沈 寧，胡良平,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

臨床試驗(yàn)設(shè)計之概述

沈 寧1，胡良平1,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會，北京 100029
*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

本文目的是以提綱挈領(lǐng)的形式呈現(xiàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計之要覽。首先，扼要介紹了臨床研究類型和臨床試驗(yàn)設(shè)計類型。第二，介紹了新藥臨床試驗(yàn)研究的分期和比較類型。第三，重點(diǎn)闡釋了新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計的核心內(nèi)容，即①嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)研究方面的法律、法規(guī)、規(guī)范、原則和指南；②嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理道德；③嚴(yán)格把握臨床試驗(yàn)的“三要素”；④嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)的“四原則”；⑤合理選定臨床試驗(yàn)“設(shè)計類型”；⑥合理選定臨床試驗(yàn)“比較類型”；⑦制訂并落實(shí)“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”；⑧制訂并落實(shí)“質(zhì)量控制策略”。

臨床試驗(yàn)；試驗(yàn)設(shè)計；設(shè)計類型；比較類型；標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；質(zhì)量控制

1 與臨床試驗(yàn)研究有關(guān)的基本概念

1.1 何為臨床與非臨床試驗(yàn)研究

“試驗(yàn)研究”與“調(diào)查研究”的最大區(qū)別在于：在試驗(yàn)研究中，研究者要給“受試對象”施加“試驗(yàn)因素”，例如給患者服用不同的藥物或給患者采取不同的治療方式；而在調(diào)查研究中，研究者不給“調(diào)查對象”施加任何“影響因素”，僅觀察或詢問或直接測量。一般來說，以“人”為受試對象的試驗(yàn)研究稱為“臨床試驗(yàn)研究”；而所有不以“人”為受試對象的試驗(yàn)研究稱為非臨床試驗(yàn)研究。

1.2 臨床與非臨床試驗(yàn)研究的異同點(diǎn)

臨床與非臨床試驗(yàn)研究的共同點(diǎn)是它們都需要對“受試對象”施加“試驗(yàn)因素”；不同點(diǎn)在于受試對象的“種類”不同。在臨床試驗(yàn)研究中，受試對象為“人”，在少數(shù)場合下以“健康志愿者”為受試對象；而在大多數(shù)場合下，以某疾病“患者”為受試對象。在非臨床試驗(yàn)研究中，受試對象為除人之外的其他的東西，如“動物”“昆蟲”“離體器官”“樣品”“材料”或“細(xì)胞”等。

1.3 臨床試驗(yàn)研究的種類

臨床試驗(yàn)研究的種類很多，一般可粗分為以下三大類：第一類：不同醫(yī)學(xué)處理(治療方案、處方或手術(shù)方式等)對某疾病患者的療效與安全性評價的臨床試驗(yàn)研究；第二類：不同藥物(如新藥與對照藥、仿制藥與參照藥)或醫(yī)療器械(如新醫(yī)療器械與對照醫(yī)療器械)對某疾病患者的療效與安全性評價的臨床試驗(yàn)研究；第三類：多項同類臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的綜合評價，即meta分析。一般來說，納入同一個meta分析研究課題的多個同類臨床試驗(yàn)研究應(yīng)具有“同質(zhì)性”，即“研究目標(biāo)相同”“研究設(shè)計相同”“操作規(guī)程”和“質(zhì)控效果”相近[1]。

1.4 前兩類臨床試驗(yàn)研究的區(qū)別

以上三類臨床試驗(yàn)研究中的前兩類非常相似，但也存在區(qū)別。其區(qū)別在于以下兩個方面：第一方面，第一類中的“試驗(yàn)因素的水平”是“復(fù)合體”(如A治療方案與B治療方案，顯然，任何一個治療方案都會涉及到多個方面的內(nèi)容)；而第二類中的“試驗(yàn)因素的水平”是“單體”(如A藥與B藥，這里把“一種藥”視為一個整體，即任何一種藥物應(yīng)具有其獨(dú)特的屬性和功效)。第二方面，第一類臨床試驗(yàn)研究不需要分期；而第二類臨床試驗(yàn)研究需要分期，通常情況下，僅需要進(jìn)行前三期臨床試驗(yàn)研究[2]。

