武會(huì)志 于海俠 任長(zhǎng)安 周大鵬 李忠 周景霞

·臨床研究·

血清生長(zhǎng)分化因子15對(duì)心臟驟停后綜合征患者近期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

武會(huì)志 于海俠 任長(zhǎng)安 周大鵬 李忠 周景霞

目的探討心臟驟停心肺復(fù)蘇(CPR)成功后即心臟驟停后綜合征(PCAS)患者的血清生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)的水平變化，及與近期預(yù)后的關(guān)系。方法選取2012年1月至2015年4月承德市中心醫(yī)院急診科PCAS患者102例，檢測(cè)CPR成功后即刻、12 h、24～48 h的血清GDF-15水平。根據(jù)血清GDF-15升高時(shí)間分為3組，A組：CPR后即刻、12 h、24～48 h血清GDF-15水平一直<1 200 ng/L，B組：CPR后12 h和24～48 h的GDF-15水平持續(xù)升高，且一直≥1 200 ng/L；C組：CPR后12 h和24～48 h的GDF-15水平持續(xù)升高，但24～48 h較12 h時(shí)降低。所有PCAS患者觀察起點(diǎn)為CPR成功后即刻，隨訪終點(diǎn)為達(dá)到CPR后6個(gè)月或各種原因死亡。結(jié)果生存分析顯示，B組(64.7%)患者6個(gè)月生存率低于A組(93.5%)和C組(89.2%)，χ2=12.738和7.253，均為P<0.05；而A組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型顯示，血清GDF-15表達(dá)水平是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=1.536，95%CI：1.012～2.285，P=0.006)。結(jié)論血清GDF-15水平有望成為預(yù)測(cè)PCAS患者近期預(yù)后的良好指標(biāo)。

心臟停搏； 生長(zhǎng)分化因子15； 隨訪； 預(yù)后

【Keywords】 Heart arrest； Growth differentiation factor-15； Follow up； Prognosis

Fundprogram：Chengde City Science and Technology Development Plan Project(20142009)

心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)過程中心肌細(xì)胞因缺血再灌注損傷，能誘導(dǎo)生長(zhǎng)分化因子15(growth differentiation factor-15，GDF-15)前蛋白快速表達(dá)，成熟的GDF-15肽分泌到細(xì)胞外后，對(duì)心肌細(xì)胞起保護(hù)作用，抑制缺血組織進(jìn)一步損傷，阻止心肌細(xì)胞由于缺血再灌注誘導(dǎo)的凋亡，是一個(gè)新的心臟保護(hù)因子[1]。研究表明，血清GDF-15水平能很好地反映心肌損傷和心功能不全的程度[2-3]。目前國(guó)內(nèi)外研究有關(guān)心臟驟停后綜合征(post-cardiac arrest syndrome，PCAS)患者GDF-15水平檢測(cè)僅用于評(píng)價(jià)心力衰竭程度，很少有其與患者臨床預(yù)后關(guān)系的報(bào)道。本研究通過檢測(cè)PCAS患者CPR成功后不同時(shí)間點(diǎn)血清GDF-15水平變化，探討GDF-15在評(píng)估PCAS患者近期預(yù)后中的臨床價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年1月至2015年4月承德市中心醫(yī)院急診科PCAS患者102例，其中男性50例，女性52例，年齡47～67歲，平均(56.2±7.2)歲?；A(chǔ)疾病：冠心病76例，高血壓60例，糖尿病32例，肺源性心臟病46例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)心臟驟停發(fā)生年齡>18周歲；(2)出院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有心力衰竭、腎衰竭、肝衰竭病史；(2)心臟驟停發(fā)生在疾病終末期。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)和搶救措施

依據(jù)《2010國(guó)際心肺復(fù)蘇與心血管急救指南》進(jìn)行呼吸心跳停止、實(shí)施CPR措施、自主循環(huán)恢復(fù)(recovery of spontaneous circulation，ROSC)、終止CPR的標(biāo)準(zhǔn)判斷。一旦診斷呼吸心跳停止，立即行CPR搶救，同時(shí)行電除顫、建立靜脈液路、給予復(fù)蘇藥物等。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

102例PCAS患者均于CPR成功后即刻、12 h、24～48 h采靜脈血，取5 ml于真空采集管中，在30 min內(nèi)行1 000 r/min離心15 min，分離血清裝于Ependorff管中，封管，-70℃保存待測(cè)。ELISA法測(cè)定血清GDF-15水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)實(shí)業(yè)有限公司。

