李天傳 陳乃杰陳云鶯 余靜平 張劭琴（福建省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，福建 福州 350014）

溫陽益氣法輔助化療治療陽虛型胃癌的療效觀察※

李天傳 陳乃杰△陳云鶯 余靜平 張劭琴
（福建省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，福建 福州 350014）

目的 觀察溫陽益氣法輔助化療治療陽虛型胃癌患者的療效。方法 將82例陽虛型胃癌患者隨機(jī)分為2組，對照組41例單用化療，治療組41例在化療的同時予溫陽益氣中藥復(fù)方口服，連服20 d。觀察2組治療前后胃癌陽虛癥狀改善情況、骨髓抑制、細(xì)胞免疫因子［干擾素γ（IFN－γ）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、白細(xì)胞介素4（IL－4）、IL－10］變化，并統(tǒng)計中醫(yī)癥狀改善率。結(jié)果 治療組中醫(yī)癥狀改善率85.37%，優(yōu)于對照組（39.02%，P＜0.05）。治療組治療后IFN－γ、TNF－α升高，IL－10下降（P＜0.05），IL－4無改善（P＞0.05）。治療組治療后IFN－γ、TNF－α較對照組升高，IL－4、IL－10較對照組下降（P＜0.05）。治療組治療后白細(xì)胞及紅細(xì)胞抑制發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），2組血小板抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 溫陽益氣法治療陽虛型胃癌可以改善其臨床癥狀、提高免疫力、減輕化療所致的骨髓抑制反應(yīng)，使用安全。

溫陽益氣；胃腫瘤；中西醫(yī)結(jié)合療法

我國是胃癌高發(fā)地區(qū)，每年新增加病例超過40萬，其中晚期胃癌占大多數(shù)［1］，其治療效果難以盡如人意，預(yù)后不佳。改善胃癌患者癥狀，提高治療療效，延長生存時間成為當(dāng)今治療胃癌的重要目標(biāo)。探索中西醫(yī)結(jié)合治療晚期胃癌是中醫(yī)的特色與優(yōu)勢。因中晚期胃癌西醫(yī)主要以化療為主，但化療副作用大，而發(fā)揮中醫(yī)中藥增效減毒優(yōu)勢可以彌補這一缺點。中醫(yī)認(rèn)為中晚期胃癌患者與機(jī)體陽虛有密切關(guān)系，陽虛寒凝是腫瘤發(fā)生重要原因。2014－07—2016－06，我們采用溫陽益氣輔助化療方法治療陽虛型胃癌41例，并與單純化療方法治療41例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部82例均為福建省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院的晚期胃癌患者，隨機(jī)分為2組。治療組41例，男22例，女19例；年齡29～78歲，平均（56.3±5.3）歲；腫瘤位于胃上部（包括食管胃交界處、胃底）16例，胃中部13例，胃下部（胃竇與幽門）12例；病理類型（Lauren＇s分型）：腸型20例，彌漫型21例。對照組41例，男21例，女20例；年齡29～78歲，平均（56.1±4.7）歲；腫瘤位于胃上部15例，中部14例，下部12例；病理類型：腸型18例，彌漫型23例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《現(xiàn)代腫瘤學(xué)》［2］胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 全部病例均經(jīng)三甲醫(yī)院病理學(xué)及臨床影像學(xué)檢查確診為Ⅲ～Ⅳ期胃癌；經(jīng)外科會診無手術(shù)指征；Karnofsky在70分以上；血常規(guī)及生化指標(biāo)正常；簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 身體虛弱；發(fā)熱，體溫超過38.5℃；孕婦或哺乳期婦女；有嚴(yán)重肝腎疾患；Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；對本研究藥物過敏。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予常規(guī)化療。紫杉醇注射液（重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054814，95 mg／m2）或多西他賽注射液（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113165，60 mg／m2）或注射用奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064297，85 mg／m2），紫杉醇、多西他賽用0.9%氯化鈉注射液500 mL稀釋，奧沙利鉑以5%葡萄糖注射液500 mL稀釋，于化療第1 d靜脈滴注；注射用氟脲苷（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058002，2.0 g／m2）用0.9%氯化鈉注射液120 mL稀釋，持續(xù)靜脈滴注48 h；注射用左亞葉酸鈣（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090047）200 mg／m2，用0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋，每日1次靜脈滴注，連用2 d?；熯^程中予氫化潑尼松注射液（西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H61023180）30 mg、鹽酸托烷司瓊注射液（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041374）8 mg止吐，注射用蘭索拉唑保胃（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080336）40 mg，以上藥物分別加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次靜脈滴注，于化療第1 d開始靜注滴注，連用3 d。14 d為1個周期，2個化療周期后評估療效。