1.5 臨床試驗(yàn)設(shè)計類型

從理論上講，臨床試驗(yàn)設(shè)計類型與以“動物或樣品等”為受試對象的試驗(yàn)設(shè)計類型[3]具有同樣多種的設(shè)計類型。但在實(shí)踐中，由于以“人”為受試對象的臨床試驗(yàn)研究必須嚴(yán)格遵循“倫理道德”，“依從性難控”且不便將眾多的“影響因素”統(tǒng)籌納入一個“多因素設(shè)計類型”中，故在臨床試驗(yàn)研究中，研究者常取“攜帶式多因素試驗(yàn)設(shè)計類型”[3]。發(fā)表在國際頂尖級醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊(如新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[4]、柳葉刀雜志[5]、美國醫(yī)學(xué)會雜志[6]、英國醫(yī)學(xué)雜志[7])上的學(xué)術(shù)論文，但凡涉及臨床試驗(yàn)研究的課題，其臨床試驗(yàn)設(shè)計類型基本上都是“攜帶式多因素試驗(yàn)設(shè)計類型”；我國的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊中的學(xué)術(shù)論文[8-10]，但凡涉及臨床試驗(yàn)研究的課題，其臨床試驗(yàn)設(shè)計類型基本上也都是“攜帶式多因素試驗(yàn)設(shè)計類型”。

2 新藥臨床試驗(yàn)的分期[2,11]

2.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)及其目的

初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

2.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)及其目的

治療作用初步評價階段所做的臨床試驗(yàn)。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的采用多種形式。

2.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)及其目的

治療作用確證階段所做的臨床試驗(yàn)。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)、盲法對照試驗(yàn)。

2.4 Ⅳ期臨床試驗(yàn)及其目的

新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段所做的臨床試驗(yàn)。其目的是考察在廣泛和長期使用條件下藥物的療效和不良反應(yīng)，特別是發(fā)生率很低但卻屬于嚴(yán)重不良事件的出現(xiàn)情況，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系并改進(jìn)給藥劑量等。

3 新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計要覽

3.1 新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計概述

進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)研究，必須明確臨床試驗(yàn)的分期；必須制訂出科學(xué)完善、系統(tǒng)全面、經(jīng)濟(jì)可靠且具有可操作性的臨床試驗(yàn)設(shè)計方案；必須制訂出標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；必須實(shí)時精準(zhǔn)地進(jìn)行質(zhì)量控制。

3.2 新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計要覽

3.2.1 臨床試驗(yàn)研究的注冊

3.2.1.1 概述

在正式開展臨床試驗(yàn)研究之前，向國內(nèi)或國際有關(guān)網(wǎng)站、平臺或公用數(shù)據(jù)庫上提交必要的信息，稱為臨床試驗(yàn)注冊。臨床試驗(yàn)注冊的歷史是：2004年11月，由世界衛(wèi)生組織(WHO)牽頭建立國際臨床試驗(yàn)注冊平臺(ICTRP)，在此之后，英國、美國和澳大利亞都紛紛建立了自己國家的臨床試驗(yàn)注冊中心；2005年，由四川大學(xué)華西醫(yī)院發(fā)起，建立了中國臨床試驗(yàn)注冊中心(ChiCTR)。目前全球已有幾百個注冊庫，主要的國際臨床試驗(yàn)注冊庫或網(wǎng)站或平臺如下：美國國立注冊資料庫(http://www.clinicaltrials.gov)，英國國立研究注冊庫(http://www.nrr.nhs.uk)，英國當(dāng)前對照試驗(yàn)注冊庫(http://www.controlled-trials.com)，澳大利亞臨床試驗(yàn)注冊庫(http://www.actr.org.au/)。

3.2.1.2 意義

為什么要進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊？所有的干預(yù)性臨床試驗(yàn)的注冊均被視為一種科學(xué)、倫理、道德和開明的責(zé)任。國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(ICMJE)、世界衛(wèi)生組織(WHO)以及很多國家政府組織都支持臨床試驗(yàn)注冊。首先，是學(xué)術(shù)要求。因?yàn)槲醋缘呐R床試驗(yàn)研究，將來可能難以成為循證醫(yī)學(xué)的重要證據(jù)；所撰寫出來的臨床研究學(xué)術(shù)論文難以被國內(nèi)外某些學(xué)術(shù)期刊接受，特別是國際頂尖級醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊。其次，是倫理學(xué)要求。從倫理學(xué)角度考量，患者參與臨床試驗(yàn)，有權(quán)獲悉臨床試驗(yàn)結(jié)果，體現(xiàn)其權(quán)益得到了保障。臨床試驗(yàn)的承辦方有責(zé)任按倫理學(xué)原則開展臨床試驗(yàn)研究，并誠實(shí)地報告和公布臨床試驗(yàn)結(jié)果。第三，是科研效率和質(zhì)量要求。通過全面、深入了解國內(nèi)外現(xiàn)有臨床試驗(yàn)及其結(jié)果，將有助于減少不必要的重復(fù)臨床試驗(yàn)研究，同時，也有利于核查一稿多投，避免類似的學(xué)術(shù)論文重復(fù)發(fā)表。

