劉穎穎 韓有澤 王曄

·綜 述·

青年缺血性腦卒中的病因及危險(xiǎn)因素研究現(xiàn)狀

劉穎穎 韓有澤 王曄

近年來青年缺血性腦卒中發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，同中老年缺血性腦卒中相比，其病因及危險(xiǎn)因素相對(duì)復(fù)雜。研究表明，早發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化仍是青年腦卒中的最常見病因，通常受高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙和年齡等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的影響，然而相當(dāng)一部分青年腦梗死患者發(fā)病前并無這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。隨著研究的深入，其他腦血管病危險(xiǎn)因素如先天性卵圓孔未閉、腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、遺傳性單基因病等在青年缺血性腦卒中患者中亦不少見。本研究就青年缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素做一綜述。

青年缺血性腦卒中指的是患者年齡≤45歲的缺血性腦卒中，既往研究認(rèn)為缺血性腦卒中經(jīng)常影響55歲以上老年人，但很少會(huì)影響15～45歲青年人[1]。近年來研究證明青年缺血性腦卒中發(fā)病率逐年增高。與中老年缺血性腦卒中患者相比，青年患者對(duì)個(gè)人、家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成的影響更為嚴(yán)重[2]。青年缺血性腦卒中常見的危險(xiǎn)因素既包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中家族史、不良生活方式如吸煙、飲酒等，同時(shí)非傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素也不少見，如先天性卵圓孔未閉、腫瘤、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、遺傳性單基因病等。

1 動(dòng)脈粥樣硬化

一些研究表明，青年缺血性腦卒中最主要的病因仍為動(dòng)脈粥樣硬化，且青年腦卒中患者腦動(dòng)脈狹窄在分布上有其自身特點(diǎn)：以單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄為主，前循環(huán)為主，單純大腦中動(dòng)脈狹窄發(fā)生率高[3]。青年缺血性腦卒中患者血管狹窄獨(dú)特的分布特征是否提示其病因的特殊性仍不明確。諸多研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化多由一些獲得性因素引起，如高血壓病、糖尿病、血脂異常、吸煙等。然而青年缺血性腦卒中患者中腦動(dòng)脈狹窄者與數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)正常者高血壓病、吸煙、高同型半胱氨酸血癥、血脂異常、糖尿病、飲酒、頸動(dòng)脈斑塊等傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素的發(fā)生率相當(dāng)，因此青年缺血性腦卒中患者的狹窄不能完全用動(dòng)脈粥樣硬化來解釋。也有研究表明，青年腦血管狹窄患者高血壓病、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素低于中老年患者，但煙霧病、腦血管炎、動(dòng)脈夾層、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病的非動(dòng)脈硬化的病因發(fā)生率高于中老年患者，而兩者腦動(dòng)脈狹窄發(fā)生率無明顯差異[4]，從另一方面證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化不能完全解釋青年缺血性腦卒中患者的腦動(dòng)脈狹窄。Turk等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與中老年患者相比，青年患者支架置入后再狹窄的發(fā)生率顯著增高，提示青年缺血性腦卒中患者的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄不完全是動(dòng)脈粥樣硬化引起。盡管如此仍應(yīng)積極治療動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，同時(shí)積極查找青年腦動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素。

2 性別、年齡和種族等生物學(xué)特征

青年缺血性腦卒中的發(fā)生與其生物學(xué)特征息息相關(guān)，現(xiàn)研究報(bào)道影響較大的是性別、年齡及種族。研究表明青年缺血性腦卒中以男性多見[6]，Krause等[7]研究發(fā)現(xiàn)女性患者其他危險(xiǎn)因素如血脂異常、糖尿病和心房纖顫的機(jī)率更低。另外，女性雌激素可以促進(jìn)腦部血液循環(huán)，可能對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中提供保護(hù)作用，這也許可以解釋國(guó)內(nèi)青年缺血性腦卒中女性患病率低的部分原因。一項(xiàng)最新研究表明55歲以后年齡每增加10歲，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)提高1倍[4]。Jacobs等[8]提出與青年白人相比，黑人和西班牙裔青年缺血性腦卒中的發(fā)病率明顯增高。Barnett等[9]研究發(fā)現(xiàn)青年黑人和西班牙裔缺血性腦卒中住院率也明顯高于白人。日本觀察到年齡35～44歲腦卒中發(fā)病率高達(dá)70/10萬[10]，在美國(guó)青年和中年黑人缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)比白人高2～5倍[11]。了解生物學(xué)特征與青年缺血性腦卒中的關(guān)系，可以更好得預(yù)估腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，及早預(yù)防。

