李 斌，王 赟，賈靜靜，奚 巍

(上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200093*通信作者：奚 巍，E-mail：zumu@sina.com)

氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑?qū)﹄y治性精神分裂癥患者體質(zhì)量及糖脂代謝影響的隨機、單盲、前瞻性研究

李 斌，王 赟，賈靜靜，奚 巍*

(上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200093
*通信作者：奚 巍，E-mail：zumu@sina.com)

目的 探討氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑?qū)﹄y治性精神分裂癥患者體質(zhì)量及糖脂代謝的影響。方法 于上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心選取符合《國際疾病分類(第10版)》(ICD-10)精神分裂癥診斷標準和難治性精神分裂癥診斷標準的住院患者62例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各31例。兩組均給予氯氮平治療，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合10mg阿立哌唑治療，兩組均治療12周。于基線期和治療第4、8、12周末采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評定患者的精神癥狀，并對患者體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、餐后2h血糖、甘油三酯、總膽固醇進行測定。結(jié)果 治療第8、12周末，兩組PANSS總評分與基線期比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第12周末，研究組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、總膽固醇與基線期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，餐后2h血糖、甘油三脂與基線期比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組總膽固醇與基線期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、餐后2h血糖、甘油三脂與基線期比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療第12周末，兩組體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖和餐后2h血糖、甘油三脂比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。結(jié)論 氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑與單用氯氮平治療均能改善難治性精神分裂癥患者的精神癥狀，但聯(lián)合治療對患者體質(zhì)量及糖脂代謝的影響相對較小。

氯氮平；阿立哌唑；精神分裂癥；體質(zhì)量；糖脂代謝

精神分裂癥是一種嚴重致殘性精神障礙，患病率約為1.0%，占疾病總負擔的1.0%[1]，其中約30.0%為難治性精神分裂癥[2]。氯氮平能有效控制精神分裂癥患者的臨床癥狀，司天梅等[3]對我國十省市2006年抗精神病藥處方的現(xiàn)況調(diào)查顯示，氯氮平的使用頻率居第1位(31.7%)；蘇允愛等[4]對我國2012年精神分裂癥患者抗精神病藥物使用情況的調(diào)查顯示，氯氮平的處方率仍高達26.4%。氯氮平是美國FDA批準的治療難治性精神分裂癥的唯一藥物[5]，但與其他藥物相比，氯氮平對患者體質(zhì)量、血脂和血糖控制有不良作用，導(dǎo)致代謝異常的風險更大[6]。《Maudsley處方指南》第10版推薦，使用其他抗精神病藥后出現(xiàn)血脂異常、糖耐量受損、糖尿病、高泌乳素血癥、過度鎮(zhèn)靜或體質(zhì)量增加時，首選換用阿立哌唑[7]。氯氮平藥理機制復(fù)雜，抗膽堿能作用較強，出現(xiàn)撤藥反應(yīng)的機率極高，撤藥反應(yīng)癥狀繁多且嚴重[8]，臨床撤藥風險大。氯氮平的效果為濃度依賴性，但血藥濃度過高會增加毒副反應(yīng)而不增加療效。阿立哌唑與氯氮平聯(lián)合治療能全面改善精神病性癥狀、社會功能和認知功能，還可減少氯氮平的劑量，有較好的療效和耐受性[9-10]。目前研究主要關(guān)注氯氮平聯(lián)合阿立哌唑?qū)﹄y治性精神分裂癥的療效和安全性，而氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑治療對難治性精神分裂癥患者體質(zhì)量及糖脂代謝的影響鮮見報道。本研究探討氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑?qū)﹄y治性精神分裂癥患者體質(zhì)量和糖脂代謝的影響，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2015年1月-2016年8月就診于上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心的難治性精神分裂癥住院患者。納入標準：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)精神分裂癥診斷標準[11]；②符合汪志良等[12]提出的難治性精神分裂癥標準，有明顯的陽性精神病性癥狀，陽性和陰性癥狀量表 (Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分≥60分[13]；③年齡18～60歲。排除標準：①合并其他精神障礙；②使用兩種及以上抗精神病藥；③妊娠或哺乳期女性患者；④對氯氮平、阿立哌唑有過敏史者；⑤有嚴重軀體疾病，不能耐受藥物治療或需要立即緊急處理的患者。符合納入標準且不符合排除標準共62例，其中男性32例，女性30例；年齡40～60歲，平均(52.3±3.4)歲；病程5～20年，平均(14.2±4.7)年。采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組各31例。研究組男性17例，女性14例；平均年齡(51.5±4.4)歲；平均病程(15.7±2.3)年。對照組男性15例，女性16例；平均年齡(52.4±3.8)歲；平均病程(14.3±5.2)年。兩組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準，入組患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.3 結(jié)局評定