3.2.1.3 方法

通過國際互聯(lián)網(wǎng)進(jìn)入某個擬注冊的“臨床試驗(yàn)注冊資料庫或網(wǎng)站或平臺”，先全面了解其概況，然后找到臨床試驗(yàn)注冊系統(tǒng)的入口并進(jìn)入系統(tǒng)。再按提示輸入相應(yīng)的信息，待每個頁面需要填寫的內(nèi)容都完成且符合注冊系統(tǒng)要求后，表明注冊成功。

3.2.2 嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)研究方面的法律、法規(guī)、規(guī)范、原則和指南

各國研究者開展臨床試驗(yàn)研究，應(yīng)遵守本國以及國際有關(guān)的法規(guī)和指南。中國、美國、歐盟和日本的管理當(dāng)局和具體管理部門所制定的主要相關(guān)法規(guī)見表1[12]。

表1 中國、美國、歐盟和日本的管理當(dāng)局、具體管理部門和主要相關(guān)法規(guī)

3.2.3 嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理道德

研究者在開展臨床試驗(yàn)研究的全過程中，必須嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理道德。其內(nèi)容包括以下幾個方面：其一，必須符合《赫爾辛基宣言》和國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南》的道德原則。其二，必須向有資質(zhì)的倫理委員會提出擬開展臨床試驗(yàn)研究的申請和有關(guān)材料，獲得正式批準(zhǔn)后，方可開展臨床試驗(yàn)研究。其三，必須獲得受試對象的知情同意，即研究者與受試者都要在知情同意書上簽字。

3.2.4 嚴(yán)格把握臨床試驗(yàn)的“三要素”

與一般試驗(yàn)研究一樣，臨床試驗(yàn)的“三要素”也是“受試對象”“影響因素”和“評價指標(biāo)”。高質(zhì)量地把握好這三個要素，是臨床試驗(yàn)研究成功的第一個重要環(huán)節(jié)。具體要領(lǐng)和做法參見文獻(xiàn)[13-15]。

3.2.5 嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)的“四原則”

在具體實(shí)施臨床試驗(yàn)的過程中，不可避免地要涉及如下問題：如何從總體中選取受試對象和如何將其分配到不同組中去、如何設(shè)置合理的對比組、如何估算合適的樣本含量、如何保證全部對比組的受試對象之間在一切非試驗(yàn)因素方面均衡可比，妥善處置好前述提及的問題，就是所謂的試驗(yàn)或/和臨床試驗(yàn)研究應(yīng)嚴(yán)格遵循的“四原則”，即隨機(jī)、對照、重復(fù)和均衡原則。嚴(yán)格地遵循這四個原則，是臨床試驗(yàn)研究成功的第二個重要環(huán)節(jié)。具體要領(lǐng)和做法參見文獻(xiàn)[16-19]。

3.2.6 合理選定臨床試驗(yàn)“設(shè)計類型”

在一般試驗(yàn)研究中，可以選用的“設(shè)計類型”[20]很多。然而，由于臨床試驗(yàn)研究的特殊性，研究者最常選用的設(shè)計類型為“攜帶式多因素設(shè)計”[3]。作為該設(shè)計類型中的“骨架”通常為“單因素設(shè)計”，有時也會選擇各種不同表現(xiàn)的交叉設(shè)計[21]。當(dāng)然，若主要評價指標(biāo)是定量的且需要在多個時間點(diǎn)上進(jìn)行重復(fù)觀測，則此時的“骨架”就可能是“具有一個重復(fù)測量的兩因素設(shè)計”或更復(fù)雜的重復(fù)測量設(shè)計了。

3.2.7 合理選定臨床試驗(yàn)“比較類型”

一般只在臨床試驗(yàn)研究中才會涉及“比較類型”，即如何進(jìn)行組間的差異性分析。它包括四種不同的類型，即一般差異性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)。后三種檢驗(yàn)通常只用于兩組臨床試驗(yàn)研究資料的差異性分析，設(shè)計時，只需要有根據(jù)地給出“界值”，估計樣本含量的公式也與一般差異性檢驗(yàn)略有區(qū)別[11]。

3.2.8 制訂并落實(shí)“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”

任何試驗(yàn)研究都是由一系列“操作或動作”串聯(lián)或并聯(lián)來實(shí)現(xiàn)的，臨床試驗(yàn)研究也不例外。這些操作有時由一位操作者來完成，但更多的場合下是由多位操作者同時或先后來完成。在臨床試驗(yàn)研究中，還有一個特定的場合，即多中心臨床試驗(yàn)。一個大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究，遍布于全國、甚至全世界的多個臨床研究中心的研究者參與，如何確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的一致性和可靠性呢？除了嚴(yán)格遵循早已制訂好的無懈可擊的臨床試驗(yàn)設(shè)計方案外，還必須制訂出系統(tǒng)全面、具有可操作性的“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[22]”且有科學(xué)的機(jī)制使其得以落實(shí)。

3.2.9 制訂并落實(shí)“質(zhì)量控制策略”