3 避孕藥和偏頭痛

既往研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥、懷孕以及女性較高的偏頭痛發(fā)病率也會(huì)增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[12]。青年女性尤其合并偏頭痛的患者罹患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，在吸煙和使用避孕藥的患者中這種風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[13]。目前偏頭痛引起青年缺血性腦卒中的機(jī)制尚不明確，可能與血小板聚集性及血液黏度增高，釋放5-羥色胺等血管活性物質(zhì)引起血管痙攣、腦部低灌注有關(guān)。青年女性圍生期及長(zhǎng)期口服避孕藥所致的高凝狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)改變易使缺血性腦卒中的發(fā)生率明顯增高。

4 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物、間接維持體內(nèi)各種甲基化的過程。大量研究表明，血漿同型半胱氨酸水平的增高與青年缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[37]。1969年Mccully[14]首次報(bào)道高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化血管病有關(guān)，引起了人們對(duì)高同型半胱氨酸血癥的重視。Tan等[15]研究109例50歲以下缺血性腦卒中患者的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥是亞洲青年缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，血漿中同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病程度呈正相關(guān)。Boysen等[16]研究發(fā)現(xiàn)血漿中同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，血漿中同型半胱氨酸水平每增加5 umol/L時(shí)，缺血性腦卒中發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)增加了0.5～0.68，相反血漿中同型半胱氨酸水平每降低3umol/L時(shí)，缺血性腦卒中發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)則降低了19%～24%。因此，及早發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸水平的升高和及早干預(yù)能有效減少青年缺血性腦卒中的發(fā)生。

5 心臟疾病

青年缺血性腦卒中常見心源性腦栓塞，一般占缺血性腦卒中的14～30%，臨床容易復(fù)發(fā)[17]。老年心源性腦栓塞常見非瓣膜性房顫和缺血性心臟病，而青年人心源性腦栓塞的原因復(fù)雜多樣，可見心房纖顫、急性心肌梗死、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎和心臟粘液瘤等[18]。Lamy等[19]探討先天性心臟病與腦梗死發(fā)病的相關(guān)性，對(duì)581例青年不明原因缺血性腦卒中患者進(jìn)行心臟超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)45.9%存在卵圓孔未閉，10.5%患者存在房間隔動(dòng)脈瘤，上述疾病均可以心臟附壁血栓以及心臟內(nèi)微小血栓形成而引起缺血性腦卒中。Dash等[20]研究印度青年缺血性腦卒中病因及危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性瓣膜病是心源性腦栓塞最主要的原因。另外，有研究證實(shí)卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)也是心臟栓塞的來源，并且在年輕患者心源性腦卒中的病因報(bào)道中最為常見[21]。PFO導(dǎo)致青年患者缺血性腦卒中的機(jī)制未明，目前公認(rèn)的是“反常栓塞”學(xué)說，但有學(xué)者對(duì)此持不同意見如Kristensen等[22]報(bào)道合并PFO的青年缺血性腦卒中患者同時(shí)合并有頸動(dòng)脈夾層的比例高達(dá)50%，其認(rèn)為引起缺血性腦卒中的真正原因是頸動(dòng)脈夾層。徹底根治PFO后腦卒中復(fù)發(fā)率是否會(huì)降低，目前尚無定論。

6 血管炎

血管炎常見的病因包括鉤端螺旋體、結(jié)核桿菌、人獲得性免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體等病原體感染，系統(tǒng)性血管炎累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎如結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、腫瘤、吸毒后血管炎，原因不明的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等。Lindsberg等[23]研究43例12～35歲缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎等感染性腦膜炎是缺血性腦卒中發(fā)病的重要病因(34%)。印度和泰國(guó)的青年缺血性腦卒中患者中梅毒性動(dòng)脈炎性腦梗死占很大比例[24]。各種原因?qū)е碌难苎鬃罱K均可引起缺血性腦卒中的發(fā)生，在青年缺血性腦卒中鑒別診斷時(shí)必須考慮到。