1.3.2 治療組 在對照組化療基礎(chǔ)上予溫陽益氣復(fù)方中藥煎劑口服，藥物組成：制附子（先煎30 min）10 g，甘草8 g，枳殼9 g，干姜6 g，紅景天10 g，太子參10 g，白術(shù)10 g，瓜蔞皮12 g，桃仁10 g，連翹12 g，山慈姑10 g。加減：嘔吐者減白術(shù)，加姜半夏9 g、竹茹10 g；納差加焦山楂15 g、焦神曲15 g；腹脹加厚樸9 g；腹痛加高良姜8 g、香附10 g；乏力加黃芪18 g、女貞子9 g；便秘加肉蓯蓉12 g、決明子10 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次口服。服藥20 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 細(xì)胞免疫因子檢測 治療前1 d及2個周期化療后10 d患者空腹抽取肘部靜脈血5mL，離心后留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測干擾素γ（IFN－γ）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、白細(xì)胞介素4（IL－4）、IL－10，相關(guān)抗體及試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.4.2 骨髓抑制 2組于治療前1 d及2個周期化療后10 d清晨空腹抽取肘部靜脈血5 mL，檢測血常規(guī)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)［3］將骨髓抑制分為5度。

1.4.3 安全性評價 每周期化療前1 d及2次化療后10 d查心電圖及肝、腎功能。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］中陽虛癥狀評分（包括食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、胃脘隱痛喜按、腰膝竣軟、性欲減退、畏寒肢冷、夜尿頻多、下肢水腫、動則氣促、大便稀、舌淡胖苔白、脈沉弱），在治療前1 d及化療2個周期后10 d各評估1次。根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分成4個等級，癥狀從輕到重其相應(yīng)分?jǐn)?shù)為0、1、2、3分。各單項癥狀計分相加即為該患者的臨床癥狀總積分，治療后分值下降≥2／3為顯效，＜1／3為無效，介于兩者之間為有效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 2組中醫(yī)癥狀改善情況比較 見表1。

表1 2組中醫(yī)癥狀改善情況比較例

由表1可見，治療組中醫(yī)癥狀改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 2組治療前后免疫因子水平比較 見表2。

由表2可見，治療組治療后IFN－γ、TNF－α升高，IL－10下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），IL－4無改善（P＞0.05）。對照組治療后IFN－γ、TNF－α下降，IL－4、IL－10升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療后IFN－γ、TNF－α較對照組升高，IL－4、IL－10較對照組下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組治療前后免疫因子水平比較 pg／m L，ˉx±s

2.3 2組骨髓抑制情況比較 見表3。

表3 2組骨髓抑制情況比較

由表3可見，治療組治療后白細(xì)胞及紅細(xì)胞抑制發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組血小板抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 安全性觀察 治療組在化療期間未出現(xiàn)肝、腎功能損害及心電圖異常，臨床使用安全。