所有患者于CPR成功后測(cè)血清K+、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和肌酐水平；于CPR成功12 h后測(cè)體質(zhì)指數(shù)(BMI)、超聲心動(dòng)圖測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4 研究分組

參照GDF-15用于心肌損傷危險(xiǎn)分層的分界點(diǎn)<1 200 ng/L為低危，≥1 200ng/L為中高危[1]，根據(jù)CPR后血清GDF-15水平在不同時(shí)間的升高程度分為3組，A組：CPR后即刻、12 h、24～48 h血清GDF-15水平一直<1 200 ng/L；B組：CPR后12 h和24～48 h的GDF-15水平均升高，且≥1 200 ng/L；C組：CPR后12 h和24～48 h的GDF-15水平持續(xù)升高，但24～48 h較12 h時(shí)降低。

1.5 隨訪

隨訪觀察起點(diǎn)為CPR成功后即刻，終點(diǎn)為達(dá)到CPR后6個(gè)月或各種原因死亡。通過電話隨訪，每15天隨訪1次，記錄患者死亡原因。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

A組31例，女16例，男15例，年齡47～61歲，平均(53.6±6.2)歲；B組34例，女18例，男16例，年齡50～67歲，平均(58.6±7.8)歲；C組37例，女18例，男19例，年齡50～65歲，平均(57.1±7.4)歲。各組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。

2.2 3組患者血清GDF-15水平比較

3組患者CPR后即刻、12 h、24～48 h血清GDF-15水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組患者一般資料比較

表2 3組患者不同時(shí)間GDF-15表達(dá)水平的比較

注：與CPR成功后即刻比較，aP<0.05；與CPR成功后12 h比較，bP<0.05；與A組比較，cP<0.05；與B組比較，dP<0.05

表3 心臟驟?；颊逤PR成功后的預(yù)后因素分析

2.3 3組生存率比較

隨訪期間，A、B和C 3組患者的生存率分別為93.5%、64.7%和89.2%，A組6個(gè)月生存率高于B組(χ2=12.738，P=0.001)，B組低于C組(χ2=7.253，P=0.009)，而A組和C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.240，P=0.097)，見圖1。

圖1 3組患者生存曲線

2.4 CPR后GDF-15表達(dá)水平對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

將與PCAS患者病死率相關(guān)的因素和24～48 h的GDF-15表達(dá)水平引入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型顯示，血清GDF-15表達(dá)水平是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

3 討論

GDF-15是由Bootcov等[4]第1次分離出來的，它來源于人骨髓的單核細(xì)胞U937cDNA文庫(kù)，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族中的一員。生理情況下，GDF-15主要在前列腺和胎盤中表達(dá)，在其他組織，包括心臟則很少表達(dá)[4-5]。但如果出現(xiàn)缺血再灌注損傷[3]、心臟壓力負(fù)荷升高、心力衰竭[2]和動(dòng)脈粥樣硬化[1]等病理情況，GDF-15將會(huì)在心肌細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)[6]。Brown等[7]報(bào)道，血清GDF-15水平可預(yù)測(cè)心血管不良事件，首次闡明了GDF-15與心血管疾病的關(guān)系。研究表明，GDF-15可在缺血損傷的心肌中強(qiáng)烈表達(dá)，它的主要作用是阻止缺血再灌注，減少心肌細(xì)胞凋亡，從而抑制缺血組織損傷[7]，對(duì)心肌起到內(nèi)源性保護(hù)的作用，因此成為了一個(gè)新的心臟保護(hù)因子[1-2]。GDF-15又是最新的心力衰竭生化標(biāo)志物之一[8]，GDF-15水平升高與左室舒張末期內(nèi)徑的增加和LVEF的減少明顯相關(guān)[9]，可很好地評(píng)價(jià)心力衰竭患者的預(yù)后。目前，有關(guān)PCAS患者血清GDF-15水平在CPR后不同時(shí)間的變化對(duì)患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床上研究很少。

本研究依據(jù)患者CPR后血清GDF-15在不同時(shí)間點(diǎn)的變化分組，將每組GDF-15水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示CPR后血清GDF-15水平在A組中均持續(xù)低表達(dá)，在B組中在CPR成功后、12 h及24～48 h均高表達(dá)，在C組中GDF-15水平明顯低于B組。這是由于呼吸心跳停止的患者經(jīng)成功CPR后，會(huì)出現(xiàn)不同程度的心肌損傷與心功能不全，因此血清GDF-15水平呈相應(yīng)升高。

