馬金煥

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司 國(guó)家手性制藥工程技術(shù)研究中心，山東 臨沂 276006)

1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵的合成研究

馬金煥

(魯南制藥集團(tuán)股份有限公司 國(guó)家手性制藥工程技術(shù)研究中心，山東 臨沂 276006)

優(yōu)化了1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵(3)的合成工藝，起始原料為二苯膦基環(huán)戊二烯鋰(1)。二苯膦基環(huán)戊二烯鋰(1)先與二苯基氯化磷在甲苯中發(fā)生取代反應(yīng)，繼而用正丁基鋰拔氫得到1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯鋰(2)的溶液。所得2的溶液直接與氯化亞鐵回流反應(yīng)得到1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵(3)，總收率75%。優(yōu)化后的工藝操作簡(jiǎn)便，收率更高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

二苯基氯化磷；1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯基鋰；1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵

含二茂鐵結(jié)構(gòu)的膦配體在金屬催化的有機(jī)反應(yīng)中扮演著非常重要的角色，受到了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注[1-2]。由于二茂鐵結(jié)構(gòu)易修飾和改進(jìn)，并且此類膦配體對(duì)氧氣和水不敏感，多種多樣的二茂鐵類雙膦化合物被合成出來[3-5]。1, 1′,3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵作為一種結(jié)構(gòu)對(duì)稱的化合物，在金屬催化領(lǐng)域有較好的應(yīng)用前景。但是，目前僅有一例關(guān)于此化合物合成的報(bào)道[6]。此方法以二苯膦基環(huán)戊二烯鋰為起始物，與二苯基氯化磷在甲苯中低溫反應(yīng)得到1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯，繼續(xù)加入正丁基鋰拔氫得到1,3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯鋰。接著與氯化亞鐵反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1, 1′,3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵。利用這種方法制備1, 3-雙二苯基膦環(huán)戊二烯鋰(2)時(shí)，需要減壓蒸出甲苯，得到的殘余物是非常粘稠的玻璃態(tài)化合物，很難從反應(yīng)瓶中取出。在下一步制備1, 1′,3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵時(shí)，不僅需要濾出粘性不溶物，還要柱層析分離才能得到純品，方法比較繁瑣。本研究利用新蒸的二苯基氯化磷與二苯膦基環(huán)戊二烯鋰1:1反應(yīng)，并用1當(dāng)量的正丁基鋰拔氫，制得純度較高的1, 3-雙二苯膦基環(huán)戊二烯鋰的甲苯溶液。該溶液無需分離提純，與氯化亞鐵回流反應(yīng)，然后用正己烷-二氯甲烷重結(jié)晶得到1, 1′,3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵。合成路線見圖1。

圖1 1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵(3)的合成路線

Fig.1 Synthesis of 1, 1′, 3, 3′-tetrakis(diphenylphosphino)-ferrocene (3)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑及儀器

二苯基氯化磷，氯化亞鐵(含量≥99.9%)，甲苯，四氫呋喃，二氯甲烷，正己烷均為分析純?cè)噭?。正丁基鋰的含量?.6 mol/L，所有溶劑在使用前均經(jīng)無水處理，甲苯，正己烷，四氫呋喃用鈉回流干燥；二氯甲烷用氫化鈣回流12 h除水。二苯膦基環(huán)戊二烯鋰采用文獻(xiàn)方法制備[7]，所有溶劑在處理時(shí)都使用氮?dú)獗Ｗo(hù)，并在使用前經(jīng)氮?dú)夤呐?5min除氧。

華魯HL-15-35 78-1磁力加熱攪拌器，SGW X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀，Bruker Avance 400型核磁共振儀， Elementar Vario EL Cube型元素分析儀， Finnigan LCQ Advantage型質(zhì)譜儀(賽默飛世爾)。