3 討 論

胃癌是常見惡性腫瘤之一，以D2淋巴結(jié)清掃術(shù)為代表的手術(shù)是目前根治胃癌的主要治療手段［5］。但因大部分患者在確診時已是中晚期，失去R0手術(shù)機(jī)會。放射治療在某此方面可以彌補手術(shù)及化療不足，但由于胃的部位特殊，周圍有較多臟器，所以在常規(guī)情況下胃癌不適合放療。近年興起的靶向治療也只適用于一些特定人群，且其有效性也不高［6］。目前新輔助化療及姑息化療是中晚期胃癌的主要治療手段。因單藥化療有效率低，很少用于晚期胃癌常規(guī)化療；三藥聯(lián)合化療方案副作用大，大多數(shù)患者無法耐受。故目前胃癌化療常用氟脲苷＋紫杉醇或多西他賽或奧沙利鉑為框架的二藥聯(lián)合方案治療［7］?；熢诳s小瘤體方面有一定的優(yōu)勢，但也帶來較大的副作用。而中醫(yī)藥治療因為其可以增效減毒，受到人們重視。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌病因是由素體稟賦不足，陽氣虛弱，飲食不慎，過食寒冷，外感寒邪，情志不暢，勞累過度等所致［8］。若稟賦不足，腎陽不足，脾陽不運，運化功能差，則易生濕、生痰，久之易聚積成瘤。嗜食生冷或過用苦寒之物（如過用濫用抗生素），脾陽受損，升降失司，運化失常，水谷不運，從而凝聚成痰濁；或因情志不暢，過度思慮，欲望過甚，脾氣急躁，導(dǎo)致肝木不疏，肝木克土，影響脾胃功能；或勞累過度（如熬夜、房勞），損傷腎陽，火不暖土，或飲食失常，損傷脾胃；或感受寒邪，寒性收引，血液凝滯，日久則痰濁、血瘀、寒凝互結(jié)而成腫瘤。故在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中，機(jī)體陽氣虧虛為本，痰、瘀、毒為標(biāo)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“陽化氣，陰成形。”《素問·百病始生》：“積之始生，得寒乃生?！睓C(jī)體陽氣不足，不能溫化體內(nèi)痰濁水飲，推動無力，氣血津液也易凝滯不暢，容易在體內(nèi)陽虛之處痰瘀互結(jié)而成胃積。反之，機(jī)體陽氣功能正常，痰濁得化，氣血得行，停留于局部的腫塊也容易化為無形之氣，腫塊得以消減。現(xiàn)代研究認(rèn)為，細(xì)胞分化與凋亡屬于“陽化氣”功能，而細(xì)胞增殖屬于“陰成形”功能［9］。陽虛陰盛則細(xì)胞凋亡低下而增長旺盛，腫瘤增大。反之，機(jī)體陽氣充足，則能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長?，F(xiàn)代眾多中醫(yī)也認(rèn)為機(jī)體陽虛是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的重要原因，治療上采用溫陽益氣法可有效控制腫瘤的生長。如蔣士卿教授認(rèn)為惡性腫瘤屬本虛標(biāo)實之證，本虛以腎陽虛為主，標(biāo)實以氣滯、痰凝、濕阻及血瘀為主［10］。黃金昶［11］發(fā)現(xiàn)陽虛之人易患腫瘤，當(dāng)腫瘤發(fā)展至晚期時也多兼有陽虛癥狀。機(jī)體陽虛，體內(nèi)就容易結(jié)成小塊，逐漸增大形成腫瘤，治療上要護(hù)陽保陽溫陽，保住患者的陽氣，待體內(nèi)陽氣充足后就能以攻下法治療腫瘤［12］。所以治療晚期胃癌，以溫陽益氣入手，扶陽抑陰，輔以化痰理氣活血解毒之品，是提高療效關(guān)鍵所在。溫陽益氣復(fù)方含附子理中湯，治療證屬中焦陽虛、失其溫運的病證。方中制附子溫脾暖胃，溫腎散寒，能通行十二經(jīng)及五臟六腑陽氣，為回陽第一要藥［13］；干姜與附子協(xié)同溫補中焦；白術(shù)健脾，與附子協(xié)同溫化寒濕［14］；甘草解毒；太子參補益中氣；枳殼理氣，氣行血亦行，桃仁活血不破血，兩者合用改善寒凝血瘀狀態(tài)；連翹與山慈姑清熱解毒散結(jié)，減輕有形之積久郁化火之勢；瓜蔞皮軟堅化痰散結(jié)。溫陽益氣復(fù)方寒溫并用，側(cè)重溫陽，溫補脾腎，標(biāo)本兼顧，可散寒凝，化痰理氣，活血解毒。現(xiàn)代眾多基礎(chǔ)及臨床研究也證實，溫陽益氣可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，改善癥狀及免疫功能［15－16］；溫陽法治療腫瘤可以提高自然殺傷（NK）細(xì)胞及IL－2含量，增強(qiáng)免疫功能［17］。對溫陽代表藥物附子的研究也發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤活性，且藥理研究研究發(fā)現(xiàn)，烏頭堿濃度200μg／mL時可完全抑制人胃癌細(xì)胞，并抑制其有絲分裂［18］。

