MELD、CTP評分和臨床情況。

推薦意見：

3.1 合并HCC的失代償期丙型肝炎肝硬化患者預(yù)計短期內(nèi)(3～6個月)不進行肝移植的，應(yīng)進行抗病毒治療(D2)。

3.2 合并HCC的失代償期丙型肝炎肝硬化患者預(yù)計短期內(nèi)(3～6個月)進行肝移植的，建議不抗病毒治療(D2)。

意見解釋：

(1)等待肝移植的HCC患者應(yīng)采用個性化治療方案。抗病毒治療時需權(quán)衡利弊(表2，3)。主要獲益是防止病情惡化、失去肝移植機會，療程常為3～6個月。因此預(yù)計3個月內(nèi)進行肝移植患者建議術(shù)后進行抗病毒治療。

(2)抗病毒治療時應(yīng)考慮其他影響因素，包括：①肝移植手術(shù)預(yù)期時間；②活體肝移植評估；③抗HCV陽性供體可用性；④移植等待患者的病死率；⑤抗病毒治療費用評估。

(3)抗病毒治療方案、利巴韋林的應(yīng)用和治療療程應(yīng)與不合并HCC失代償期肝硬化患者的推薦意見相同(表4)。

(4)完成抗病毒療程前接受肝移植患者，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療以完成預(yù)定療程。

4 HCV合并HIV感染的肝移植候選者的管理

HIV/HCV感染的肝硬化患者在首次發(fā)現(xiàn)失代償期后較單純HCV感染者預(yù)后更差。一項關(guān)于HIV/HCV肝硬化或合并HCC患者多中心肝移植數(shù)據(jù)顯示，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)和嚴重肝病是患者死亡的主要原因。肝移植手術(shù)一般限于ART可控制的HIV感染或預(yù)計ART可控、CD4計數(shù)超過100/mm3，并且無HIV相關(guān)感染。MELD評分是HIV/HCV感染者病死率的重要預(yù)測指標，MELD評分≥15患者死亡風(fēng)險顯著增加。但是，HIV/HCV感染者等待肝移植沒有優(yōu)先權(quán)，與HCV感染者相同。

表4 失代償期丙型肝炎肝硬化患者的推薦治療方案(適用利巴韋林耐受患者)

推薦意見：

4.1 HIV/HCV共同感染者因為發(fā)生HCC和(或)失代償期肝硬化可進行肝移植(B1)。

4.2 HIV/HCV共同感染者在肝移植等待期間應(yīng)進行抗HCV治療(D1)。

意見解釋：

(1) HCV/HIV感染者應(yīng)盡早進行肝移植，在首次診斷失代償期肝硬化或即使沒有失代償?shù)玀ELD評分≥15時應(yīng)考慮。

(2)出于安全性考慮，失代償期肝硬化患者禁止使用包括蛋白酶抑制劑的治療方案。

(3)為避免與DAA藥物相互作用，需調(diào)整ART藥物，具體應(yīng)聽從HIV專家建議。

(4)對于失代償期肝硬化患者，索非布韋加上NS5A抑制劑(雷迪帕韋、達卡他韋、維帕他韋)是安全和耐受性良好的選擇。

(5)利巴韋林可降低失代償期肝硬化患者復(fù)發(fā)風(fēng)險，推薦納入抗病毒組合。 推薦起始劑量為600 mg/d，并調(diào)整至可耐受劑量。

(6)療程一般為12～24周，具體取決于病毒基因型、利巴韋林的使用以及其他影響應(yīng)答因素(包括基線RAS、既往治療失敗、Alb<3.5 g/dl和PLT低下)。

(7)CrCl<30 ml/min患者，因為索非布韋和其主要代謝物GS-331007的累積毒性，目前不推薦使用基于索非布韋的方案。在沒有CrCl<30 ml/min患者治療的安全性數(shù)據(jù)之前，建議在肝移植后、腎功能好轉(zhuǎn)情況下進行抗病毒治療。

(8)對于肝移植前和肝移植時已經(jīng)進行抗病毒治療患者，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)完成原療程，盡量減少由于RAS導(dǎo)致的復(fù)發(fā)。肝移植后是否立即抗病毒需考慮腎功能、DAA、免疫抑制劑、ART因素。

5 接受抗HCV陽性供體的受體管理

在過去的20年，抗HCV陽性供體的使用率明顯上升，自DAA臨床應(yīng)用以來尤為顯著。美國器官分配聯(lián)合網(wǎng)最近研究顯示，接受HCV陽性肝臟的比例從2010年的6.9%增加至2015年的16.9%，肝臟廢棄率從28%下降至11%?？笻CV陽性供體使用的難點在于怎樣權(quán)衡利弊，不利之處是增加HCV感染的風(fēng)險(取決于篩查質(zhì)量、病毒復(fù)制和檢測水平、受體HCV狀態(tài))，獲益之處是增加受體進行移植的機會。DAA的出現(xiàn)為更多的患者提供機會。核酸測試非常重要，沒有核酸測試結(jié)果的抗HCV陽性供體以HCV RNA陽性處理。

