李 智 孫 偉

基因?qū)蛎劳新鍫杺€體化治療與常規(guī)治療高血壓的臨床療效、安全性及經(jīng)濟性評價

李 智 孫 偉

目的探討基因?qū)蛎劳新鍫杺€體化治療與常規(guī)治療高血壓的臨床療效、安全性及經(jīng)濟性評價。方法選取2015年1月至2016年2月大連市第三人民醫(yī)院收治的168例高血壓疾病患者作為研究對象，隨機將其分為兩組，對照組84例，給予常規(guī)美托洛爾治療，觀察組84例，根據(jù)據(jù)β1腎上腺素能受體（β1-AR）及細胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因多態(tài)性檢測結(jié)果分為弱代謝組30例、中等代謝組29例、強代謝組25例，給予基因?qū)蛐兔劳新鍫杺€體化治療。觀察兩組患者血壓控制情況、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并采用成本-效果分析法對兩組不同治療方案所產(chǎn)生的醫(yī)療成本進行藥物經(jīng)濟學(xué)評估。結(jié)果觀察組患者治療后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平、不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組，且治療的總有效率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；但觀察組成本-效果比高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論對高血壓患者采取基因?qū)蛎劳新鍫査幬飩€體化治療效果顯著，且安全性較高，但短期治療難以實現(xiàn)其經(jīng)濟學(xué)價值。

高血壓；美托洛爾；基因?qū)?；成?效果分析；經(jīng)濟性

高血壓是我國常見的慢性疾病，近年來隨著老齡化趨勢加劇以及人們生活習(xí)慣改變，其發(fā)病率明顯升高，是導(dǎo)致心腦血管疾病病死的主要原因之一。如何提高高血壓的治療有效率及控制率，已成為臨床研究的重點問題。在臨床藥物基因組學(xué)不斷發(fā)展的背景下，根據(jù)患者個體基因明確藥物種類及其劑量的基因?qū)蛐杂盟幠Ｊ綉?yīng)運而生，可實現(xiàn)用藥個體化治療。本研究選取美托洛爾治療高血壓，根據(jù)β1腎上腺素能受體（β1-AR）及其在肝臟的代謝酶細胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因多態(tài)性差異進行個體化降壓治療，比較不同治療方案的臨床療效、安全性及經(jīng)濟性，旨在為臨床治療及指導(dǎo)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2016年2月大連市第三人民醫(yī)院收治的 168例高血壓疾病患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；收縮壓（SBP）＞140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓（DBP）＞90 mmHg；血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能檢查均正常；均簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿?。幌奥宰枞苑渭膊?；心肌梗死、竇性心動過緩及心力衰竭；惡性腫瘤；妊娠婦女。隨機將患者分為對照組與觀察組，各 84例。對照組患者中，男45例，女 39例，年齡 40～78歲，平均（56.3±2.3）歲，病程1～10年，平均（3.2±0.5）年；觀察組患者中，男46例，女38例，年齡41～78歲，平均（56.8±2.4）歲，病程1～11年，平均（3.5±0.6）年。觀察組患者根據(jù)β1-AR及CYP2 D 6基因多態(tài)性檢測結(jié)果分為弱代謝組30例、中等代謝組29例、強代謝組25例。弱代謝組男17例，女13例，年齡41～76歲，平均（55.9±2.2）歲，病程1～10年，平均（3.3±0.4）年；中等代謝組男15例，女14例，年齡42～78歲，平均（56.9±2.6）歲，病程1～11年，平均（3.5±0.6）年；強代謝組男14例，女11例，年齡42～77歲，平均（56.7±2.3）歲，病程1～10年，平均（3.4±0.5）年。兩組患者及觀察組各代謝組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對照組患者服用美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，批號：161109，規(guī)格：25mg/片，價格：0.395元/片），100 mg/d，2次/d。觀察組根據(jù)美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司，批號：161109，規(guī)格：25mg/片，價格：0.395元/片）在CYP2D6基因各代謝型患者體內(nèi)的藥物動力學(xué)特點，弱代謝患者服用美托洛爾，25 mg/d，2次/d；中等代謝患者服用美托洛爾，100 mg/d，2次/d；強代謝患者服用美托洛爾，200 mg/d，2次/d。各組患者均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)分別于治療前、治療后測量患者血壓水平，統(tǒng)計其不良反應(yīng)發(fā)生情況，并采用成本-效果分析法對兩組患者的醫(yī)療成本進行分析。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：SBP下降≥10 mmHg，或DBP下降≥20 mmHg；有效：SBP下降＜10 mmHg，或DBP下降＜20 mmHg；無效：SBP、DBP水平均無明顯改變[2]?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 成本確定從醫(yī)療服務(wù)提供者角度出發(fā)，只計算治療過程中所用藥物費用及檢測費用。藥物治療成本是指患者采用美托洛爾治療8周所產(chǎn)生的成本，其中對照組患者為 88.48元，觀察組中弱代謝為22.12元、中等代謝組為88.48元、強代謝組為176.96元；檢測成本是指生化檢驗所產(chǎn)生的費用，本研究患者的檢查成本涉及血、尿常規(guī)+肝腎功能+動態(tài)血壓共計103.00元，其中觀察組患者還涉及基因多態(tài)性檢測共計232.00元。藥品及檢測費用以2016年大連市零售價格為準(zhǔn)。本研究以降壓治療總有效率為療效指標(biāo)，以成本-效果比（C/E）和增量成本-效果比（ICER）為判斷標(biāo)準(zhǔn)，進行敏感性分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用 SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用 t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓控制情況比較治療前，兩組患者 SBP、DBP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者SBP、DBP水平均較治療前有所下降，但觀察組治療后SBP、DBP水平下降更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血壓控制情況比較(mmHg,±s)

