王書蘭，陳家香，何紅梅

(西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038)

諾氟沙星膠囊的溶出度研究

王書蘭，陳家香，何紅梅

(西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038)

目的在不改變制劑工藝的情況下，采用幾種不同的包裝材料和包裝形式來(lái)對(duì)諾氟沙星膠囊進(jìn)行包裝，選擇留樣數(shù)據(jù)(溶出度檢查)最好的包裝材料來(lái)用于生產(chǎn)，解決該產(chǎn)品在儲(chǔ)存期溶出度不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。選取不同的包裝材料和包裝形式進(jìn)行試驗(yàn)，篩選出最適用的包裝材料和工藝參數(shù)。(1)通過(guò)各個(gè)廠家的膠囊檢測(cè)情況對(duì)比，可以看出有背封袋的包裝形式溶出度數(shù)據(jù)較好。(2)選擇不同廠家的膠囊殼分裝試驗(yàn)，選擇合適的膠囊殼用于生產(chǎn)。(3)選擇不同的鋁塑包裝形式進(jìn)行包裝，根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)能看出合適的包裝形式。通過(guò)膠囊殼和包裝材料的選擇可以解決諾氟沙星膠囊在儲(chǔ)存期溶出度不合格的問(wèn)題。

諾氟沙星；包裝；溶出度

諾氟沙星膠囊(Norfloxacin)別名為氟哌酸，為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過(guò)作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。諾氟沙星膠囊適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。

1 儀器與試劑

溶出度測(cè)定儀、快速水分測(cè)定儀、NJP-1200A全自動(dòng)膠囊填充機(jī)、電子天平JD200-3、沸騰干燥制粒機(jī)、250型鋁塑包裝機(jī)。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝

諾氟沙星膠囊的制備：將稱取好的原輔料移入制粒機(jī)中，攪拌高速、切刀高速混合，將粘合劑淀粉漿加入粉料中，攪拌低速，切刀低速混合，直至形成所需要的顆粒。將濕顆粒移入沸騰干燥制粒器內(nèi)，設(shè)定好進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度，干燥一定時(shí)間后放出，整粒。再與主藥和其他物料混合均勻后膠囊填充、包裝。

2.2 質(zhì)量檢查

2.2.1 含量測(cè)定

按照諾氟沙星膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，應(yīng)符合規(guī)定。

2.2.2 溶出度

按照諾氟沙星膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，溶出度應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

2.3 對(duì)比結(jié)果

選取幾個(gè)廠家的膠囊作對(duì)比，購(gòu)回市售幾個(gè)廠家的諾氟沙星膠囊，用于同比試驗(yàn)。分別對(duì)幾個(gè)廠家的諾氟沙星膠囊的溶出度和干燥失重進(jìn)行檢測(cè)得出了對(duì)比結(jié)果數(shù)據(jù)，如表1。

表1 對(duì)比結(jié)果數(shù)據(jù)

結(jié)論：根據(jù)表1數(shù)據(jù)可以看出，干燥失重?cái)?shù)值較小的廠家，如A廠家和C廠家的產(chǎn)品，溶出度數(shù)值最好。A廠家的產(chǎn)品外加背封袋，C廠家的產(chǎn)品未加背封袋但是生產(chǎn)日期比較新，長(zhǎng)期留樣時(shí)間較短。其余廠家的產(chǎn)品干燥失重?cái)?shù)值較高，在10.0以上的廠家，溶出度數(shù)值都不是很好，B廠家和D廠家的產(chǎn)品還出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象(法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為：T′30≥75%)。

從以上數(shù)據(jù)分析可以看出，水分對(duì)產(chǎn)品溶出度的有直接影響。如何在儲(chǔ)存期隔絕水分的進(jìn)入是目前諾氟沙星膠囊溶出度問(wèn)題的關(guān)鍵因素。

2.4 方案

根據(jù)以上的數(shù)據(jù)結(jié)果，我們制定了試生產(chǎn)方案，從內(nèi)在處方的改進(jìn)和外在的包裝形式上對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)并分別留樣考察，查看試驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)的發(fā)展趨勢(shì)。

(1)按照原處方加K12后試生產(chǎn)，常規(guī)留樣1個(gè)月后，測(cè)定溶出度的數(shù)據(jù)如表2。

表2 溶出度測(cè)定數(shù)據(jù)

由于該方案對(duì)產(chǎn)品的處方有一定的改動(dòng)，考慮到藥品管理法規(guī)對(duì)藥品生產(chǎn)注冊(cè)工藝的管理嚴(yán)謹(jǐn)性，所以暫時(shí)不考慮使用這種更改處方的方法作為實(shí)際批量生產(chǎn)的方案。