于基線期和治療第4、8、12周末采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評定患者的精神癥狀，PANSS共30個條目，含3個分量表：陽性癥狀量表、陰性癥狀量表和一般精神病理癥狀量表，每個條目均采用1～7分的7級評分法，評分越高，癥狀越嚴重[14]，量表評定在詳細的精神檢查基礎(chǔ)上進行，由兩名主治以上職稱精神科醫(yī)生同時評定，每次精神檢查和量表評定耗時約60 min，在環(huán)境安靜的心理測量室進行評定。研究開始前對量表評定人員進行一致性培訓(xùn)，具有良好的一致性，Kappa系數(shù)≥0.7。采用HITACHI-7180全自動生化分析儀(日本日立公司)檢測空腹血糖、餐后2h血糖、甘油三脂、總膽固醇并測量體質(zhì)量、計算體質(zhì)量指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組脫落情況比較

研究組脫落2例(脫落原因：1例病情加重聯(lián)合使用其他抗精神病藥物，1例病情好轉(zhuǎn)提前出院)，脫落率為6.5%；對照組脫落1例(脫落原因：病情好轉(zhuǎn)提前出院)，脫落率為3.2%。兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.350，P=0.554)。

2.2 兩組PANSS評分比較

治療前，兩組PANSS總評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第8、12周末，兩組PANSS總評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。治療第4、8、12周末，兩組PANSS總評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組PANSS總評分比較分)

注：與治療前同組比較，aP<0.01

2.3 兩組體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)比較

治療前，兩組體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療第12周末，研究組體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；對照組體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)；研究組體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)。見表2、表3。

表2 兩組體質(zhì)量測定結(jié)果比較

注：兩組同期比較，aP<0.01；與治療前比較，bP<0.01

表3 兩組體質(zhì)量指數(shù)測定結(jié)果比較

注：兩組同期比較，aP<0.01；與治療前比較，bP<0.01

2.4 兩組血糖水平比較

治療前，兩組空腹血糖及餐后2h血糖水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第12周末，研究組空腹血糖水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療第8、12周末，研究組餐后2h血糖水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)。治療第4、8、12周末，對照組空腹血糖水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)；治療第8、12周末，對照組餐后2h血糖水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療第12周末，研究組空腹血糖水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療第8、12周末，研究組餐后2h血糖水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4、表5。

表4 兩組空腹血糖測定結(jié)果比較

注：兩組同期比較，aP<0.05；與同組治療前比較，bP<0.05，cP<0.01

表5 兩組餐后2h血糖測定結(jié)果比較

注：兩組同期比較，aP<0.01；與同組治療前比較，bP<0.05，cP<0.01

2.5 兩組血脂水平比較

治療前，兩組甘油三酯及總膽固醇水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療第4、8、12周末，研究組甘油三酯水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)；總膽固醇水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第4、8、12周末，對照組甘油三酯水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)；總膽固醇水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第4、8、12周末，研究組甘油三酯水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)；治療第12周末，兩組總膽固醇水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6、表7。

表6 兩組甘油三酯測定結(jié)果比較

注：與同組治療前比較，aP<0.01；兩組同期比較，bP<0.05，cP<0.01

表7 兩組總膽固醇測定結(jié)果比較

3 討 論

對于難治性精神分裂癥，短期內(nèi)很難以“痊愈、顯著進步或無效”來評定療效；用PANSS來評價癥狀的變化更客觀、靈敏[15]。本研究結(jié)果顯示，治療第8、12周末，兩組PANSS總評分與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)；但各治療時點，組間PANSS總評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，提示兩種療法對難治性精神分裂癥均有效，且療效相當。