1.2 操作步驟

1.2.1 1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯鋰的制備

將溶有25.6g(0.1 mol)二苯基膦基環(huán)戊二烯鋰的200 mL無水甲苯用液氮-丙酮浴冷至-78℃，滴加17.9 mL(0.1 mol)新蒸的二苯基氯化磷。滴完，自然升溫至室溫，并在室溫?cái)嚢?h。離心，將所得橙色清夜重新冷卻至-78℃，緩慢加入62.5 mL(0.1 mol)正丁基鋰(1.6 M in hexane)，加完后自然升溫至室溫，并在室溫?cái)嚢?0h，濾除少量不溶物后備用。

1.2.2 1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵的制備

將6.3 g(0.05 mol)無水 FeCl2加入200 mL無水四氫呋喃中，攪勻后溶液顏色變成粉紅色。緩慢加入上述1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯鋰的甲苯溶液，加完后加熱至85℃回流反應(yīng)5h，冷至室溫，離心除去不溶物。減壓抽干溶劑，將殘余物溶在50 mL二氯甲烷中，攪拌下滴加300 mL正己烷，逐漸有橙色固體析出，滴完后繼續(xù)攪拌2 h，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，真空干燥得到34.6 g橙紅色固體，收率75%，mp 179～180°C。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6，TMS)，δ：5.88～5.90 (m，4H，Cp)，6.06～6.09 (m，2H，Cp)，7.12～7.35 (m，40H， Ph)。31P{1H} NMR (162 MHz，DMSO-d6，85% H3PO4)，δ:-19.4 (s)。 Anal Calcd for C58H46FeP4： C，75.50；H，5.02。Found：C，75.39；H，4.98。ESI-MS (m/z)：923 [M+]。

2 結(jié)果討論

2.1 1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯鋰的制備

首先，我們對(duì)溶劑的種類進(jìn)行了優(yōu)化。由于原料和產(chǎn)物的堿性較強(qiáng)，而且反應(yīng)中用到強(qiáng)堿正丁基鋰，我們主要優(yōu)化了非質(zhì)子化溶劑，如乙醚，四氫呋喃，正己烷，甲苯等。嘗試在正己烷中反應(yīng)時(shí)，幾乎沒有得到目標(biāo)產(chǎn)物。在乙醚和四氫呋喃中反應(yīng)時(shí)收率偏低，副產(chǎn)物很多。此外，溶劑甲苯的用量也是非常重要的。在當(dāng)前投料量的情況下，甲苯的用量不能少于200mL。如果少于200mL，滴加正丁基鋰的正己烷溶液時(shí)，會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)多的產(chǎn)物析出，導(dǎo)致收率偏低。

其次，二苯基氯化磷的純度同樣對(duì)反應(yīng)有較大影響。純度過低時(shí)會(huì)導(dǎo)致1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯基鋰的殘留，對(duì)下一步的反應(yīng)非常不利。所以一定要用新蒸的二苯基氯化磷，以保證1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯基鋰與二苯基氯化磷的摩爾比為1∶1。

2.2 1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵的制備

表1 不同反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

在此步反應(yīng)中，溶劑四氫呋喃對(duì)反應(yīng)的順利進(jìn)行起著關(guān)鍵作用。若是沒有四氫呋喃的參與，本步驟的反應(yīng)幾乎不發(fā)生。我們首先對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了優(yōu)化，在固定反應(yīng)時(shí)間為7 h時(shí)，85℃回流時(shí)能夠得到最佳的效果(表1)。在25℃時(shí)，絕大多數(shù)原料都沒有參與反應(yīng)。此后隨著溫度的升高收率逐漸增加，但是超過85℃達(dá)到100℃時(shí)，由于混合溶劑中的四氫呋喃和正己烷沸點(diǎn)都比較低，回流劇烈，溶劑損失嚴(yán)重，造成收率的下降。