(2)按照原處方工藝不變，選取不同的包裝材料和包裝形式試驗(yàn)。

1)試生產(chǎn)三個(gè)小批的氟哌酸膠囊，水分控制在3%以內(nèi)，密封保存。

2)選取三個(gè)不同廠家的膠囊殼，分別填充小樣。三個(gè)廠家膠囊分別為：A膠囊、B膠囊、C膠囊。

3)使用車間250型鋁塑包裝機(jī)分別采用PVC和PVDC對(duì)上述三個(gè)廠家的膠囊進(jìn)行單獨(dú)包裝。

4)選取部分已包裝好的三個(gè)廠家的膠囊(包括PVC和PVDC)，用背封袋包裝。包裝后的成品檢測(cè)氣密性后留樣。

(3)對(duì)包裝好的小樣進(jìn)行穩(wěn)定性考察，加速實(shí)驗(yàn)1月，2月，3月。加速條件：T=40℃±2℃，RH=75%±5%、密封保存。同時(shí)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)。

(4)試驗(yàn)結(jié)果的匯總

1)試驗(yàn)批次膠囊填充后留樣的時(shí)間為2016年10月15日。部分樣品用作加速試驗(yàn)，另外一部分樣品留樣作長(zhǎng)期試驗(yàn)。

2)到目前為止，樣品已進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)3月的檢測(cè)，根據(jù)三個(gè)膠囊廠家的數(shù)據(jù)情況，對(duì)其數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比匯總?cè)缦拢?/p>

a 使用PVC包裝

a1加速試驗(yàn)：

①A膠囊使用PVC包裝。

表3 加速3月數(shù)據(jù)

加速3月干燥失重：11.24%。

②B膠囊使用PVC包裝。

表4 加速3月數(shù)據(jù)

加速3月干燥失重：11.23%。

③C膠囊使用PVC包裝。

表5 加速3月數(shù)據(jù)

加速3月干燥失重：6.79%。

a2長(zhǎng)期試驗(yàn)：

①A膠囊使用PVC包裝后再加背封袋。

表6 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.06%。

②B膠囊使用PVC包裝再加背封袋。

表7 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.58%。

③C膠囊使用PVC包裝后再加背封袋。

表8 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.62%。

④A膠囊使用PVC包裝未加背封袋。

表9 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.28%。

⑤B膠囊使用PVC包裝未加背封袋。

表10 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.30%。

⑥B膠囊使用PVC包裝未加背封袋。

表11 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：6.79%。

b使用PVDC包裝:

b1加速試驗(yàn)：

①A膠囊使用PVDC包裝。

進(jìn)入初產(chǎn)期的柚果樹座果率低，樹體營(yíng)養(yǎng)過(guò)旺，容易促發(fā)夏梢萌發(fā)。如果沒(méi)有及時(shí)抹去夏芽，會(huì)導(dǎo)致梢果爭(zhēng)肥，引發(fā)落果。因此，控制夏芽有利于提高四季柚座果率。

表12 加速3月數(shù)據(jù)

干燥失重：7.6%。

②C膠囊使用PVDC包裝。

表13 加速3月數(shù)據(jù)

干燥失重：9.1%。

③B膠囊使用PVDC包裝。

表14 加速3月數(shù)據(jù)

干燥失重：8.50%。

b2長(zhǎng)期試驗(yàn)：

①A膠囊使用PVDC包裝。

表15 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.37%。

②C膠囊使用PVDC包裝。

表16 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.49%。

③B膠囊使用PVDC包裝，未使用背封袋。

表17 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.00%。

④B膠囊使用PVDC包裝并加背封袋。

表18 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.06%。

⑤C膠囊使用PVDC包裝并加背封袋。

表19 長(zhǎng)期3月數(shù)據(jù)

干燥失重：4.16%。

3 結(jié)論

(1)從以上三個(gè)廠家的膠囊溶出度數(shù)據(jù)來(lái)看，采用PVC和PVDC包裝不使用背封袋的，以A膠囊加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果較好。

(2)使用背封袋裝膠囊的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中只有長(zhǎng)期試驗(yàn)3個(gè)月，無(wú)加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù) ，但是使用背封袋的膠囊溶出度數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于不使用背封袋的數(shù)據(jù)。

(3)根據(jù)以上數(shù)據(jù)分析，可以考慮使用PVC加背封袋的形式進(jìn)行試生產(chǎn)，在試生產(chǎn)過(guò)程中同步對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加速和長(zhǎng)期留樣考察。

(4)生產(chǎn)過(guò)程中需要嚴(yán)格控制中間產(chǎn)品水分，減少在車間生產(chǎn)環(huán)節(jié)的暫存時(shí)間。

[1] 羅明生.高天惠.藥劑輔料大全[M].2版.成都:四川科學(xué)技術(shù)出版社,2006.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2015.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì).臨床用藥須知[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010.

[4] 莊 越,曹寶成,蕭瑞祥.實(shí)用藥物制劑技術(shù)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2002.

[5] 王 巖,李 靜.諾氟沙星膠囊制備工藝與質(zhì)量研究[J].黑龍江科技信息,2013(28):2.

[6] 陳新謙,金有豫,湯 光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.

(本文文獻(xiàn)格式：王書蘭，陳家香，何紅梅.諾氟沙星膠囊的溶出度研究[J].山東化工,2017,46(11):29-32.)

2017-04-12

王書蘭(1984—)，女，重慶人，工程師，主要從事藥品質(zhì)量管理工作。

TQ460.6

A

1008-021X(2017)11-0029-04