胃癌的發(fā)生與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，而以輔助性T細(xì)胞（Th）為主的細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方面。根據(jù)Th細(xì)胞分泌不同細(xì)胞因子，分為Th1和Th2細(xì)胞，Th1細(xì)胞分泌的IFN－γ、TNF－α具有增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞作用。Th2細(xì)胞分泌的IL－4、IL－10具有抑制腫瘤免疫應(yīng)答作用。正常情況下，Th1／Th2細(xì)胞相互制約，保持動態(tài)平衡。而在胃癌患者中，Th1／Th2平衡失調(diào)，Th1向Th2漂移，導(dǎo)致IFN－γ、TNF－α分泌減少，IL－4、IL－10分泌增多，從而抑制機(jī)體組織的抗腫瘤免疫反應(yīng)［19－20］。

我們應(yīng)用溫陽益氣法治療胃癌，在中醫(yī)癥狀改善方面，治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。提示溫陽益氣法能明顯改善陽虛型胃癌患者的癥狀。免疫指標(biāo)方面，2組治療后治療組IFN－γ、TNF－α因子較治療前升高，IL－10因子較治療前下降（P＜0.05），IL－4無明顯改善；與對照組比較，IFN－γ、TNF－α升高，IL－4、IL－10降低（P＜0.05）。說明溫陽益氣法能提高陽虛型胃癌患者免疫功能。在骨髓抑制方面，治療組白細(xì)胞及紅細(xì)胞抑制發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。說明溫陽益氣復(fù)方中藥能降低化療所致骨髓抑制反應(yīng)。雖然治療組血小板抑制發(fā)生率低于對照組，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可能與血小板再生速度較慢有關(guān)。

綜上所述，溫陽益氣法聯(lián)合化療可以改善陽虛型胃癌患者的臨床癥狀，提高免疫力，減少骨髓抑制發(fā)生率，臨床使用安全。

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C linical observation of W enyang－yiqi therapy ad juvant chem otherapy on gastric cancer patients w ith yang－deficiency type

LITianchuan，CHEN Naijie，CHEN Yunying，et al．
Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，F(xiàn)ujian Province Cancer Hospital，F(xiàn)ujian，F(xiàn)uzhou 350014

Objective To observe the clinical effects of Wenyang－yiqi therapy adjuvant chemotherapy on the treatment of gastric cancer patients with yang－deficiency type.M ethods 82 gastric cancer patients with yang－deficiency type were randomly divided into 2 groups.41 cases in the control group were singly treated by chemotherapy，and 41 cases in the treatment group were treated by traditional Chinesemedicine compound prescriptions of Wenyang－yiqi for oral，continuously for 20 d.The improvement of yang－deficiency symptoms，the changes ofmyelosuppression and cellular immunity factor including interferon－gamma（IFN－γ），tumor necrosis factor－alpha（TNF－α）interleukin 4（IL－4）and IL－10 before and after treatmentwere observed in two groups.The improvement rate of traditional Chinesemedicine（TCM）symptomswas evaluated.Results The improvement rate of TCM symptoms in the treatmentgroup（85.37%）was superior to that in the control group（39.02%，P＜0.05）.The IFN－γand TNF－αafter treatment increased in the treatment group，and IL－10 reduced（P＜0.05），IL－4 with no improvement（P＞0.05）.The IFN－γand TNF－αafter treatment increased in the treatment group，which were higher than that in the control group，IL－4 and IL－10 was lower（P＜0.05）.The incidence of leukocyte and erythrocyte inhibition after treatment in the treatment group were lower than that in the control group（P＜0.05）. There was no statistical difference on the incidence of platelet inhibition between the two groups（P＞0.05）.Conclusions Wenyang－yiqi therapy on the treatmentof gastric cancerwith yang－deficiency type can improve its clinical symptoms，improve immunity，reduce bonemarrow suppression reaction caused by chemotherapy，use safely.

Wenyang－yiqi；Gastric cancer；Combined therapy of Chinese and western medic ine

R735.205.8

A

1002－2619（2017）08－1211－05

2017－03－11）

（本文編輯：李珊珊）

10．3969／j．issn．1002－2619．2017．08．023

※項目來源：福建中醫(yī)藥大學(xué)校管科研項目（編號：XB2014095）△通訊作者：福建省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，福建 福州

350014

李天傳（1973—），男，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：惡性腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療。