魯英， 劉佩， 唐金海

綜述與講座

男性乳腺癌的研究現(xiàn)狀

魯英， 劉佩， 唐金海

男性乳腺癌是發(fā)生在男性中一種少見(jiàn)且特殊的惡性腫瘤，在全部乳腺癌中占比小于1%。由于生理因素等差異，男性乳腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)低于女性乳癌。由于男性對(duì)自身患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)不高，導(dǎo)致男性乳腺癌患者不能及時(shí)診斷而常延誤病情?，F(xiàn)結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)男性乳腺癌的病因、診斷、治療及預(yù)后等方面作一概述，進(jìn)一步加強(qiáng)臨床醫(yī)生及患者對(duì)男性乳腺癌的了解和重視。

乳腺腫瘤； 男性； 診斷； 腫瘤治療方案； 預(yù)后； 綜述

男性乳腺癌在全部乳腺癌中所占比例<1%[1]，且在男性癌癥中所占比例也不到1%，每年發(fā)病率<1/10萬(wàn)[2]。一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，男性乳腺癌的發(fā)病率每年增加1%[3]，且隨著年齡逐漸升高[4]。由于男性對(duì)自身乳腺關(guān)注度不高，即使發(fā)現(xiàn)早期癥狀也不能及時(shí)就診，容易延誤病情。為了改善男性乳腺癌患者的預(yù)后，提高生存率，我們應(yīng)盡可能做到早期診斷，對(duì)患者病情充分評(píng)估后，盡早采取最安全、有效的個(gè)體化和綜合性的治療措施。

1 病因

男性乳腺癌的確切發(fā)病原因目前尚不清楚，可能有以下原因：①遺傳因素：BRCA1，BRCA2，P53，PTEN，PALB2，RAD50和CDH1等都是乳腺癌發(fā)生的易感基因，其中BRCA，尤其是BRCA2在男性乳腺癌易感性中有重要作用，約10%的男性乳腺癌與這些基因的突變相關(guān)[5]。②體內(nèi)激素水平：雌激素的作用增強(qiáng)或者雌、雄激素作用的不平衡是男性乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[6]，如男性乳房發(fā)育癥、睪丸炎/附睪炎，Klinefelter綜合征等。③環(huán)境因素：暴露于電磁場(chǎng)環(huán)境或者夜間暴露于光線(xiàn)下是男性乳腺癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，且暴露的持續(xù)時(shí)間對(duì)男性乳腺癌的發(fā)生有很大影響[7]。此外，長(zhǎng)期暴露于高溫及苯乙烯、甲醛等環(huán)境也易誘導(dǎo)男性乳腺癌的發(fā)生[8]。④其他可能危險(xiǎn)因素：肥胖、缺乏體育鍛煉、酒精的攝入等。

2 臨床特點(diǎn)及診斷

對(duì)于大部分男性乳腺癌患者，主要是以可觸及的無(wú)痛性腫塊為首發(fā)癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約85%的男性乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)痛性腫塊，以左側(cè)多發(fā)，質(zhì)地較硬，邊界不清，活動(dòng)性較差多見(jiàn)[9]。由于男性乳腺組織較少，乳腺更貼近胸壁，且乳頭乳暈下有豐富的淋巴管網(wǎng)，乳腺癌細(xì)胞易穿透乳腺組織侵犯區(qū)域淋巴結(jié)，因而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)[10-11]。其他癥狀，包括乳頭溢血，皮膚破潰，乳房疼痛或腫脹，或與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)的其他癥狀[12]。男性乳腺癌發(fā)病年齡偏大，國(guó)外報(bào)道發(fā)病年齡為65～67歲，國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)病年齡為50～60歲，較女性發(fā)病年齡晚5～10年，且呈單峰發(fā)病的特點(diǎn)[13]。

臨床男性乳腺癌的檢查方法與女性乳腺癌基本相同，主要包括乳腺超聲檢查、乳腺鉬靶檢查、乳腺M(fèi)RI、乳管鏡檢查、細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查以及乳腺活組織檢查。

3 組織學(xué)類(lèi)型及基因組學(xué)

