陳永忠 許志忠 朱再志 羅丹

·論著·

血液灌流對重度有機磷農藥中毒療效的臨床觀察

陳永忠 許志忠 朱再志 羅丹

目的 探討血液灌流治療重度有機磷農藥中毒的療效及對膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性恢復和炎癥介質包括C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)及白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)的影響。方法 回顧性分析四川省眉山市人民醫(yī)院2013年6月至2016年1月期間收治的重度有機磷農藥中毒患者64例，其中32例行血液灌流，32例未行血液灌流。2組患者均于入院后采用常規(guī)治療，對照組給予阿托品和氯解磷定治療，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合血液灌流治療，灌流器為HA330。比較2組患者治療前、后血清ChE水平變化，ChE活性恢復時間、中樞神經癥狀持續(xù)時間、N樣癥狀持續(xù)時間、M樣癥狀持續(xù)時間、住院時間及治療前、后血漿CRP和IL-6水平變化。結果 2組治療后血清ChE水平增加(P<0.05)；觀察組治療后血清ChE水平高于對照組(P<0.05)；觀察組ChE活性恢復時間短于對照組(P<0.05)；觀察組中樞神經癥狀持續(xù)時間、N樣癥狀持續(xù)時間、M樣癥狀持續(xù)時間及住院時間和病死率均短于對照組(P<0.05)；2組治療后血漿CRP和IL-6水平下降(P<0.05)；觀察組治療后血漿CRP和IL-6水平低于對照組(P<0.05)。結論 血液灌流治療重度有機磷農藥中毒效果明顯，明顯促進ChE活性恢復，且可降低血清CRP和IL-6水平，成功率高，具有重要臨床應用價值。

血液灌流；有機磷農藥中毒；ChE；炎癥

有機磷農藥是一種農業(yè)殺蟲劑，流行病學調查顯示有機磷農藥中毒發(fā)病率呈不斷上升趨勢，嚴重影響身心健康和生命安全[1]。重度有機磷農藥中毒主要是由于副交感神經興奮致使的M樣作用，從而導致呼吸道腺體分泌增強，進一步造成嚴重肺水腫，嚴重者出現缺氧、呼吸衰竭而死亡[2-4]。血液灌流是一種經吸附原理將血液循環(huán)中的有毒物質及炎癥介質立即清除，近年來用于重度有機磷農藥中毒患者的搶救取得了良好效果[5]。本研究旨在探討血液灌流治療重度有機磷農藥中毒患者的效果及其對患者膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性恢復和炎癥介質清除的影響，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象與分組

回顧性分析四川省眉山市人民醫(yī)院2013年6月至2016年1月期間收治的重度有機磷農藥中毒患者64例，其中32例行血液灌流(觀察組)，32例未行血液灌流(對照組)。觀察組32例中，男14例、女18例，年齡24～59歲，平均年齡(38.9±6.5)歲，中毒后平均入院時間(4.2±1.8)h。對照組32例中，男13例、女19例，年齡26～60歲，平均年齡(39.6±6.1)歲，中毒后平均入院時間(4.4±1.9) h。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

二、診斷標準

重度有機磷農藥中毒診斷參照第8版《內科學》標準：有明確的有機磷中毒史，臨床表現主要為呼吸困難、肺水腫、瞳孔縮小、抽搐、昏迷及呼吸肌麻痹和腦水腫等癥狀，血清ChE活性<正常值的30%。

三、入選標準及排除標準

1.入選標準 ①符合重度有機磷農藥中毒診斷標準；②年齡24～60歲；③均與患者家屬簽訂知情同意書。

2.排除標準 ①輕中度、重度有機磷農藥中毒者；②嚴重循環(huán)衰竭不易行血液灌流者；③哺乳期或者妊娠期婦女；④有嚴重的出血及極度煩躁者；⑤在血液灌流中出現嚴重并發(fā)癥者。

四、治療方法和臨床治愈標準

2組患者入院后給予維持酸堿平衡、維持水電解質平衡、利尿、輸液等常規(guī)處理。對于口服農藥中毒者，給予生理鹽水電動洗胃，首次洗胃后保留胃管，間隔3～4 h后重復洗胃，直至洗出液清亮為止；對于皮膚接觸中毒者，則徹底清洗皮膚、毛發(fā)、指甲。重度有機磷農藥中毒常死于肺水腫、呼吸機麻痹、呼吸中樞衰竭，故要緊急采取復蘇措施：保持呼吸道的通暢，給氧，據病情使用機械通氣；心臟停博者行體外心臟按壓復蘇。

