袁 琳，關(guān) 悅

(吉林省藥物研究院 藥物合成室，吉林 長春 130061)

2-氯-3-甲?；暮铣晒に噧?yōu)化

袁 琳，關(guān) 悅

(吉林省藥物研究院 藥物合成室，吉林 長春 130061)

采用Vilsmeier反應(yīng)合成2-氯-3-甲酰基喹啉。重點考察了投料比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等影響因素。實驗結(jié)果表明：n(乙酰苯胺)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7；0～5℃下制備VR試劑;75～80℃加熱反應(yīng)16～17 h，2-氯-3-甲?；章蔬_到78.08%。該方法操作簡單、原料及試劑來源方便、價格便宜、目標(biāo)產(chǎn)物收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2-氯-3-甲?；?；合成；Vilsmeier反應(yīng)；優(yōu)化

多芳胺取代芳香醛是合成有機電致發(fā)光材料[1]、照片底片光感受器材料[2-3]和傳輸載體材料[4]等重要材料的中間體。2-氯-3-甲?；褪瞧渲幸环N比較重要的中間體，該化合物利用Vilsmeier反應(yīng)[1]來實現(xiàn)，本文以投料配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間等方面作為考察因素，對該化合物的合成工藝進行優(yōu)化，不但提高了產(chǎn)率、并使之更易于大規(guī)模的化工生產(chǎn)。合成路線[5]如下：

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

FA型電子分析天平；SHZ-D(III)型循環(huán)水式真空泵；85-1A磁力攪拌器。

DMF的預(yù)處理(500 mL DMF倒入到三口燒瓶中，N2保護下加入約2 g的CaH2， 常溫攪拌12 h，然后快速過濾。濾出液在N2保護下減壓蒸餾，收集76～78℃的餾分。得到的溶液裝在盛有已經(jīng)活化的4A分子篩的棕色試劑瓶中。POCl3的預(yù)處理(常溫蒸餾POCl3，收集104～105℃的餾分。得到的液體裝在盛有已經(jīng)活化的4A分子篩的棕色試劑瓶中)。

1.2 合成方法

N2保護下把3.20mL DMF加到事先干燥的三口燒瓶中，冰水浴冷卻，當(dāng)溶液溫度達到0℃時，滴加10.7mL的三氯氧磷。滴完室溫攪拌10min。然后分批加入2.25 g乙酰苯胺，加畢，室溫攪拌5min，油浴75℃下加熱反應(yīng)16h。反應(yīng)完成，把降至室溫的溶液慢慢加到冰水中，在溫度不超過10℃的情況下攪拌30min。這時得到黃色沉淀，抽濾得固體，干燥。乙酸乙酯進行重結(jié)晶，得到黃色針狀晶體2.49 g，產(chǎn)率：78.08%。2-氯-3-甲?；娜埸c：150～151℃(文獻值[1]：148～149℃)。6-甲基-2-氯-3-甲?；娜埸c：126～127℃，產(chǎn)率：72.03%(文獻值[1]：124～125℃)。6-甲氧基-2-氯-3-甲?；娜埸c：144～145℃，產(chǎn)率：68.21%(文獻值[1]：145.5～146.5℃)。

2 結(jié)果與討論

參考大量文獻，經(jīng)預(yù)實驗，發(fā)現(xiàn)生成VR試劑過程是該反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，水解反應(yīng)對收率影響較小。因此選擇影響生成VR試劑過程較顯著的3個因素，即投料配比(即乙酰苯胺、DMF與POCl3物質(zhì)的量比)、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間。

2.1 投料配比對反應(yīng)的影響

由反應(yīng)機理可以看出，第一步乙酰苯胺氯化得到化合物a和第二步酸性環(huán)境下生成異構(gòu)體b，都需要三氯氧磷的參與。得到的化合物b要經(jīng)過2步Vilsmeier反應(yīng)才能得到最終產(chǎn)物喹啉醛。由此我們設(shè)計實驗，在75℃下，取1 mol乙酰苯胺，3 mol DMF，調(diào)整三氯氧磷的用量進行反應(yīng)，詳見表1。

表1 POCl3的用量與產(chǎn)物產(chǎn)率的關(guān)系實驗數(shù)據(jù)

通過表1得到如下結(jié)論：

隨著POCl3量的增加，喹啉醛的產(chǎn)率逐漸提高，POCl3為7 mol時產(chǎn)率達到最高，然后又逐漸降低。

1 mol的乙酰苯胺經(jīng)過2步Vilsmeier反應(yīng)需要2 mol的DMF，而且第一步還需要催化劑量的DMF，所以DMF的用量大于2mol就可以。由于反應(yīng)溶液的POCl3用量很多，固體物質(zhì)在反應(yīng)體系中能很好的溶解并充分的反應(yīng)，所以不必加入過多的DMF。通過實驗證明，DMF的用量為2.5 mol時產(chǎn)率最高。