與女性乳腺癌患者相同，男性乳腺癌最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，其次是原位導(dǎo)管癌，浸潤(rùn)性小葉癌相對(duì)罕見(jiàn)[14]?？赡芘c男性正常乳腺組織主要為導(dǎo)管成分構(gòu)成有關(guān)。在病理分型中，Nilsson等[15]研究表明，男性乳腺癌以L(fǎng)uminal A型和Luminal B型多見(jiàn)，且比例高于女性乳腺癌。目前，尚無(wú)明確的臨床研究表明男性乳腺癌不同分子亞型與其預(yù)后具有相關(guān)性。據(jù)報(bào)道，男性乳腺癌與女性乳腺癌患者相比，更易表達(dá)雌激素受體(ER)和孕酮受體(PgR)[16]，而男性乳腺癌人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)陽(yáng)性率與女性乳腺癌類(lèi)似[17]。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出，一些關(guān)于男性乳腺癌的基礎(chǔ)研究被陸續(xù)報(bào)道。已知的如細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶2(CHEK2)基因、雄激素受體(AR)編碼基因及激素相關(guān)CYP17基因會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)性。最近一項(xiàng)關(guān)于男性乳腺癌的全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)高遷移率族3號(hào)基因(TOX3基因)和DNA修復(fù)基因(RAD51B)會(huì)使男性乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。Doebar等[19]認(rèn)為，男性乳腺癌的發(fā)生可能與PIK3CA，GATA3和MAP2K4等基因突變有關(guān)。Yang等[20]認(rèn)為，鈉氫交換子調(diào)節(jié)因子1(NHERF1)A190D基因突變會(huì)降低人體對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞的抑制作用從而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生。Vesuna等[21]發(fā)現(xiàn)，堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子(TWIST1)對(duì)乳腺腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移有重要作用。還有一些學(xué)者證實(shí)，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與一些信號(hào)通路相關(guān)。Atmaca等[22]證實(shí)，通過(guò)抑制PI3K/Akt和ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以抑制乳腺癌細(xì)胞的活性。Kong等[23]證實(shí)，microRNA-27a(miR-27a)可靶向作用SFRP1，通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

4 治療

目前，由于男性乳腺癌病例臨床數(shù)據(jù)有限，無(wú)法進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，推薦的男性乳腺癌治療指南多借鑒絕經(jīng)后女性乳腺癌。治療方案以手術(shù)治療為主，再綜合患者具體情況，輔助放化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療。

4.1 手術(shù) 手術(shù)方式需根據(jù)腫瘤分期及患者意愿綜合考慮，選擇最合適的手術(shù)方式。同女性乳腺癌，乳腺癌改良根治術(shù)或單純?nèi)橄偾谐g(shù)是治療男性乳腺癌的主要術(shù)式。由于男性患者更易發(fā)生腺體外浸潤(rùn)及腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，加之男性乳腺癌患者一般不宜行保乳手術(shù)治療，微創(chuàng)手術(shù)在近年來(lái)不斷開(kāi)展，有乳腔鏡下手術(shù)、麥默通微旋切及消融治療，其中消融治療包括射頻、高能聚焦超聲、冷凍及激光消融等，但其療效仍有待于進(jìn)一步的研究。

腋窩淋巴結(jié)的處理。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提高，前哨淋巴結(jié)的檢測(cè)結(jié)果可提示患者是否需行腋窩淋巴結(jié)清掃。而男性乳腺癌患者行前哨淋巴結(jié)活檢時(shí)的陽(yáng)性率顯著高于女性乳腺癌患者[24]，因此對(duì)男性乳腺癌患者多需施行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

4.2 化療 研究顯示，輔助化療能夠減少男性乳腺癌復(fù)發(fā)并提高患者生存率[25]。但關(guān)于男性乳腺癌化療的資料有限。選擇化療方案時(shí)一般參照女性乳腺癌化療方案，同時(shí)需考慮患者個(gè)體差異，化療時(shí)期、化療方案也應(yīng)該個(gè)體化選擇。目前認(rèn)為，需要進(jìn)行化療的指征為：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤較大、激素受體陰性的有轉(zhuǎn)移癌[10]。Cutuli等[26]的研究顯示，含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)的化療方案可用于男性乳腺癌的治療，26%男性乳腺癌患者術(shù)后主要以蒽環(huán)類(lèi)藥物進(jìn)行治療，這些患者的總生存率顯著提高。Giordano等[27]的研究表明，蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合他莫昔芬輔助治療能夠改善乳腺癌患者的無(wú)瘤生存率和總生存率。美國(guó)M.D Anderson癌癥中心的經(jīng)驗(yàn)是：對(duì)于腫瘤直徑>1 cm的患者及有淋巴結(jié)受累的患者給予化療。沒(méi)有淋巴結(jié)受累的患者給予以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案；有淋巴結(jié)受累的患者給予聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)的化療方案[9]。