1.對照組 給予阿托品(生產廠家：安陽九州藥業(yè)有限責任公司；批準文號：國藥準字H41023675)靜脈注射，初始給藥劑量為5～20 mg，確保能夠于1～2 h內實現阿托品化；按照患者癥狀表現，減量和延時維持治療；在維持用藥治療劑量為每間隔1～2 h一次，一次用藥0.5～2 mg。肟類化合物能使被抑制的ChE恢復活性，故使用復能作用強、毒性小的氯解磷定，首劑1.5～2.0 g，30～60 min未出現藥物足量的指征時應重復給藥，時間5～7 d。當患者中毒癥狀消失，血漿ChE活性在50%～60%以上則停止使用復能劑。

2.觀察組 在對照組治療的基礎上結合血液灌流治療，具體方法如下：患者入院后立即行股靜脈置管建立血管通路，采用一次性樹脂灌流器(珠海健帆，HA330)行血流灌流。灌流時間2.2～2.5 h，血流量100～200 ml/min，普通肝素抗凝，治療過程中嚴密監(jiān)測患者生命體征及病情變化，如出現嚴重并發(fā)癥則停止血液灌流治療。按照患者病情進行血液灌流2～3次。

3.臨床治愈標準 患者有機磷農藥中毒癥狀基本消失，停藥24 h后血漿ChE活性恢復到60%以上。

五、觀察指標

觀察2組患者治療前、后血清ChE水平變化及ChE活性恢復時間，2組患者中毒癥狀持續(xù)時間(包括中樞神經癥狀、N樣癥狀、M樣癥狀)及住院時間；觀察2組患者血漿炎癥因子水平變化，包括C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)及白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)，均于治療前、后清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，裝于含有適量抗凝劑的試管內，緩慢搖動試管12次，以混勻血液，確定試管已封閉，并且避免樣本在離心過程中蒸發(fā)，以3 000 r/min離心10 min，分離血漿，置于-20 ℃保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定血漿CRP和IL-6水平。

六、統(tǒng)計學處理

應用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件處理，計量資料以均數±標準差表示，計量資料的比較采用t檢驗；計數資料的比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、2組血清ChE水平變化及ChE活性恢復時間比較

2組治療前血清ChE水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；2組治療后血清ChE水平增加(P<0.05)；觀察組治療后血清ChE水平高于對照組(P<0.05)；觀察組ChE活性恢復時間短于對照組(P<0.05)。(表1)

表1 2組患者血清ChE水平變化及ChE活性恢復時間比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05

二、2組中毒癥狀持續(xù)時間及住院時間比較

觀察組中樞神經癥狀持續(xù)時間、N樣癥狀持續(xù)時間、M樣癥狀持續(xù)時間、住院時間及死亡人數均少于對照組(P<0.05)。(表2)

三、2組血漿炎癥介質水平變化比較

2組患者治療前血漿CRP和IL-6水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；2組治療后血漿CRP和IL-6水平下降(P<0.05)；觀察組治療后血漿CRP和IL-6水平低于對照組(P<0.05)。(表3)

討 論

重度有機磷農藥中毒的病死率與受中毒藥物的劑量、種類及時間長短等及治療措施相關。既往在僅使用阿托品和復能藥物治療時，重度有機磷農藥中毒患者致死率和致殘率非常高[6-9]。

