張 杰

(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，天津 300459)

甾體激素引入9氟原子反應(yīng)綜述

張 杰

(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，天津 300459)

敘述了利用HF/H2O溶液，HF/THF溶液，HF/Py溶液以及HF/DMF溶液做為氟化試劑向甾體激素引入9氟原子的方法，比較了各種方法的優(yōu)缺點，認(rèn)為HF/DMF溶液做為氟化試劑引入氟原子，具有收率高，易于操作，反應(yīng)相對溫和、安全的特點。

甾體激素；氟化；藥物合成

甾體激素是一類維持生命，保持正常生活的一類重要的生物活性物質(zhì)，在現(xiàn)代生活中發(fā)揮著越來越重要的作用。在上個世紀(jì)70年代，甾體藥物全合成已經(jīng)實現(xiàn)了工業(yè)化，通過研究發(fā)現(xiàn)在9位引入氟原子后，能夠改善分子與受體的親和力，從而增加藥物的生物利用度，并且在引入9位氟原子后，能夠降低分子的堿性，阻止其氧化代謝失活[1]，能夠使母體的生理活性大為加強，因此含有9位氟原子的甾體激素藥物對甾體藥物的發(fā)展起著十分重要的作用。欲在甾體環(huán)的9位引入一個氟原子，通常來講是將9，11形成環(huán)氧結(jié)構(gòu)，再在與適當(dāng)?shù)姆噭┑淖饔茫瑥亩_(dá)到在9位引入氟原子的目的。文獻上報道的引入氟原子的氟化試劑主要為HF，它可以使環(huán)氧鍵斷裂，在甾體環(huán)的9位引入氟原子，本文按照不同的上氟方法來介紹在甾體環(huán)上引入9位氟原子的方法。

1 HF/Py溶液

HF做為氟化試劑，如果在反應(yīng)液中引入有機堿，會使得氟化氫的解離能力增強，更加有利于反應(yīng)的進行。

Reyes-Moreno等人發(fā)現(xiàn)化合物1在DBH，HClO4等作用下生成溴羥物，在經(jīng)過堿性環(huán)合作用生成中間體2環(huán)氧物，再將環(huán)氧物2加入到HF/Py混合溶液中，攪拌下進行低溫反應(yīng)，反應(yīng)完成后將其稀釋入冷卻的氨水溶液中，在經(jīng)過進一步的純化，可以得到上9氟的成品3。

經(jīng)文獻[2-3]報道引入氟原子的HF/Py溶液，反應(yīng)溫度較低，在-40～-10℃，反應(yīng)時間一般在4 h左右，收率可以達(dá)到60%左右，反應(yīng)溫度在-5～0℃時，反應(yīng)時間一般在8h左右，收率可以達(dá)到80%左右。采用上述方法上9氟時，后處理較復(fù)雜，一般需要過柱純化，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

2 HF/DMF溶液

9位上氟時可以采用不同的溶劑，如HF/DMF 溶液：

如上所示，在一篇名為《一種地塞米松磷酸鈉的制備工藝》的專利中寫道環(huán)氧物上9F的方法可以描述如下，將環(huán)氧物加入到事先配制好濃度的HF/DMF溶液中，低溫下反應(yīng)，反應(yīng)完成后將其稀釋到水溶液中，即可得到收率及質(zhì)量較好的上9氟產(chǎn)品。

在專利[4]中指出環(huán)氧物∶HF∶DMF的比例保持在1～2∶92～95∶44～50區(qū)間，反應(yīng)溫度控制在-10～0℃，反應(yīng)時間為1～3 h時，均可得到較好的收率及質(zhì)量。

在生產(chǎn)中按照此種比例進行操作，可控性較強，易于操作，并且反應(yīng)時間較短，可以節(jié)省很大的人力及動力成本，較適合放大生產(chǎn)。

3 HF/THF溶液

在美國專利[5-7]及文獻[8]中寫道，9，11位環(huán)氧上9氟是將底物溶于二氯甲烷或者是氯仿溶液中，緩慢滴加到無水的HF/THF低溫(-20℃)溶液中，滴加完畢后保溫反應(yīng)6～24h，反應(yīng)完成后用NaHCO3或NaCO3溶液中和，最后經(jīng)重結(jié)晶Et2O/hexane(7∶3)得到目標(biāo)產(chǎn)物收率為75%～85%。也可以采用Kongkathip等人[9]的方法采用反滴的方式進行。

此種方法的不足之處在于反應(yīng)溫度較低，且時間較長，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

4 HF/H2O溶液

在專利[10]及Van Leusen[11]及Marcos-Escribano等人[12]都采用HF/H2O的方法在9，11位環(huán)氧上9氟，實驗中將底物滴加到70%的HF/H2O溶液中，在低溫下反應(yīng)1～3 h，反應(yīng)完成后將反應(yīng)液稀釋入Na2CO3或NaHCO3水溶液中，經(jīng)分液，重結(jié)晶等方法得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率為60%左右。

其中專利[13]中還提到，環(huán)氧物與氟化劑的物質(zhì)的量比為1∶100～500，溶液可以為二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，四氫呋喃或者是其他混合溶劑，在反應(yīng)結(jié)束后用氨水洗滌，其收率可以達(dá)到50%～60%。

文獻[14]指出，最開始采用的上氟方法為70%的HF溶液，此種方法除了目標(biāo)產(chǎn)物外，還有其他兩個雜質(zhì)產(chǎn)生，一個為環(huán)氧化合物在酸性下重排產(chǎn)生的11-酮，另外一個為芳構(gòu)化合物，結(jié)構(gòu)如下所示：

此種方法得到的產(chǎn)物較雜，收率較低。

綜上所述，采用HF/H2O溶液的方法上氟的收率較低，均在60%左右，且有副產(chǎn)物生成，純化交困難，不太適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

對于傳統(tǒng)的氟化試劑，HF/THF溶液反應(yīng)時間較長；HF/Py溶液反應(yīng)收率較低，毒性較大；而對于HF/H2O溶液來說，會有其他雜質(zhì)產(chǎn)生，不太適用于放大生產(chǎn)；HF/DMF溶液的應(yīng)用性較高，后處理簡單，反應(yīng)條件相對溫和、安全，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

甾體激素正在向多方面用途發(fā)展，通過引入9氟原子將在尋找新藥過程中發(fā)揮出巨大作用。希望在不久的將來能夠在抗腫瘤藥物、心血管藥物、消炎藥物等方面尋找出新藥。

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(本文文獻格式：張 杰.甾體激素引入9氟原子反應(yīng)綜述[J].山東化工,2017,46(11):86-87.)

2017-04-11

張 杰(1979—)，男，天津人，高級工程師，碩士研究生，研究方向：原料藥合成。

TQ467.8

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1008-021X(2017)11-0086-02