綜上所述，POCl3、DMF的用量直接影響著產(chǎn)物的產(chǎn)率。通過多次實驗在75℃下反應(yīng)，n(乙酰苯胺)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7時產(chǎn)率最高。

2.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

2-氯-3-甲?；耐ㄟ^二步合成：第一步是VR試劑的制備，實驗過程中，溫度太低(如-5℃)的話，POCl3作用于DMF形成Vilsmeier配位化合物的速度較慢,難以形成足夠濃度的親電試劑進行下一步的親電反應(yīng)，收率低。并且溫度太低時生成物(VR試劑)將凝成固體無法繼續(xù)反應(yīng)。但反應(yīng)溫度也不宜太高，以不超過5℃為佳。POCl3滴加完畢后，自然升溫至室溫，保持10 min。

第二步是VR試劑作為親電試劑去進攻中間體b，這時適當(dāng)?shù)靥岣邷囟扔欣诜磻?yīng)的進行。但是溫度太高(如100℃)時，會有副產(chǎn)物出現(xiàn)。通過實驗證明，第二步的溫度為75～80℃為宜，并且產(chǎn)率最高。

2.3 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

第一步VR試劑的制備，以POCl3的滴速決定這一段的反應(yīng)時間，一秒鐘內(nèi)滴2滴POCl3為宜。

第二步 2-氯喹啉-3-甲醛的生成，時間長有利于反應(yīng)的充分反應(yīng)，完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。但是隨著時間的提高，相應(yīng)的副產(chǎn)物也隨之出現(xiàn)。為了找到適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時間，我們進行了一系列的反應(yīng)。以1mol乙酰苯胺，2.5 mol DMF，7 mol POCl3在不同溫度下進行反應(yīng)。如表2所示。

當(dāng)POCl3滴加完畢后，加入乙酰苯胺固體，體系迅速升溫，攪拌30min后，TLC監(jiān)測發(fā)現(xiàn)已經(jīng)沒有乙酰苯胺點。加熱反應(yīng)，隨著反應(yīng)時間的增加有產(chǎn)物點的生成。當(dāng)反應(yīng)加熱16 h后，產(chǎn)物點最大。繼續(xù)反應(yīng)，產(chǎn)物點不變，但是加熱18h以后出現(xiàn)了副產(chǎn)物點，產(chǎn)物的產(chǎn)率降低。

表2 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

綜上所述，在75℃下加熱反應(yīng)16～17 h能得到很好的產(chǎn)率。

2.4 水解時間對反應(yīng)的影響

將1 mol乙酰苯胺，2.5mol DMF，7mol POCl3在75℃加熱反應(yīng)16.5 h后的溶液分三等份進行水解反應(yīng)。改變水解時間，考察水解時間對反應(yīng)的影響，結(jié)構(gòu)見表3。

表3 水解時間對反應(yīng)的影響

由表3可見，水解反應(yīng)的時間對反應(yīng)的影響不大，在0.5～4 h產(chǎn)物的收率最大只差3%，完全屬于試驗的誤差范圍，因此時間可選擇在0.5 h即可。

3 結(jié)論

通過上面的大量實驗證明，得到了合成2-氯喹啉-3-甲醛的最佳方法，收率為78%：

(1)在0～5℃下制備VR試劑；

(2)投料配比按照n(乙酰苯胺)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7；

(3)在75～80℃加熱反應(yīng)16～17 h；

(4)水解時間為0.5 h。

[1] Kido J.Organic electroluminescent device:JP,11292829[P].1999-10-26.

[2] Ishio K.Electrophotographic photoreceptor:JP,09138512[P].1997-05-27.

[3] Hanatani Y,Iwasski H.Benzidine derivative and photosensitive material using said derivate:EP,0506492[P].1992-09-30.

[4] Hayata H,Hirose H. Electrophotographic sensitive body:JP,06110248[P].1994-01-21.

[5] 葛裕華,吳亞明,薛忠俊. 3-醛基吲哚-7-甲酸的合成[J].化學(xué)試劑,2006,28(3):181-182.

(本文文獻格式：袁 琳，關(guān) 悅.2-氯-3-甲?；暮铣晒に噧?yōu)化[J].山東化工,2017,46(5):29-30.)

Optimization of Synthetic Technological Conditions for 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde

YuanLin,GuanYue

(Laboratory of Drug Synthesis Jilin Institute of Materia Medica,Changchun 130061,China)

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was synthesized by Vilsmeier reaction. The materials ratio,reaction temperature,reaction time were inspected. The results of test show that: n(acetyl aniline)∶n(DMF)∶n(POCl3)=1∶2.5∶7; VR reagent prepared at 0～5℃; 75～80℃ heating reaction 16～17 h.The yield of 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was 78.08%. The method has the advantages of simple operation,convenient source of raw materials and reagents,cost-effective and the high yield,which is suitable for industrialized production.

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde;synthesis;vilsmeier reaction;optimization

2017-02-07

袁 琳(1982—)，女，吉林長春人，助理研究員，主要從事藥物合成研究。

TQ253.23

A

1008-021X(2017)05-0029-02