本研究對(duì)所有患者進(jìn)行了6個(gè)月的隨訪，生存分析結(jié)果顯示A組和C組患者的6個(gè)月生存率高于B組，但A組和C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明PCAS患者血清GDF-15持續(xù)低水平表達(dá)者預(yù)后較好，CPR后即刻、12 h、12～24 h的血清GDF-15呈持續(xù)升高狀態(tài)的患者預(yù)后較差。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型顯示，血清GDF-15表達(dá)水平是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，檢測(cè)PCAS患者血清GDF-15水平，能較好地預(yù)測(cè)CPR患者的近期預(yù)后。本研究存在的局限性：樣本量較小，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，在今后工作中將克服上述局限性，進(jìn)一步深入研究。

利益沖突：無

[1] Kempf T，Wollert KC.Growth differentiation factor-15：a new bio-marker in cardiovascular disease[J].Herz，2009，34(8)：594-599.DOI：10.1007/s00059-009-3317-3.

[2] Gaggin HK，Symonifka J，Bhardwaj A，et al.Head-to-head compa- rison of serial soluble ST2，growth differentiation factor-15，and highly-sensitive troponin T measurements in patients with chronic heart failure[J].JACC Heart Fail，2014，2(1)：65-72.DOI：10.1016/j.jchf.2013.10.005.

[3] Gil M，Zarebiński M，Adamus J.Plasma fibrinogen and troponin I in acute coronary syndrome and stable angina[J].Int J Cardiol，2014，83(6)：43-46.DOI：10.1016/S0140-6736(06)09093-3.

[4] Bootcov MR，Bauskin MR，Valenzuela SM，et al.MIC-1，a novel macrophage inhibitory cytokine，is a divergent member of the TGF-beta superfamily[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1997，94(21)：11514-11519.DOI：10.1016/j.ahj.20130804.

[5] Putko BN，Yogasundaram H，Oudit GY.The harbinger of mortality in heart failure with preserved ejection fraction：do GDF-15 levels reflect tandem，deterministic effects of fibrosis and Inflammation[J].Can J Cardiol，2014，30(3)：264-266.DOI：10.1016/j.cjca.2013.12.021.

[6] Kempf T，Widera C，Bavendiek U，et al.Growth differentiation factor-15 promotes anti-inflammatory effects and enhances survival after experimental myocardial infarction[J].Circulation，2007，116(16)：Ⅱ(165).DOI：10.1016/j.ahj.20070203.

[7] Brown DA，Breit SN，Buring J，et al.Concentration in plasma of macrophage inhibitory cytokine-1 and risk of cardiovascular events in women：a nested case control study[J].Lancet，2002，359(9324)：2159-2163.DOI：10.1016/S0140-6736(02)09093-1.

[8] Maisel A.Biomarkers in heart failure.Does prognostic utility translate to clinical futility[J].J Am Coll Cardiol，2007，50(11)：1061-1063.DOI：10.1016/j.jacc.2007.05.032.

[9] Lind L，Wallentin L，Kenpf T，et al.Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dysfunction and disease in the elderly：results from the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors(PIVUS)Study[J].Eur Heart J，2009，30(19)：2346-2353.DOI：10.1093/eurheartj/ehp261.

(本文編輯：譚瀟)

Prognosticvalueofserumgrowthdifferentiationfactor-15inpatientswithpost-cardiacarrestsyndrome

WuHuizhi，YuHaixia，RenChangan，ZhouDapeng，LiZhong，ZhouJingxia

DepartmentofIntensiveCareUnits，ChengdeCityCenterHospital，Chengde067000，China

(WuHZ，ZhouDP，ZhouJX);EmergencyDepartment，ChengdeCityCenterHospital，Chengde067000，China(YuHX，RenCA，LiZ)

Correspondingauthor：ZhouJingxia，Email：zhoujingxiacd@163.com

周景霞，電子信箱：zhoujingxiacd@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.010

承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20142009)

2016-10-09)

067000 承德市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二病區(qū)(武會(huì)志、周大鵬、周景霞)，急診科(于海俠、任長(zhǎng)安、李忠)