唐建英 王代紅 王沂芹 李墨奇 趙景宏

·論著·

連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療膿毒癥急性腎損傷的臨床研究

唐建英 王代紅 王沂芹 李墨奇 趙景宏

目的 探討連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療膿毒癥急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的治療效果。方法 根據(jù)納入排除標準，124例膿毒癥AKI患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組62例。對照組予連續(xù)性血液濾過治療，治療時間24～72 h，血流速度150～180 ml/min；觀察組予連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療，治療時間血漿吸附每天3 h，血漿濾過24～72 h，血流速度150～180 ml/min，比較2組患者28 d生存率、ICU入住時間、依賴呼吸機時間以及治療前、后生命體征、氧合指數(shù)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素1β、白細胞介素10、血肌酐、尿素氮、白細胞及急性生理學與慢性健康情況評價系統(tǒng)Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)。結(jié)果 2組患者治療后生命體征、白細胞介素6、TNF-α、白細胞介素1β、白細胞介素10、氧合指數(shù)、血肌酐、尿素氮、白細胞及APACHE II評分等均明顯改善(P<0.05)。與對照組相比，觀察組患者28 d生存率顯著提高(72.58%比46.77%，P<0.05)，治療后氧合指數(shù)改善更明顯[(362.56±98.25)比(82.84±105.38)，P<0.05]，血肌酐[(61.47±10.65)比(79.30±11.75)μmol/L，P<0.05]、尿素氮[(8.69±3.61)比(14.06±3.76)mmol/L]、白細胞[(11.80±4.51)×109/L比(14.53±5.09)×109/L，P<0.05]、白細胞介素6[(62.63±45.25) ng/ml比(112.38±66.23)ng/ml]、TNF-α[(23.62±4.27)ng/ml比(34.82±5.29)ng/ml]、白細胞介素1β[(32.52±8.32)ng/ml比(46.15±9.52)ng/ml]、白細胞介素10[(295.21±106.28)ng/ml比(361.78±102.03)ng/ml]，生命體征改善明顯(P<0.05)，APACHE II評分(11.62±3.71)比(14.36±3.52)、ICU入住時間[(15.69±3.51)比(18.92±3.27)d]及依賴呼吸機時間[(4.68±3.10)比(6.83±3.21)d]明顯減少(P<0.05)。結(jié)論 連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療可有效降低膿毒癥AKI患者細胞炎性因子水平，改善患者預后。

連續(xù)性血漿濾過；血漿吸附；膿毒癥；急性腎損傷

膿毒癥是指感染、嚴重創(chuàng)傷、嚴重燒傷、外科手術等引起的感染相關全身炎癥反應綜合征，是導致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的重要原因之一[1-2]。研究表明，重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)患者中由膿毒癥引起的AKI約占50%，其病死率高和致殘率較高，是臨床上治療的一大難題[3-4]。炎性遞質(zhì)和免疫失衡在膿毒癥AKI的發(fā)病中起重要作用。目前臨床上膿毒癥AKI的治療方法多種，療效不一。傳統(tǒng)的血液凈化難以有效的清除炎性遞質(zhì)，改善免疫失衡[5-6]。本研究對膿毒癥AKI患者采用連續(xù)性血漿吸附聯(lián)合血漿濾過治療取得了顯著效果，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象與分組

選擇第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院2015年4月至2017年3月收治的膿毒癥AKI患者作為研究對象，其中膿毒癥符合國際膿毒癥診療指南界標準；證實有感染或懷疑有感染，合并以下標準的2個或2個以上：體溫>38 ℃或<36 ℃；心率>90次/分；呼吸頻率>20次/分，PaCO2<32 mmHg或機械通氣；白細胞>12 000/mm3，或<4 000/mm3，或不成熟白細胞>10%。AKI診斷標準符合2012年KDIGO的AKI診斷標準：血肌酐增加到基線1.5～1.9倍，或血肌酐絕對值增加0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L)，或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1超過6 h。按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組62例，其中觀察組患者男32例，女30例，年齡23～63歲，平均年齡(43.9±12.4)歲，急性生理學與慢性健康情況評價系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)評分(22.63±3.16)分；對照組患者男32例，女30例，年齡21～62歲，平均年齡(45.6±14.6)歲。2組患者在年齡、性別、APACHEⅡ評分等一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。