表1 兩組患者血壓控制情況比較(mmHg,±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后SBP DBP對照組 84 148±10 139±8 94±9 77±6觀察組 84 148±10 121±5 95±9 69±3 t值 1.0178 2.3363 1.0090 2.9571 P值 0.9600 0.0171 0.9797 0.0025

2.2 臨床療效比較觀察組各組患者治療的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 安全性比較對照組頭痛4例，頭暈3例，乏力3例，竇性心律過緩2例，便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.48%（13/84）；觀察組頭痛1例，頭暈1例，乏力2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%（4/84），其中弱代謝組1例，中等代謝組1例，強代謝組2例。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。各組患者不良反應(yīng)癥狀均較輕微，無需特殊處理。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.4 成本-效果分析兩種治療方法對高血壓疾病療效的成本-效果分析顯示，觀察組患者的成本-效果比高于對照組，見表3。

表3 兩組患者治療成本-效果分析

2.5 敏感性分析將藥品成本、檢查成本分別降低10%、5%，結(jié)果顯示，成本-效果會隨著該組成本的變化而變化，但變化幅度較小，C/E排列順序仍不變，且觀察組成本-效果比仍高于對照組，見表4。

表4 敏感性分析

3 討論

高血壓是臨床常見慢性疾病，多由動脈血壓異常升高所致。目前，臨床公認為降壓藥物是治療高血壓的主要手段。β-受體阻滯劑通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、減慢心率、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）系統(tǒng)激活而發(fā)揮降壓作用；同時還具有改善心肌重構(gòu)、抗心律失常、提高室顫閾值，預(yù)防猝死等多重保護心血管作用。其中美托洛爾是治療高血壓的一線用藥，可有效控制血壓水平。但有研究表明，各類降壓藥物的單一有效率僅為40%～50%，而不良反應(yīng)發(fā)生率高達20%～25%[3]。隨著藥物基因組學(xué)研究的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)美托洛爾治療高血壓的效應(yīng)與β1-AR及CYP2D6基因多態(tài)性有關(guān)?；?qū)蛐陀盟幠Ｊ绞侵父鶕?jù)患者對所選用藥物的反應(yīng)與其基因多態(tài)性之間的關(guān)系合理給藥。有研究表明，在同等劑量條件下，美托洛爾在弱代謝型高血壓患者中的血藥濃度是強代謝型患者的2～3倍，且弱代謝型高血壓患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險性比強代謝型患者高4～5倍[4]。

本研究根據(jù)高血壓患者β1-AR及CYP2D6基因多態(tài)性檢驗結(jié)果進行基因?qū)蛐兔劳新鍫杺€體化治療，結(jié)果顯示觀察組治療后SBP、DBP下降幅度高于對照組，且治療總有效率高于對照組，與楊軍等的[5]報道結(jié)果相似。張峰等[6]的前瞻性研究表明，根據(jù)CYP2D6基因多態(tài)性檢驗結(jié)果進行美托洛爾基因?qū)蛑委?，結(jié)果顯示患者血壓得到有效控制，其治療總有效率高達90%以上，且不良反應(yīng)癥狀較輕微。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)組和基因?qū)蛑委熃M均有頭痛、頭暈、竇性心動過緩、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生，其中常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但癥狀均較輕微，未經(jīng)處理即緩解。上述研究結(jié)果表明，根據(jù)基因?qū)蚝侠磉x擇美托洛爾用藥劑量，不僅可提高其臨床效果，同時安全性較高。

在藥物評價中，除對藥物及療效進行評價外，還應(yīng)注重藥物經(jīng)濟性的評價。成本-效果分析的主要目的是，除節(jié)省醫(yī)療費用外，更注重藥物的合理使用，從而減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。本研究中，基因?qū)蚪M成本-效果比高于對照組，未充分體現(xiàn)出基因?qū)蛑委熅哂辛己玫慕?jīng)濟學(xué)價值，原因可能與目前基因檢測費用高、所選用降壓藥物價格昂貴有關(guān)。喬崇等[7]學(xué)者對基因?qū)蛎劳新鍫栔委煾哐獕旱某杀?效果分析，結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，基因弱代謝型高血壓患者不僅降壓效果好，同時治療成本更低，具有良好的經(jīng)濟學(xué)價值；對服用同等劑量的中等代謝組和常規(guī)治療組，其治療成本相同，但中等代謝組降壓效果更佳，其經(jīng)濟學(xué)價值更優(yōu)，但強代謝組藥物經(jīng)濟學(xué)價值較差?？紤]到高血壓治療的根本目的是降低心腦血管疾病發(fā)生率及病死率，由于心腦血管疾病處理需高昂的醫(yī)療費用，其是高血壓疾病治療最主要的經(jīng)濟負擔(dān)[8]。而開展基因?qū)蛐蛡€體化治療方案，選擇合適的藥物及用藥劑量，不僅療效顯著，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。相關(guān)并發(fā)癥的減少，使得部分患者長期治療成本低于常規(guī)治療組。通過將治療并發(fā)癥的成本費用補償用于基因分型的費用，可降低基因?qū)蛑委煶杀?，其具有良好的?jīng)濟學(xué)價值，但上述推斷還需進行進一步研究。此外，本研究時間相對較短，關(guān)于基因?qū)蛐兔劳新鍫栔委煾哐獕旱倪h期療效及安全性，還需作進一步分析和研究。

綜上所述，通過分析高血壓患者 β1-AR及CYP2D6基因多態(tài)性檢驗結(jié)果，開展以基因?qū)蛐兔劳新鍫杺€體化治療方案，其降壓效果好，安全性高，但該治療方案短期難以實現(xiàn)更好的經(jīng)濟學(xué)價值，還需深入研究。

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10.12010/j.issn.1673-5846.2017.08.006

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