難治性精神分裂癥的治療目標包括控制病情發(fā)展、提高服藥依從性和患者后期的生活質(zhì)量[16]。藥物不良反應(yīng)是導(dǎo)致精神分裂癥患者中斷治療的常見原因，體質(zhì)量增加影響患者的癥狀控制，降低治療依從性，是精神分裂癥患者心血管疾病的重要危險因素[17]。臨床指南提出，對精神分裂癥患者的血脂代謝異常，及早進行預(yù)防和從根本上改善生活方式是最核心的干預(yù)措施[18]。阿立哌唑與氯氮平的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率均呈劑量依賴性[19]，對于難治性精神分裂癥的藥物治療，建議使用氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑以降低體質(zhì)量及糖脂代謝異常的風險[18]。本研究結(jié)果顯示，治療第12周末，研究組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、總膽固醇與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，治療第8、12周末，研究組餐后2h血糖、甘油三酯均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)。治療第12周末，對照組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、餐后2h血糖、甘油三酯均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，總膽固醇與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第12周末，研究組體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、餐后2h血糖和甘油三酯均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或0.01)；兩組總膽固醇差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示對于難治性精神分裂癥，氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑治療導(dǎo)致體質(zhì)量增加和糖脂代謝異常的風險較單用氯氮平小。肖鵬等[20-21]的研究結(jié)果顯示，大劑量阿立哌唑聯(lián)合低劑量氯氮平治療對精神分裂癥患者體質(zhì)量和糖脂代謝影響較小。陳波等[22]的研究結(jié)果顯示，阿立哌唑與氯氮平聯(lián)合治療精神分裂癥時，劑量的選擇應(yīng)兼顧療效及不良反應(yīng)。若不良反應(yīng)嚴重，可適當減少氯氮平劑量，而阿立哌唑也酌情減量；若患者耐受性好，可適當增加兩種藥物劑量。

氯氮平導(dǎo)致體質(zhì)量增加和糖脂代謝異常可能與其主要作用于D2、5-HT、H1、H2受體，導(dǎo)致攝食中樞功能紊亂，出現(xiàn)多飲多食、睡眠增多等有關(guān)[6]。而阿立哌唑為D2受體和5-HT受體部分激動劑，對5-HT2a具有激活作用，因此聯(lián)合使用阿立哌唑在某種程度上可能有利于5-HT受體恢復(fù)正常水平，間接改善糖脂代謝和體質(zhì)量指數(shù)[17]。

綜上所述，氯氮平聯(lián)合低劑量阿立哌唑與單用氯氮平治療均能改善難治性精神分裂癥的精神癥狀，但聯(lián)合治療對患者體質(zhì)量及糖脂代謝的影響相對較小。本研究的不足之處在于樣本量較小，且未比較氯氮平聯(lián)合不同劑量阿立哌唑治療對難治性精神分裂癥患者體質(zhì)量及糖脂代謝的影響，建議今后的研究增加樣本量并進一步完善設(shè)計方法，以推薦更加合適的氯氮平聯(lián)合阿立哌唑治療的劑量方案。

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(本文編輯：唐雪莉)

Effects of clozapine combined with low dose aripipprazole on body weight and glycolipid metabolism in patients with treatment-resistant schizophrenia: a randomized, single blind, prospective clinical study

LiBin,WangYun,JiaJingjing,XiWei*

(YangpuDistrictMentalHealthCenterofShanghai,Shanghai200093,China*Correspondenceauthor:XiWei,E-mail:zumu@sina.com)

Objective To investigate the effects of clozapine combined with low dose aripiprazole on body weight, glucose and lipid metabolism in patients with refractory schizophrenia.Methods 62 cases of hospitalized patients who met the diagnostic criteria of the International Classification of Diseases, tenth edition (ICD-10) and the diagnostic criteria for refractory schizophrenia were recruited in Shanghai Yangpu District Mental Health Center. The random number table was adopted to divided participants into the research group (n=31) and the control group (n=31). The research group was treated with clozapine combined with 10 mg aripipprazole while the control group was treated with clozapine monotherapy. All of them were treated for 12 weeks. The Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS) was used to assess thepsychiatric symptoms, and body weight, BMI, FBG, 2hPBG, TG and T-CH were measured at the baseline and the 4th,8th,12thweekend after treatment. Results At the 8thand 12thweekend, the total PANSS scores of both groups were significantly lower than the baseline (P<0.01), but there was no statistically significant difference between the two groups. Comparing the datas of the research group between the 12thweekend and the baseline period, there was no significant difference in body mass, BMI, FBG and TG(P>0.05), while there were significant differences in 2h PBG and TG(P<0.05). Meanwhile, analysing the datas of the control group between the 12thweekand the baseline period, there was no significant difference in T-CH(P>0.05), while the body weight, BMI, FBG, 2h PBG and TG were significant different. At the end of the 12thweekend, there were statistically significant difference in body weight, BMI, FBG, 2h PBG and TG of the two groups(P<0.05). Conclusion Both of clozapine combined with low dose aripiprazole and clozapine alone can improve the psychiatric symptoms of refractory schizophrenia patients, but the combined treatment has relatively fewer effects on body weight, glucose and lipid metabolism.

Clozapine; Aripipprazole; Refractory schizophrenia; Body weight;Glucose and lipid metabolism

R749.3

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.04.007

2017-03-14)