由于男性乳腺癌多為老年患者且常合并內(nèi)科疾病，所以對(duì)化療可能帶來(lái)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)充分評(píng)估。轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌因無(wú)法治愈，治療應(yīng)以減輕癥狀和提高生活質(zhì)量為主，避免一些不必要的治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)性患者，如受體陰性或內(nèi)分泌治療失敗，或疾病表現(xiàn)更具侵襲性，短時(shí)無(wú)病間期可考慮將姑息性化療作為二線(xiàn)治療方案。

4.3 放療 與女性乳腺癌相比，術(shù)后輔助放療更多應(yīng)用于男性乳腺癌患者，可能是男性乳腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于局部中晚期。手術(shù)后進(jìn)行放療的指征包括腫瘤體積大，廣泛侵及皮膚、乳暈或胸大肌，腋窩淋巴結(jié)受累，切緣已受侵等[28]。此外，有些會(huì)影響復(fù)發(fā)的因素也是放療的指征，如多發(fā)病灶，病理學(xué)分級(jí)較差，腫瘤增殖率高，腫瘤周?chē)軆?nèi)侵犯等。放療劑量一般為50 Gy(2 Gy/次，25次)。射線(xiàn)應(yīng)穿透患者胸壁，包括手術(shù)切口的皮膚、皮下組織和肌肉等。男性乳腺癌患者的年齡一般較女性乳腺癌患者大，其心肺功能相對(duì)較差，放療時(shí)要注意患者心肺功能的保護(hù)。

4.4 內(nèi)分泌治療 男性乳腺癌的內(nèi)分泌治療手段曾經(jīng)有睪丸切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)和垂體切除術(shù)等，由于這些有創(chuàng)的治療手段會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其逐漸被創(chuàng)傷較小的他莫昔芬等藥物治療所取代。由于男性乳腺癌患者的雌、孕激素受體表達(dá)陽(yáng)性率較女性乳腺癌高，其內(nèi)分泌治療效果好于女性乳腺癌患者[29]。目前，內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬， 20 mg/d，應(yīng)用5年[30]。他莫昔芬對(duì)于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移和軟組織轉(zhuǎn)移均有療效，效果與雌激素受體陽(yáng)性率有關(guān)。Davies等[31]的研究表明，對(duì)ER表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌患者，10年的他莫西芬治療能夠降低7年以后的復(fù)發(fā)率和10年以后的乳腺癌死亡率。因此，延長(zhǎng)男性乳腺癌患者他莫昔芬的治療時(shí)間，有可能獲得更好的預(yù)后。他莫昔芬常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體重增加、性功能障礙和血栓栓塞，約有20%的患者因不良反應(yīng)停藥，男性患者比女性患者更容易因不良反應(yīng)而中斷治療[32]。Gennari等[33]認(rèn)為：雌、孕激素受體陽(yáng)性的男性乳腺癌患者接受5年的他莫昔芬治療，可使5年無(wú)病存活率從28%提高到56%。芳香化酶抑制劑對(duì)男性乳腺癌的治療也有相關(guān)報(bào)道。阿那曲唑和來(lái)曲唑都可以使男性體內(nèi)的雌二醇水平降低50%～80%，但是同時(shí)會(huì)受到下丘腦-垂體軸反饋性釋放促性腺激素作用的影響，睪酮的水平可增加1倍[34]。對(duì)于激素受體表達(dá)陽(yáng)性的男性乳腺癌，NCCN指南不推薦直接應(yīng)用芳香化酶抑制劑[35]。在應(yīng)用芳香化酶抑制劑的同時(shí)，采用外科去勢(shì)或藥物去勢(shì)的方法降低睪酮水平，能更好的發(fā)揮芳香化酶抑制劑的作用。