血液灌流主要是將患者血液引流入可吸附農藥的灌流器中以清除體內毒物和凈化血液的一種治療方法[10]。血液灌流具有廣譜吸附以及非選擇性吸附的優(yōu)點，能夠將有機磷農藥中毒患者體內游離毒物與蛋白質結合的毒物一起吸附，且能夠將其清除出體內[11]。近年來，血液灌流主要應用于中毒治療，且為目前唯一能夠直接將血液中毒物清除盡的有效方法[12]。雖然一次血液灌流能顯著清除體內有機磷毒物，但在24 h左右，起初溶解于脂肪組織的毒物又釋放入血，其血漿濃度又升高，從而導致病情反復。因此，對重度有機磷農藥中毒的患者應視病情行第2次或第3次血液灌流，以防止病情的反復。重度有機磷農藥中毒機制主要是由于抑制體內ChE活性，從而使得乙酰膽堿大量蓄積，作用膽堿能受體致使循環(huán)、呼吸、中樞等系統(tǒng)功能紊亂，產生中樞神經系統(tǒng)癥狀致使死亡，故而提高體內ChE活性尤為重要。本研究結果表明，觀察組治療后血清ChE水平高于對照組[(3 298.17±98.47)vs(2 124.35±74.41)，P<0.05]，觀察組ChE活性恢復時間短于對照組[(2.29±0.51)vs(5.20±1.43)，P<0.05]，說明血液灌流可提高體內ChE活性，與國內其他報道一致，同時本研究結果也證明觀察組中樞神經癥狀持續(xù)時間[(9.84±2.46)vs(15.98±3.14)]、N樣癥狀持續(xù)時間[(5.43±1.26)vs(10.73±2.24)]、M樣癥狀持續(xù)時間[(1.76±0.38)vs(2.67±0.48)]、住院時間[(12.24±1.24)vs(18.25±2.59)]及病死率(9.4%vs31.3%)均明顯小于對照組(P<0.05)，證明血液灌流能夠明顯改善患者中毒癥狀及減少住院時間和病死率，與其他研究結果相似。研究顯示，有機磷農藥進入機體后可激活免疫活性細胞如中性粒細胞、巨噬細胞等而誘發(fā)炎癥反應，分泌大量炎癥介質如CRP、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。有學者對42例重度有機磷農藥中毒伴多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)患者檢測了IL-6、TNF-a、CRP等的變化，發(fā)現炎癥介質均明顯升高。炎癥介質失控性釋放是演變?yōu)镸ODS的主要原因之一。因此，治療有機磷農藥中毒除了常規(guī)治療方法(使用阿托品和解磷定)外，應及時清除體內過量釋放的炎癥介質，早期阻斷有機磷農藥中毒發(fā)展至MODS非常關鍵。CRP是一種機體受到組織損傷或者感染時血漿中迅速上升的急性蛋白，其水平在各種組織損傷、急性炎癥等疾病發(fā)作后數小時迅速上升。IL-6主要是一種由B細胞、T細胞及巨噬細胞等多種細胞產生，能夠調節(jié)多種細胞的生長與分化，且能夠調節(jié)急性期反應、免疫應答，在機體抗感染免疫反應中具有重要作用[13]。常規(guī)中毒使用HA230灌流器，本研究使用HA330灌流器，因為HA330灌流器對樹脂空隙大小和包裹的特性進行了改進，增強對炎癥介質的吸附能力。國內也有臨床研究證實，治療有機磷農藥中毒HA330灌流器優(yōu)于HA230灌流器，提示炎癥介質的清除有利于有機磷農藥中毒患者的轉歸，同時ChE活性的回升除了與膽堿酯酶復能劑和吸附清除的作用外，可能與體內炎癥介質的變化有關。本研究結果表明，2組治療后血清CRP[(48.37±8.91)vs(14.52±3.48)]和IL-6[(126.35±16.52)vs(54.28±9.81)]水平下降，觀察組治療后血清CRP[(14.52±3.48)vs(27.39±6.51)]和IL-6[(54.28±9.81)vs(79.91±12.37)]水平低于對照組(P<0.05)，說明血液灌流可降低血漿炎癥介質水平[14-15]。既往研究證實，單次血液灌流并不能完全清除炎癥介質，激活的免疫細胞仍可能繼續(xù)釋放炎癥介質，故為鞏固療效應重復使用血液灌流治療。

表2 2組患者中毒癥狀持續(xù)時間、住院時間及死亡人數比較±s，d)

注：與對照組比較，aP<0.05

表3 2組患者血漿炎癥介質水平變化比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP>0.05

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合血液灌流治療重度有機磷農藥中毒患者，可明顯提高ChE活性恢復，明顯改善患者中毒癥狀及降低住院時間和病死率，且可降低血清CRP和IL-6等炎癥介質血漿水平，故具有重要的臨床應用價值。

[1] Eddleston M, Konickx LA. Plasma butyrylcholinesterase as a marker of clinical outcome in diethyl organophosphorus insecticide poisoned patients treated with pralidoxime[J]. Toxicological Sciences, 2014, 138(2): 483-494.

[2] 趙敏, 陳良宏, 張志剛, 等. 重度有機磷農藥中毒機制和治療新進展[J]. 中國實用內科雜志, 2014, 23(11): 1064-1068.

[3] Wang L, Pan S. Adjuvant treatment with crude rhubarb for patients with acute organophosphorus pesticide poisoning: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Complementary Therapies in Medicine, 2015, 23(6): 794-801.

[4] 孔維平, 彭佩佩, 許鐵, 等. 急性重度有機磷農藥中毒患者病情反跳因素研究[J]. 醫(yī)學與社會, 2015, 13(5): 256.