新藥臨床試驗(yàn)的最終目的是要對藥物的療效與安全性作出正確的評價，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的過程是漫長的、艱難的。因?yàn)樵谶@個過程中，涉及多個環(huán)節(jié)或階段，即便嚴(yán)格按臨床試驗(yàn)設(shè)計方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程去實(shí)施，由于多種隨機(jī)因素(例如研究者和受試者心理因素的影響、客觀環(huán)境和條件的變化、不同參與者的責(zé)任心和技術(shù)水平參差不齊)的干擾和影響，臨床試驗(yàn)結(jié)果不可避免地會受到影響，因此，制訂并落實(shí)“質(zhì)量控制策略”，以便對整個臨床試驗(yàn)研究過程進(jìn)行實(shí)時精準(zhǔn)的質(zhì)量控制，是臨床試驗(yàn)研究成功的第三個重要舉措。例如，采取合適的“盲法”，降低研究者與受試者心理因素對結(jié)果的干擾和影響，同時，有利于提高受試者的依從性；對全部參與者進(jìn)行統(tǒng)一的技術(shù)培訓(xùn)和考核，提高操作的規(guī)范性和結(jié)果的一致性；采用中心實(shí)驗(yàn)室對主要評價指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)一檢查和測定，提高測定結(jié)果的合格率和精準(zhǔn)性。

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(本文編輯：陳 霞)

Overview for the design of clinical trials

ShenNing1,HuLiangping1,2*

(1.ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China;2.SpecialtyCommitteeofClinicalScientificResearchStatisticsofWorldFederationofChineseMedicineSocieties,Beijing100029,China*Correspondingauthor:HuLiangping,E-mail:lphu812@sina.com)

The object of this article is to briefly summarize the core concepts of design of clinical trials design. First of all, we concisely introduce the concept and difference between the research type and design type for clinical trials. Secondly, we introduce the phases of clinical trials involving new drug, and the difference between the superiority, equivalence, and non-inferiority trials which is named “Comparative type”. At last, we focus on elaborating the key points in designing of a new drug clinical trial, and thus summarizing the main points as follows: ①Complying strictly with institutional, national, or international guidelines. ②In accordance with the ethical policies. ③In adherence to the “Three essence” during designing of a trial. ④In adherence to the “Four Principles” during designing of a trial. ⑤Properly choosing an accurate design type for a clinical trial. ⑥Properly choosing a comparative type for a clinical trial. ⑦Formulate and implement the "standard operating procedures". ⑧Formulate and implement the"quality control strategy".

Clinical trial; Experimental design; Design type; Comparative type; Standard operating procedures; Quality control

科研方法專題策劃人——胡良平教授簡介

胡良平，男，1955年8月出生，教授，博士生導(dǎo)師，曾任軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究生部醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室主任和生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)咨詢中心主任、國際一般系統(tǒng)論研究會中國分會概率統(tǒng)計系統(tǒng)專業(yè)理事會常務(wù)理事和北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院客座教授；現(xiàn)任世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會臨床科研統(tǒng)計學(xué)專業(yè)委員會會長、中國生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)會副會長，《中華醫(yī)學(xué)雜志》等10余種雜志編委和國家食品藥品監(jiān)督管理局評審專家。主編統(tǒng)計學(xué)專著45部，參編統(tǒng)計學(xué)專著10部；發(fā)表第一作者學(xué)術(shù)論文220余篇，發(fā)表合作論文130余篇，獲軍隊科技成果和省部級科技成果多項；參加并完成三項國家標(biāo)準(zhǔn)的撰寫工作；參加三項國家科技重大專項課題研究工作。在從事統(tǒng)計學(xué)工作的30年中，為幾千名研究生、醫(yī)學(xué)科研人員、臨床醫(yī)生和雜志編輯講授生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)，在全國各地作統(tǒng)計學(xué)學(xué)術(shù)報告100余場，舉辦數(shù)十期全國統(tǒng)計學(xué)培訓(xùn)班，培養(yǎng)多名統(tǒng)計學(xué)專業(yè)碩士和博士研究生。近幾年來，參加國家級新藥和醫(yī)療器械項目評審數(shù)十項、參加100多項全軍重大重點(diǎn)課題的統(tǒng)計學(xué)檢查工作。歸納并提煉出有利于透過現(xiàn)象看本質(zhì)的“八性”和“八思維”的統(tǒng)計學(xué)思想，獨(dú)創(chuàng)了逆向統(tǒng)計學(xué)教學(xué)法和三型理論。擅長于科研課題的研究設(shè)計、復(fù)雜科研資料的統(tǒng)計分析與SAS實(shí)現(xiàn)、各種層次的統(tǒng)計學(xué)教學(xué)培訓(xùn)和咨詢工作。

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃課題資助(2015AA020102)

R195.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.04.003

2017-08-13)