二、納入標準和排除標準

1.納入標準 ①男、女不限，年齡18～65歲；②診斷符合膿毒癥和KDIGO的AKI診斷標準；③血液凈化前APACHEⅡ評分>12分；④經(jīng)第三軍醫(yī)大學倫理委員會批準，本著自愿參加本研究的原則，并簽署知情同意書。

2.排除標準 ①年齡<18歲或>65歲；②慢性維持性透析患者；③非膿毒癥導致的AKI；④妊娠期或哺乳期；⑤病情危重，預計24 h內(nèi)死亡患者或治療不足24 h者；⑥合并活動性出血或嚴重出血傾向患者；⑦長期服用免疫抑制劑或免疫功能低下者；⑧不能隨訪的患者。

三、實驗設備和耗材

采用B.Braun Diapact CRRT機(德國貝朗)，Diacap Acute CRRT用透析器(膜面積1.5 m2，德國貝朗)，單針雙腔導管(12F，Niagara，美國)，血液灌流器(HA330，珠海健帆)，血漿分離器(OP-08，日本旭化成)。

四、治療方法

2組患者均給予吸氧、心電監(jiān)護、治療基礎疾病如抗生素抗感染、糾正休克等以及烏司他丁、血必凈、胸腺肽等調(diào)節(jié)免疫藥物和呼吸循環(huán)支持、維持酸堿平衡和電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持治療。采用Seldinger技術行股靜脈或頸內(nèi)靜脈插管，建立血管通路。對照組在內(nèi)科治療基礎上采用連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過治療，置換液速度40 ml· kg-1·h-1(前置換)，血流速度150～180 ml/min，治療時間24～72 h。觀察組給予連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療，血流速度150～180 ml/min，置換液速度40 ml·kg-1·h-1，從血漿分離器前進入血液，血漿分離速度為60 ml/min，分離的血漿先經(jīng)過Diacap Acute CRRT用透析器完成血漿濾過，濾過凈化后的血漿再經(jīng)過HA330實施吸附治療，吸附治療每日3 h，血漿濾過連續(xù)治療，治療時間24～72 h。連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附、連續(xù)性血液濾過由血透室?？谱o士操作，血液凈化醫(yī)生制定具體血液凈化治療方案。

五、評價指標

1.主要評價指標 2組患者28 d生存率、ICU入住時間、依賴呼吸機時間。

2.次要評價指標 2組患者均在血液凈化治療前及治療結(jié)束時采集生命體征，采集血液樣本檢測血肌酐、尿素氮、白細胞、血小板、氧合指數(shù)、白細胞介素6、白細胞介素1、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素10、APACHE II評分。采用全自動血生化分析儀檢測血肌酐、尿素氮，血液分析儀檢測白細胞、血小板，ELISA檢測白細胞介素1、TNF-α、白細胞介素10。

六、統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件處理，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、2組生存率比較

觀察組62例患者28 d生存人數(shù)為45例，28 d生存率為72.58%。對照組62例患者28 d生存人數(shù)為29例，生存率為46.77%。觀察組28 d生存率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

二、2組患者治療前、后細胞因子水平變化

2組患者治療前白細胞介素6、TNF-α、白細胞介素1β及白細胞介素10比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療后白細胞介素6、TNF-α、白細胞介素1β及白細胞介素10水平均明顯降低(P<0.05)，治療后觀察組白細胞介素6、TNF-α、白細胞介素1β及白細胞介素10水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表1)

三、2組患者治療前、后生命體征和氧合指數(shù)改變

2組治療前呼吸頻率、脈搏、體溫、氧合指數(shù)等比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后以上指標均顯著改善(P<0.05)，2組組間比較，觀察組呼吸頻率、脈搏、體溫均較對照組明顯降低，氧合指數(shù)明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表2)

表1 2組患者治療前、后各細胞因子水平比較±s，ng/ml)

注：與對照組比較，aP<0.05

表2 2組治療前、后生命體征和氧合指數(shù)比較±s)