7 不良生活方式

研究表明不良生活方式在一定程度上增加了青年缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其中包括吸煙、飲酒、吸毒等。Park等[25]研究4743例不同年齡段缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)青年缺血性腦卒中最常見的危險(xiǎn)因素是吸煙(45.1%)，其次是高血壓病(28.5%)，中年患者亦然。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究也顯示男性青年缺血性腦卒中高血壓病和吸煙非常普遍[26-27]。長(zhǎng)期大量飲酒既是青年腦出血的重要危險(xiǎn)因素[18],亦是誘發(fā)青年腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。一項(xiàng)對(duì)16～40歲首發(fā)缺血性腦卒中患者的研究結(jié)果顯示, 長(zhǎng)期嗜酒和偶然酗酒發(fā)生缺血性腦卒中的可能性相等, 發(fā)病前 24 h內(nèi)飲酒超過40 g乙醇是腦梗死的觸發(fā)因素[29]。另一項(xiàng)研究顯示，毒品的使用發(fā)生在12.1%的青年缺血性腦卒中患者中[30]。Smajlovic[2]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病前24h內(nèi)應(yīng)用可卡因和青年缺血性腦卒中密切相關(guān)，和那些從未使用過可卡因的患者相比，在發(fā)病前急性使用可卡因使缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加5.7倍。吸煙、飲酒及藥物濫用等不良生活方式男性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性，其也是青年缺血性腦卒中患者中男性占大多數(shù)的原因之一, 因此在青年缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素防治中必須改善不良生活方式。

8 遺傳性疾病

近年來，遺傳性因素在缺血性腦卒中，特別是在青年缺血性腦卒中發(fā)病過程的作用中越來越受到重視。導(dǎo)致缺血性腦卒中事件的遺傳性疾病常見有Fabry病(法布里病)、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes, MELAS)綜合征。

8.1 Fabry病

Fabry病是一種可以累及多系統(tǒng)的X染色體隱性遺傳性疾病，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要為腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作，且常發(fā)生在其它系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)出現(xiàn)前，目前關(guān)于Fabry病在國(guó)人青年缺血性腦卒中患者中的出現(xiàn)率尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)。Fabry病引起缺血性腦卒中的機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為是三聚己糖神經(jīng)酰胺(globotriaosylceramide，Gb3)積聚于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管壁病變繼而引起缺血性腦卒中[31]。Fabry病在國(guó)人青年缺血性腦卒中患者的出現(xiàn)率要顯著低于西方國(guó)家，臨床中對(duì)所有的缺血性腦卒中進(jìn)行Fabry病致病基因的篩查獲益不大，對(duì)于那些不明原因的缺血性腦卒中或出現(xiàn)多系統(tǒng)受累癥狀的患者，要想到Fabry病的可能性。目前尚無有效預(yù)防措施，臨床以對(duì)癥支持治療為主。

8.2 CADASIL

CADASIL是一種少見的單基因遺傳性缺血性腦卒中疾病，由NOTCH3基因突變導(dǎo)致相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞退行性變和嗜鋨顆粒沉積為其特征性病理改變，是一種非動(dòng)脈硬化和非淀粉樣變性損害[32]。血管平滑肌細(xì)胞在腦血流量的自身調(diào)節(jié)以及維持腦部的灌注壓方面發(fā)揮重要作用，因此常常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且多累及腦深穿支動(dòng)脈。典型的CADASIL具有明顯的家族傾向，缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作是CADASIL最常見的臨床癥狀，發(fā)病年齡45～50歲，通常無高血壓病、糖尿病、血脂異常等動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素，多表現(xiàn)為典型的腔隙性腦梗死綜合征，即純感覺性缺血性腦卒中、純運(yùn)動(dòng)性輕偏癱和混合性輕偏癱[33]。本病無有效的治療方法，且呈進(jìn)行性加重，預(yù)后差。

9 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syn-drome，OSAS) 是臨床一種常見睡眠障礙疾病，是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是心腦血管疾病患者夜間猝死的首位死因。現(xiàn)代生活節(jié)奏較快, 中青年的生活壓力較大, 長(zhǎng)期喝酒、熬夜、抽煙等不良的生活習(xí)慣均能造成高血壓病、肥胖、嗜睡等不良后果, 嚴(yán)重者極易引發(fā)缺血性腦卒中, 而多數(shù)患者與睡眠呼吸障礙性疾病伴行, 最主要的為睡眠呼吸暫停綜合征。睡眠呼吸暫停綜合征可以通過很多種不同的機(jī)制導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展，主要為呼吸暫停和低通氣造成的低氧血癥和高碳酸血癥。此外，長(zhǎng)期缺氧還可導(dǎo)致紅細(xì)胞增多、血液黏度增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及心肌梗死的發(fā)生。腦血管系統(tǒng)由于其特有的解剖和生理特點(diǎn)，更易受到夜間睡眠反復(fù)發(fā)作呼吸暫停和低氧血癥的影響，從而引發(fā)缺血性或出血性腦卒中。

10 血液高凝狀態(tài)