推薦意見：

5.1 建議抗HCV陽性供體在抗HCV陽性、HCV RNA陽性受體中使用(B1)。

5.2 不推薦使用供體纖維化分級≥F2的移植物(B1)。

意見解釋：

(1)如果無法檢測核酸，抗HCV陽性供體按照有HCV RNA陽性對待?？笻CV陽性、HCV RNA陰性供體傳播風(fēng)險低，器官應(yīng)用無明顯限制。

(2)HCV RNA陽性供體最好應(yīng)用于抗HCV陽性受體，預(yù)后與HCV RNA陽性受體接受抗HCV陽性供體類似，無明顯預(yù)后不良影響。

(3)應(yīng)認真評估HCV陽性供體質(zhì)量。年長(>55歲)供體和肝纖維化>F1(輕度)的供肝，移植肝存活率較低。(4)冷凍切片評估纖維化比較困難，可能低估纖維化程度，必要時需外科醫(yī)生等其他方法評估。

(5)基因型不是絕對使用HCV陽性供肝的必需條件，也沒有不同基因型相關(guān)的限制。

(6)肝移植術(shù)后必須重新檢測HCV基因型，再決定抗病毒方案。

(7)大多數(shù)研究顯示，抗HCV陽性受體接受抗HCV陽性肝臟預(yù)后良好，患者5年存活率在47%～82%，與抗HCV陽性受者接受抗HCV陰性肝臟無顯著差異。

推薦意見：

5.3 限制抗HCV陽性供體(HCV RNA陽性或未知)移植給抗HCV或HCV RNA陰性受體(D2)。

意見解釋：

(1)必須考慮當?shù)胤?、資金和監(jiān)管問題，并且需簽署知情同意書。

(2)抗HCV陽性、HCV RNA陽性供體傳染性高，應(yīng)限制給抗HCV陰性受體使用，除非臨床急需?？共《竞罂笻CV陽性、HCV RNA陰轉(zhuǎn)受體也包括在內(nèi)。如果病毒不詳，應(yīng)按陽性處理。

(3)鑒于移植后HCV復(fù)發(fā)有快速進展的潛在危險，供體移植物的質(zhì)量應(yīng)仔細評估，如供體年齡和纖維化嚴重程度。隨著經(jīng)驗積累，可以優(yōu)選年齡小或無纖維化供體。

(4)接受HCV RNA陽性供體的患者未來發(fā)生其他肝病以及HCC等并發(fā)癥風(fēng)險尚無相關(guān)研究。

鑒于供體短缺，在高度緊急情況下，得到受體充分同意和保證術(shù)后抗病毒情況下，可以考慮使用潛在感染的器官?？笻CV陰性者接受抗HCV陽性供體后發(fā)生早期和嚴重疾病的風(fēng)險尚不明確，但在沒有數(shù)據(jù)的情況下，推薦早期進行抗病毒。鑒于HCV陽性器官移植給HCV陰性受體的相關(guān)倫理問題，應(yīng)采用詳細的知情同意程序。

推薦意見：

5.4 接受抗HCV陽性供體的肝移植受體，如果術(shù)后病毒陽性，建議盡早進行抗病毒治療(D2)。

意見解釋：

(1) 肝移植后HCV感染來源可能來自受體、供體或兩者都有，這取決于移植時受體和供體的HCV RNA情況。

(2)肝移植后病毒血癥可證實HCV感染的診斷。術(shù)后2～4周可檢測HCV RNA定量和基因型。如果供體或受體先前有DAA治療史，抗病毒之前應(yīng)考慮檢測RAS。

(3)接受抗HCV陽性供體的肝移植受體，DAA治療應(yīng)考慮以下因素：基因型，抗病毒方案，既往是否使用NS5A抗病毒藥物，CTP評分，患者耐受利巴韋林情況(血紅蛋白基線值、CrCl)，藥物相互作用以及腎功能。

(4)泛基因型的DAA方案在沒有基因分型情況下也可能有用。

(5)從移植后數(shù)周至數(shù)月即開始抗病毒，可預(yù)防肝炎發(fā)作和纖維化進展。HCV陰性受體接受HCV RNA陽性供體者強烈推薦早期治療。

(6)目前的DAA方案療效確切，且對肝移植長期預(yù)后有積極影響。

[本文首次發(fā)表于：Transplantation, 2017, 101(5): 945-955]

引證本文：ZHANG DL, LIU HL. An excerpt of International Liver Transplant Society consensus statement on hepatitis C management in liver transplant Candidates (2017)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1658-1662. (in Chinese) 張達利， 劉鴻凌. 《2017年國際肝移植學(xué)會肝移植候選者丙型肝炎管理共識》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1658-1662.

(本文編輯：葛 俊)

AnexcerptofInternationalLiverTransplantSocietyconsensusstatementonhepatitisCmanagementinlivertransplantcandidates(2017)

ZHANGDali,LIUHongling.

(LiverTransplantationResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

liver transplantation; hepatitis C; consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.007

2017-04-24；

：2017-04-25。

張達利(1980-)，女，主要從事病毒性肝炎及肝移植的研究。

劉鴻凌，電子信箱：lhl7125@sina.com。

R512.63； R617

：B

：1001-5256(2017)09-1658-05