注：與對照組比較，aP<0.05

表3 2組患者治療前、后腎功能及白細胞計數(shù)比較

注：與對照組比較，aP<0.05

四、2組患者治療前、后腎功能及白細胞計數(shù)變化

2組治療前血肌酐、尿素氮、白細胞計數(shù)等比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后以上指標均顯著改善(P<0.05)，2組組間比較，觀察組血肌酐、尿素氮、白細胞計數(shù)均較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表3)

五、2組治療后APACHE II評分及ICU入住時間、依賴呼吸機時間比較

觀察組治療后APACHE II評分及ICU住院時間、依賴呼吸機時間均明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表4)

表4 2組治療后APACHE II評分及

注：與對照組比較，aP<0.05

討 論

膿毒癥AKI是指除外藥物、毒物、腎血管、腎實質(zhì)病變和外傷等因素合并有膿毒癥的AKI患者。研究顯示，膿毒癥AKI患者較非膿毒癥AKI血流動力學不穩(wěn)定，易合并呼吸、循環(huán)衰竭，因此膿毒癥AKI病死率高達30%～60%，已成為ICU患者致死的獨立危險因素[7-8]。目前對于膿毒癥AKI的生理病理機制尚未完全闡明，國內(nèi)外學者一致認為，致炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)參與、白細胞浸潤、微循環(huán)改變、正常血流灌注甚至高血流灌注下的腎小球濾過率下降與膿毒癥AKI的發(fā)生、發(fā)展有密切關系[9-12]，其中各種毒性物質(zhì)和炎性介質(zhì)體內(nèi)潴留可引起機體內(nèi)皮細胞和非感染器官的損傷，致使全身炎癥反應的發(fā)生并最終引起患者多器官功能衰竭[13]。因此，對膿毒癥AKI患者能夠早期的行體外血液凈化可有效清除炎性介質(zhì)，減輕機體炎癥反應，恢復感染病灶與血漿炎癥遞質(zhì)梯度，有利于進一步清除病原菌及其代謝產(chǎn)物[14-15]。傳統(tǒng)的連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過技術血流動力學穩(wěn)定性好，可較好的模擬腎臟對溶質(zhì)和水的濾過清除，同時可通過濾過膜連續(xù)性清除細胞因子和炎性介質(zhì)，因此是膿毒癥AKI的一項重要血液凈化方法[16]。研究證實，連續(xù)性血液濾過可有效清除白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素8、TNF-α等細胞炎性因子，阻斷炎癥的級聯(lián)式反應，阻斷膿毒癥的進一步發(fā)展[17]。但是，連續(xù)性血液濾過是通過血液濾過的超濾作用和吸附材料的吸附作用來實現(xiàn)對炎性遞質(zhì)的清除，而對流在濾過膜清除中所占比例甚小。因此，主要是通過吸附來清除炎性介質(zhì)，但是濾過膜有限的吸附能力可使炎性遞質(zhì)的清除受到明顯的限制[18]。隨著連續(xù)性血液凈化技術的革新和發(fā)展，連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附技術在臨床上具有了長足的發(fā)展，成為連續(xù)性血液凈化領域的新發(fā)展趨勢。連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療實現(xiàn)了血漿吸附模式和連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式的整合，通過超濾和吸附樹脂的吸附劑的作用有效清除大、中、小分子物質(zhì)，同時還通過補充相應的置換液以調(diào)節(jié)水平衡、電解質(zhì)平衡、酸堿平衡[19]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療，患者血漿中白細胞介素6、TNF-α、白細胞介素1β及白細胞介素10水平顯著下降，其效果優(yōu)于單純血液濾過治療的對照組。筆者分析連續(xù)性血漿濾過以對流方式清除水溶性中、小分子后，再通過血漿吸附治療，利用吸附劑的超大比表面積，血漿流速緩慢，接觸時間延長，提高吸附劑的吸附效能，避免了血細胞與濾器接觸，降低了濾器凝血和過敏反應的發(fā)生，同時還避免了血細胞對濾過的干擾，提高對炎癥介質(zhì)的清除效果，同時本研究結(jié)果顯示觀察組患者28 d生存率(72.58%)顯著高于對照組(46.77%)。觀察組治療后呼吸頻率、脈搏、體溫，氧合指數(shù)、血肌酐、尿素氮、白細胞、APACHE Ⅱ評分及ICU住院時間、依賴呼吸機時間等均得到有效改善，且比對照組更明顯，表明可能通過清除炎癥介質(zhì)的機制而改善膿毒癥AKI患者預后。