[5] 羅華麗, 蔣先洪. 血液灌流聯(lián)合血液透析在重度有機磷農藥中毒的臨床應用分析[J]. 醫(yī)學綜述, 2014, 20(4): 706-707.

[6] 劉霖敏, 陳斌, 陳華彬, 等. 鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品救治急性重度有機磷農藥中毒的療效觀察[J]. 中國中西醫(yī)結合急救雜志, 2014, 25(3): 205-208.

[7] 李敬, 李穎, 彭曄, 等. 果糖二磷酸鈉對急性重度有機磷農藥中毒患者和肽素水平的影響[J]. 四川醫(yī)學, 2015, 13(1): 66-68.

[8] 鄭聰, 彭小玲, 黃強, 等. 規(guī)范化管理在急性重度有機磷農藥中毒患者超早期血液灌流搶救中的應用[J]. 解放軍護理雜志, 2015, 32(3): 55-56.

[9] 李敬, 劉曉婷, 田春輝, 等. 急性重度有機磷農藥中毒心肌損傷患者和肽素與缺血修飾清蛋白水平變化及其臨床意義[J]. 重慶醫(yī)學, 2014, 8(31): 36-38.

[10]孟蘇, 潘文青, 姚春雷. 血液灌流聯(lián)合血液透析治療急性重度有機磷農藥中毒療效觀察[J]. 現代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2014, 5(20): 3094-3096.

[11]龍靜.血液灌流聯(lián)合血液透析治療重度有機磷農藥中毒的臨床療效 [J]. 醫(yī)學臨床研究, 2016, 33(6): 10-12.

[12]楊曉燕, 梅勁超. CRRT聯(lián)合血液灌流在急性重度有機磷農藥中毒中的應用[J]. 中國現代醫(yī)生, 2014, 52(12): 133-135.

[13]劉卓, 王倩梅, 尹文, 等. 血漿置換聯(lián)合血液灌流治療急性重度有機磷農藥中毒臨床觀察及對炎癥介質的影響[J]. 臨床誤診誤治, 2015, 28(10): 93-97.

[14]覃立行, 潘靖華, 蘇家林, 等. 急性重度有機磷農藥中毒行血漿置換聯(lián)合血液灌流治療的臨床效果以及對炎癥介質的影響[J]. 臨床急診雜志, 2016, 17(4): 286-288.

[15]楊春超, 姚為學, 李志文, 等. 血液灌流聯(lián)合連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過對急性重度有機磷農藥中毒患者療效及炎癥因子的影響[J]. 廣東醫(yī)學院學報, 2015, 33(6): 670-672.

Clinical observation on the therapeutic effect of hemoperfusion combined with routine treatment for severe organophosphorus pesticide poisoning

CHENYong-zhong,XUZhi-zhong,ZHUZai-zhi,LUODan.

DepartmentofNephrology,MeishanPeople’sHospital,Meishan620010,China

Objective To investigate the therapeutic effectiveness of hemoperfusion in the treatment of patients with severe organophosphorus pesticide poisoning and its effect on the recovery of ChE activity and inflammatory factors. Methods Sixty-four cases of severe organophosphorus pesticide poisoning were selected from our hospital from June 2013 to January 2016, and were randomly divided into observation group (32 cases) and control group (32 cases). The two groups were treated with routine treatment. The control group was given atropine and pyraloxime methylchride treatment, and the observation group was treated with the combination of hemoperfusion on the basis of the control group. The changes in serum ChE levels in two groups were compared before and after treatment. ChE activity recovery time, the duration of symptoms of central nervous system, N like, M like duration of symptoms, duration of symptoms, hospital stay and mortality, changes in serum CRP and IL-6 levels before and after treatment were measured. Results Serum ChE levels were increased after treatment in the two groups (P<0.05). Serum ChE levels after treatment in the observation group were higher than in the control group (P<0.05). ChE activity in the observation group recovered faster than in the control group (P<0.05). The central nervous symptom duration, the duration of N like symptoms and M symptoms, and hospital stay were significantly shorter in the observation group than in the control group (P<0.05). After treatment, serum CRP and IL-6 levels were significantly reduced in both two groups (P<0.05). Serum CRP and IL-6 levels after treatment were lower in the observation group than in the control group (P<0.05). Conclusions The effect of hemoperfusion in the treatment of organophosphorus pesticide poisoning patients is significant, which can significantly improve the recovery of ChE activity, and can reduce the levels of serum CRP and IL-6.

Hemoperfusion; Organophosphorus pesticide poisoning; Cholinesterase; Inflammation

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.010

620010 四川省眉山市人民醫(yī)院腎內科

2016-11-08

2017-07-12)