丁長坤，何 雷，魏 娜

(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 連云港 222000)

普拉格雷的合成

丁長坤，何 雷，魏 娜

(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，江蘇 連云港 222000)

以鄰氟芐基環(huán)丙基酮(原料A)為起始原料，經(jīng)過氯代反應(yīng)、與原料B取代反應(yīng)、脫甲基反應(yīng)和酯化反應(yīng)得到普拉格雷，路線總收率46.7%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1H NMR確認(rèn)。

普拉格雷；心血管藥物；合成

普拉格雷，化學(xué)名2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶。它是新一代的噻吩吡啶類藥物，由日本第一三共株式會社和禮來公司聯(lián)合開發(fā)，于2009年獲得EMEA和FDA批準(zhǔn)上市[1-2]。作為一種前提藥物，它在體內(nèi)經(jīng)代謝形成活性分子，與血小板的受體P2Y12結(jié)合從而抑制血小板凝聚。臨床研究表明，相對于同類藥物氯吡格雷，服用普拉格雷的患者心臟病發(fā)作、中風(fēng)、因心臟病死亡的綜合風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，并能很好的改善和預(yù)防心血管病的發(fā)生。

報(bào)道的普拉格雷制備工藝很多，本研究參考文獻(xiàn)[2-3]，以鄰氟芐基環(huán)丙基酮(原料A)為起始原料，經(jīng)過氯代、與2-甲氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(原料B)的取代、脫甲基和酯化得到普拉格雷，見圖1。該工藝容易操作，產(chǎn)品收率高、純度高。

圖1 普拉格雷合成路線

1 儀器與試劑

Bruker Advance III 400核磁共振儀對產(chǎn)物進(jìn)行1H NMR表征，四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)；Thermo Scientific質(zhì)譜儀(型號：LTQ XL)，熔點(diǎn)測定儀RYT-3(天津天大天發(fā)科技有限公司)，安捷倫1260液相色譜儀。

原料A與原料B均購于連云港恒運(yùn)醫(yī)藥科技有限公司，純度均大于99%，其他試劑均采購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 制備步驟

2.1 α-氯代-2-氟芐基環(huán)丙基酮(中間體2)的制備

將原料A(1.4 kg)和二氯甲烷(6 L)混合，冷卻至1～5℃，加入SO2Cl2(1.15 kg)，室溫反應(yīng)5h，加入水(2 L)攪拌20min，分層，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(4 L)和飽和氯化鈉溶液(4 L)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，得到中間體2淺黃色液體1.6 kg，收率94.9%。

2.2 2-甲氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(中間體3)的制備

將原料B(1.0 kg)加入到氫氧化鈉溶液中(0.2 kg/11 L水)，用二氯甲烷(10 L×2)提取，有機(jī)相用飽和食鹽水(20 L)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮得到油狀物，將油狀物溶于乙腈(35 L)中，加入中間體2(1.6 kg)，碳酸鉀(0.8 kg)、碘化鈉(81 g)，加熱回流反應(yīng)1.5h，冷卻至室溫，過濾，加入水(80 L)，用乙酸乙酯(60 L)提取，有機(jī)相用飽和食鹽水(50 L)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，得到中間體3油狀物2.0 kg，收率77.3%。

2.3 5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(中間體4)的制備

將中間體3(2.0 kg)、2N鹽酸(15 L)混合，加熱至75～80℃反應(yīng)1.5 h，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(15 L)提取，水層用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為12左右，用乙酸乙酯(15 L×2)提取，有機(jī)相用飽和食鹽水(20 L)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得到中間體4油狀物1.5 kg，收率77.5%。

2.4 普拉格雷的制備

將中間體4(1.5 kg)溶于DMF(30 L)，加入乙酸酐(1.0 kg)，冷卻至0～5℃，加入鈉氫(0.4 kg)，室溫反應(yīng)2 h，加入乙酸乙酯(40 L)、飽和磷酸二氫鉀(25L)攪拌15min后靜置分液，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 L)和飽和食鹽水(20L)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾濃縮，殘留物用乙酸乙酯-正庚烷體系重結(jié)晶，得到普拉格雷白色固體(1.4 kg)，收率82.2%。HPLC：99.86%，最大單雜0.03%；熔點(diǎn)：120.3～121.6℃(文獻(xiàn)[5]：mp120～121.5℃)；1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ：0.78～0.82(m, 1H)，0.84～0.89(m，3H)，2.26(s，3H)，2.35～2.40(m，1H)，2.69～2.72(m，3H)，2.73～2.81(m，1H)，2.43(s，2H)，4.79(s，1H)，6.43(s，1H)，7.23～7.28(m，2H)，7.38～7.41(m，1H)，7.49～7.52(q，1H，J=1.1)。

3 結(jié)論

該工藝采用的原料A和原料B是市場上容易購得的工業(yè)原料，所用的試劑均為常規(guī)試劑，反應(yīng)條件溫和，易控制，最后一步采用了結(jié)晶的方法代替了傳統(tǒng)的柱層析，提高了產(chǎn)品的收率，提升了產(chǎn)品的質(zhì)量，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] Ataka K,Miyata H,Kohno M,et al.2-Silyloxy-tetra-hydrothienopyridine,salt thereof and process for preparing the same:US,5874581[P].1999-02-23.

[2] Asai F,Ogawa T,Naganuma H,et al.Tetrahydrothienopyridine derivative acid addition salts:WO,2002004461[P].2002-01-17.

[3] 竺 偉，陳 宇.普拉格雷的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012,43(8)：647-649.

[4] 李素義，梁艷霞，陳國華.鹽酸普拉格雷合成路線圖解[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,41(11)：869-872.

[5] Koike H,Asai F,Sugidachi A,et al.Tetrahydrothienopyridine derivatives,furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation:EP,0542411[P].1993-05-19.

(本文文獻(xiàn)格式：丁長坤，何 雷，魏 娜.普拉格雷的合成[J].山東化工,2017,46(13):40-41.)

Synthesis of Prug

DingChangkun,HeLei,WeiNa

(Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.,Lianyungang 222000,China)

O-fluorobenzyl cyclopropyl ketone(raw material A)as a starting material,through the chlorine reation,with the raw material B condensation reation,demethylation.The total yield was 46.7%.The structure of the product was confirmed by Ms and 1H NMR.

prasugrel;cardiovascular drugs;synthesis

2017-05-03

丁長坤(1983—)，大學(xué)本科，2011年畢業(yè)于南京工業(yè)大學(xué)。

TQ463+.5

A

1008-021X(2017)13-0040-02