Ni等[36]使用基因表達(dá)微陣列發(fā)現(xiàn)在ER(-)/HER-2(+)乳腺癌患者中，AR信號(hào)能介導(dǎo)Wnt和HER-2信號(hào)通路的激活。而新的抗激素藥物醋酸阿比特龍?jiān)诿庖呓M化呈ER(+)或AR(+)的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌患者中尚處于Ⅰ～Ⅱ期試驗(yàn)階段[37]。對(duì)于雄激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者需要進(jìn)一步研究，以確定新的抗雄激素藥物如恩雜魯胺和醋酸阿比特龍?jiān)贏R(+)女性乳腺癌和男性乳腺癌患者治療中的作用。

4.5 靶向治療 目前，對(duì)男性乳腺癌患者進(jìn)行抗HER-2靶向治療的報(bào)道較少。國(guó)內(nèi)報(bào)道的1例轉(zhuǎn)移性男性乳腺癌患者行抗HER-2靶向治療的效果較好，與化療聯(lián)用時(shí)顯示出了一定的療效[38]。而Sousa等[14]研究顯示，HER-2陽(yáng)性男性乳腺癌輔助赫賽汀治療并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)獲益。盡管目前沒(méi)有臨床試驗(yàn)依據(jù)，但是可參照女性乳腺癌的適應(yīng)證進(jìn)行男性乳腺癌的抗HER-2靶向治療。治療前應(yīng)向患者充分告知抗HER-2靶向治療的作用及不良反應(yīng)，并對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后評(píng)估。

5 預(yù)后

雖然男性乳腺癌的發(fā)病率較低，但是由于男性的特殊生理特點(diǎn)，乳腺的脂肪較少，乳頭乳暈下有豐富的淋巴管網(wǎng)，故易浸潤(rùn)皮膚和肌肉組織而引起感染和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，且易引起淋巴結(jié)腫大。男性乳腺癌發(fā)病年齡較大，病程較長(zhǎng)，就診晚，故晚期病例較多。很多男性對(duì)其乳腺的異樣不重視，從而延誤病情，導(dǎo)致就診時(shí)病情常發(fā)展到了中晚期。以上原因或許是男性乳腺癌與女性乳腺癌相比預(yù)后差、生存率低的原因。而張宏武等[39]研究卻顯示，如果校正了年齡與病期因素，男性與女性乳腺癌的生存率相似 。

在一項(xiàng)包含135例男性乳腺癌患者的回顧性研究中，單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期、HER-2狀態(tài)、分子分型顯著影響患者預(yù)后；多因素分析顯示，腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響其總生存和無(wú)病生存的獨(dú)立預(yù)后因素，認(rèn)為腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為預(yù)測(cè)男性乳腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多預(yù)后越差，早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵[40]。

6 總結(jié)與展望

關(guān)于男性乳腺癌的診斷、分期、治療和預(yù)后的指南多來(lái)源于對(duì)絕經(jīng)后女性乳腺癌患者進(jìn)行的研究，而男性乳腺癌是一個(gè)與女性乳腺癌密切相關(guān)但又并不完全相同的疾病，兩者在基因改變、組織亞型、激素受體表達(dá)等方面存在差異，提示在發(fā)病機(jī)制、對(duì)輔助治療的敏感性及預(yù)后相關(guān)因素等方面可能有所不同。此外，對(duì)于具有乳腺癌的變性人的臨床數(shù)據(jù)也非常有限。因此，對(duì)于男性乳腺癌，需要進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步探討其臨床特點(diǎn)及發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制。

目前，女性乳腺癌各亞型與分期的患者都有與之相對(duì)應(yīng)的治療方案，而對(duì)男性乳腺癌分子亞型的劃分將是未來(lái)男性乳腺癌藥物治療的關(guān)鍵。隨著醫(yī)療水平的提高、新抗癌藥物的研發(fā)及治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，未來(lái)有望探索出一套精準(zhǔn)和系統(tǒng)的男性乳腺癌治療方案，進(jìn)一步提高對(duì)男性乳腺癌的認(rèn)識(shí)，根據(jù)患者病情、臨床分期、組織亞型及病理分型等制定安全、有效的規(guī)范化、個(gè)體化的綜合性治療方案，改善患者預(yù)后，降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量。

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國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(No.2016YFC0905900)

221000 江蘇 徐州，徐州醫(yī)科大學(xué) 腫瘤系(魯英)； 徐州醫(yī)科大學(xué) 麻醉系(劉佩)； 210029 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺外科(唐金海)

唐金海，Email:jinhaitangjshp@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.04.017

1674-4136(2017)04-0264-05

2017-06-07][本文編輯：李慶]