血液高凝狀態(tài)是指先天或獲得性原因使血液處于極易凝結(jié)的病理狀態(tài)，是動(dòng)靜脈血栓形成的主要病理基礎(chǔ)和潛在危險(xiǎn)因素。目前研究認(rèn)為部分缺血性腦卒中患者發(fā)病可能與當(dāng)時(shí)未診斷的高凝狀態(tài)有關(guān)，尤其在青年人中比較常見，目前對(duì)其認(rèn)識(shí)逐漸增強(qiáng)。血液系統(tǒng)疾病如血小板增多癥、彌散性血管內(nèi)凝血、血栓栓塞性血小板減少性紫癜、鐮狀細(xì)胞貧血、纖溶酶原激活物不全釋放伴發(fā)的高凝狀態(tài)等；遺傳性高凝狀態(tài)如蛋白C和蛋白S缺乏抗、凝血酶III缺乏；抗磷脂抗體如抗心磷脂抗體或狼瘡抗凝物等均可促進(jìn)血栓形成，其隨血流到達(dá)腦部則引起缺血性腦卒中。惡性腫瘤和缺血性腦卒中都具有較高發(fā)病率和病死率。在尸檢研究中15%腫瘤患者有腦梗死，進(jìn)一步的研究證實(shí)了缺血性腦卒中與腫瘤之間的聯(lián)系[34]。癌癥治療過程中放療可以加速動(dòng)脈硬化，激素治療和化療增加腦血管并發(fā)癥。腫瘤可以通過癌栓造成栓塞以及引發(fā)的高凝狀態(tài)、感染等多種機(jī)制誘發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)生。Schwarzbach等[35]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于D-二聚體水平明顯增高且無傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的患者腫瘤引起的高凝狀態(tài)是缺血性腦卒中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。

11 高尿酸血癥

尿酸是人體細(xì)胞代謝及食物中嘌呤核糖核酸代謝的終末產(chǎn)物，血尿酸水平取決于尿酸產(chǎn)生和排泄之間的動(dòng)態(tài)平衡，在尿酸生成增多和排泄減少時(shí)均可導(dǎo)致血中尿酸鹽濃度增高。隨著人們生活水平的提高，高嘌呤、高蛋白飲食增加，高尿酸血癥的患病率日益升高，對(duì)其與腦血管病之間關(guān)系的研究已成為近幾年的熱點(diǎn)。國(guó)外的多項(xiàng)研究表明，高尿酸血癥與腦梗死呈正相關(guān)，血尿酸升高可通過促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化形成導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素之一[36]。尿酸可能通過以下途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成：尿酸鹽結(jié)晶可沉積于血管壁，引起炎性反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜，促進(jìn)血小板聚集；刺激血管平滑肌細(xì)胞的增生和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能的異常，從而損傷血管內(nèi)皮的修復(fù)功能；促進(jìn)脂質(zhì)在血管內(nèi)膜下浸潤(rùn)，使血液黏稠度升高；激活血小板，啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和低密度脂蛋白氧化，伴隨氧自由基生成的增加來參與炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈硬化的形成。臨床上對(duì)青年腦梗死患者，尤其是既往無傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素者，應(yīng)將血尿酸水平測(cè)定作為常規(guī)生化檢測(cè)指標(biāo),早期發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥，并從生活及飲食習(xí)慣方面積極進(jìn)行早期干預(yù)，是預(yù)防青年腦梗死的重要途徑。

綜上所述，我國(guó)青年缺血性腦卒中的發(fā)病率較高，對(duì)青年患者及家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，加之危險(xiǎn)因素多樣化，因此需要及早識(shí)別其危險(xiǎn)因素并進(jìn)行干預(yù)。青年缺血性腦卒中患者在首次發(fā)生腦梗死后，其再次發(fā)生血管性疾病的可能性將明顯升高[37]，且危險(xiǎn)因素的數(shù)量與腦血管事件發(fā)生增加有關(guān)；如果增加危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量，則長(zhǎng)期病死率升高[38]。常規(guī)的體檢可以早期識(shí)別比較常見的危險(xiǎn)因素，比如高血壓病、糖尿病、血脂異常等。另外，青年人也應(yīng)該盡量改善不良生活方式，比如吸煙、飲酒、吸毒等，對(duì)于缺乏明顯危險(xiǎn)因素的青年缺血性腦卒中患者，應(yīng)想到少見的危險(xiǎn)因素可能，如先天性卵圓孔未閉、血管炎、腫瘤、遺傳性單基因病等，結(jié)合其臨床特點(diǎn)和及早完善相關(guān)檢查以明確病因，早期針對(duì)病因加強(qiáng)預(yù)防與治療，降低缺血性腦卒中的發(fā)病率。

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(2016-11-17收稿)

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神內(nèi)三科[劉穎穎 韓有澤 王曄(通信作者)]

R743.3

A

1007-0478(2017)04-0371-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.04.027