綜上所述，連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附治療模式可以有效地降低膿毒癥AKI患者細胞炎性因子水平，減輕機體炎癥反應，改善患者預后。但本研究仍有一定的局限性，首先是樣本量有限，未對AKI患者進行分期，連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附對不同分期的膿毒癥AKI患者預后如何未進行研究；其次在連續(xù)性血漿濾過聯(lián)合血漿吸附的參數(shù)如模式、治療劑量等方面未進一步比較。另外，治療時機選擇是否對本研究有影響仍需進一步研究。

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Effectiveness of continuous plasma filtration combined with plasma adsorption for the septic acute kidney injury

TANGJian-ying,WANGDai-hong,WANGYi-qing,LIMo-qi,ZHAOJing-hong.

DepartmentofNephrology,XinqiaoHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

Correspondingauthor:ZHAOJing-hong,E-mail:zhaojhmed@126.com

Objective To investigate the effectiveness of continuous plasma filtration combined with plasma adsorption in the treatment of acute renal injury caused by sepsis. Methods 124 cases of septic AKI were randomly divided into experimental group and control group (62 cases in each group). The control group was given continuous hemofiltration treatment for 24～72 h and 150～180 ml/min of blood fluid, and the experimental group was given continuous plasma filtration (24～72 h) combined with plasma adsorption (3 h) and 150～180 ml/min of blood fluid. The 28-day survival rate, ICU stay and ventilator dependent time were compared between two groups, and the levels of IL-6, TNF-alpha, IL-1beta, IL-10, blood creatinine and blood urea nitrogen, vital signs, oxygenation index, white blood cell count, APACHE II score were compared before and after treatment. Results The levels of IL-6, TNF-alpha, IL-1beta, IL-10, blood creatinine and blood urea nitrogen, vital signs, oxygenation index, white blood cell count, and APACHE II score were significantly improved after treatment in the two groups. The 28-day survival rate in the experimental group (72.58%) was significantly higher than in the control group (46.77%). ICU stay (15.69±3.51vs18.92±3.27 days) and ventilator dependent time (4.68±3.10vs6.83±3.21 days) were significantly shorter in the experimental group than in the control group (P<0.05). The levels of IL-6 (62.63±45.25vs112.38±66.23 ng/ml), TNF-alpha (23.62±4.27vs34.82±5.29 ng/ml) and IL-1 beta (32.52±8.32vs46.15±9.52 ng/mL) and IL-10 (295.21±106.28vs361.78±102.03 ng/ml) in the experimental group after treatment were significantly lower than in the control group (P<0.05). Blood creatinine (61.47±10.65vs79.30±11.75 μmol/L) and blood urea nitrogen (8.69±3.61vs14.06±3.76 mmol/L) were significantly reduced, vital signs were significantly improved, white blood cell count (11.80±4.51×109/Lvs14.53±5.09×109/L) and APACHE II score (11.62±3.71vs14.36±3.52) significantly increased, and the oxygenation index (362.56±98.25vs82.84±105.38) significantly decreased in the experimental group after treatment as compared with those in the control group (P<0.05). Conclusions Continuous plasma filtration combined with plasma adsorption therapy can effectively reduce the level of inflammatory cytokines in patients with septic AKI, alleviate inflammation and improve the prognosis of patients.

Continuous plasma filtration; Plasma adsorption; Sepsis; Acute renal injury

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.004

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院腎內(nèi)科

趙景宏，E-mail：zhaojhmed@126.com

2017-04-19

2017-04-26)

基金名稱：重慶市科委社會民生科技創(chuàng)新專項(No.cstc2015shmszx 120092)；重慶市應用開發(fā)計劃項目(No.cstc2013yykfA10009)