在確定最優(yōu)反應(yīng)溫度的基礎(chǔ)上，我們對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了優(yōu)化。回流5h時(shí)能達(dá)到最佳效果，繼續(xù)回流時(shí)對(duì)收率的影響不大(表2)。

表2 不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

3 結(jié)論

以二苯膦基環(huán)戊二烯鋰為原料，先與二苯基氯化磷發(fā)生取代反應(yīng)，繼而用正丁基鋰拔氫得到1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯基鋰。所得產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步處理直接與氯化亞鐵在85℃回流反應(yīng)5h得到1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵，總收率75%。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，該方法不需要提純1, 3-雙(二苯膦基)環(huán)戊二烯基鋰，而且避免了柱層析方法提純1, 1′,3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵。處理更方便，收率更高，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

[1] Hierso J, Smaliy R, Amardeil R,et al. New concepts in multidentate ligand chemistry: effects of multidentarity on catalytic and spectroscopic properties of ferrocenyl polyphosphines[J]. Chemical Society Reviews, 2007, 36: 1754-1769.

[2] 宋慶寶,東 宇. 二茂鐵手性膦配體研究的一些新進(jìn)展[J]. 有機(jī)化學(xué), 2007, 27(1): 66-71.

[3] Tong R, Zhao Y, Wang L,et al. Recent research progress in the synthesis and properties of burning rate catalysts based on ferrocene-containing polymers and derivatives[J]. Journal of Organometallic Chemistry, 2014, 755: 16-32.

[4] Sarhan A E. Synthesis and applications of tetrathiafulvalenes and ferrocene-tetrathiafulvalenes and related compounds[J]. Tetrahedron, 2005, 61(16): 3889-3932.

[5] Moyano A, Rios R. En route to new chiral ferrocene derivatives: dead ends, detours, and avenues [J]. Synlett, 2009:1863-1886.

[6] Broussier R, Bentabet E, Mellet P, et al. New 1, 1- or 1, 2- or 1, 3-bis(diphenylphosphino)-ferrocenes [J]. Journal of Organometallic Chemistry, 2000, 598: 365-373.

[7] Casey C, Bullock R, Fultz W,et al. Heterobimetallic compounds linked by heterodifunctional ligands: synthesis and x-ray crystal structure of (CO)4MnMo(CO)3(η5-C5H4PPh2)[J]. Organometallics, 1982, 1: 1591-1596.

(本文文獻(xiàn)格式：馬金煥.1, 1′, 3, 3′-四(二苯膦基)二茂鐵的合成研究[J].山東化工,2017,46(7):18-19.)

Synthesis of 1, 1′, 3, 3′-tetrakis(diphenylphosphino)-ferrocene

MaJinhuan

(Lunan Pharmaceutical Group, National Engineering and Technology Research Center of Chirality Pharmaceutical, Linyi 276006,China)

This manuscript describes an optimized process for the synthesis of 1, 1′, 3, 3′-tetrakis(diphenylphosphino)-ferrocene (3) using diphenylphosphinocyclopentadienyllithium (1) as starting material，which firstly reacted with chlorodiphenylphosphine via substitution reaction in toluene and then n-BuLi to give the solution of 1, 3-diphenylphosphinocyclopentadienyllithium (2) which could be used in the subsequent reaction without further purification. The solution of 1, 3-diphenylphosphinocyclopentadienyllithium (2) reacted with iron dichloride under refluxing at 85℃leading to 1, 1′, 3, 3′-tetrakis(diphenylphosphino)-ferrocene (3) in 75% yield。The optimized process is simpler, higher yielding and suitable for industrial production.

chlorodiphenylphosphine; 1, 3-diphenylphosphinocyclopentadienyllithium; 1, 1′, 3, 3′-tetrakis(diphenylphosphino)-ferrocene

2017-02-23

馬金煥(1983—)，女, 山東濟(jì)寧人, 本科, 主要從事藥學(xué)相關(guān)工作。

O627.8

A

1008-021X(2017)07-0018-02