葉小麗，吳志軍，許園姣

(1.河源市120指揮中心培訓(xùn)科，廣東 河源 517000；2.河源市婦幼保健院婦科，廣東 河源 517000；3.河源市婦幼保健院產(chǎn)科，廣東 河源 517000)

不同宮縮抑制劑在先兆早產(chǎn)治療中臨床療效與安全性的研究

葉小麗1，吳志軍2，許園姣3

(1.河源市120指揮中心培訓(xùn)科，廣東 河源 517000；2.河源市婦幼保健院婦科，廣東 河源 517000；3.河源市婦幼保健院產(chǎn)科，廣東 河源 517000)

目的 探討不同宮縮抑制劑在先兆早產(chǎn)中的臨床療效與安全性，為先兆早產(chǎn)的藥物治療提供臨床依據(jù)。方法 選取120例先兆早產(chǎn)患者作為研究對象，將其隨機(jī)分為A、B、C、D四組，每組30例。A組給予鹽酸利托君靜滴治療；B組給予硫酸鎂靜滴治療；C組與D組分別口服消炎痛與硝苯地平治療。比較四組患者用藥后保胎效果、心率與血壓及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 四組患者間的保胎有效率、保胎成功率及孕期延長天數(shù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2/F值分別為4.690、4.345、5.866，均P<0.05)，以利托君組療效最佳，硝苯地平組次之，以消炎痛組療效最差。利托君組、硫酸鎂組及硝苯地平組用藥后血壓與心率較用藥前有明顯變化(t值分別為2.042～19.883、2.469～5.163、4.230～7.766，均P<0.05)，利托君組用藥后心率增高幅度較大(t=19.883、19.751，均P<0.01)；消炎痛組用藥后血壓與心率較用藥前無明顯變化(t值分別為0.066～0.602，均P>0.05)。利托君組用藥后總不良反應(yīng)發(fā)生率最高，硫酸鎂組次之，硝苯地平組總不良反應(yīng)發(fā)生率最低，但四組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.389，P>0.05)。結(jié)論 四種藥物在先兆早產(chǎn)中的臨床療效與安全性存在一定的差異，其中硝苯地平在療效和安全性方面均較理想。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選用藥物。

宮縮抑制劑；先兆早產(chǎn)；療效；安全性

早產(chǎn)是臨床上圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，也是導(dǎo)致新生兒發(fā)病和死亡的重要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約有1 200萬早產(chǎn)兒出生，占出生新生兒的9.6%，其中約100萬死亡[1]。近年來，隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和救治技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒的死亡率有所下降[2]。但是，早產(chǎn)會明顯增加新生兒呼吸道、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)發(fā)育異常的幾率[3]，這一點(diǎn)仍不容忽視。子宮收縮是先兆早產(chǎn)最常見的癥狀，起初表現(xiàn)為不規(guī)則宮縮，并常伴陰道出血或有血性分泌物，之后發(fā)展為規(guī)律性宮縮[4]。目前先兆早產(chǎn)治療的首要策略是給予糖皮質(zhì)激素促進(jìn)胎兒肺成熟并及時使用有效的宮縮抑制劑[5]，以抑制子宮收縮、延長孕期。但是臨床上宮縮抑制劑種類較多，哪種藥物可作為一線藥物目前尚無定論。本研究擬對鹽酸利托君、硫酸鎂、消炎痛和硝苯地平等四種具有不同作用機(jī)制的宮縮抑制劑在先兆早產(chǎn)中的療效與安全性作一對比研究，以期為先兆早產(chǎn)治的藥物治療提供更多的臨床依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

研究方案經(jīng)河源市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后，選取2013年1月至2016年9月該院婦產(chǎn)科收治的120例先兆早產(chǎn)患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕28～35周；②患者出現(xiàn)腹部墜脹、子宮規(guī)律性收縮等癥狀，按《中華婦產(chǎn)科早產(chǎn)治療指南》確診為先兆早產(chǎn)；③心腦、肝腎功能正常；④無宮內(nèi)感染、胎兒窘迫及胎盤早剝等不可避免早產(chǎn)情況；⑤知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎膜破裂；②伴嚴(yán)重妊娠合并癥或并發(fā)癥者；③活動性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎及病史者；④宮頸口擴(kuò)張≥2cm；⑤經(jīng)觀察后診斷為生理性縮宮者。將120例研究對象隨即均分A、B、C、D四組，研究對象的年齡、孕周、入院時血壓、心率、宮縮等資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，表1。

表1 四組患者年齡、孕周及入院時臨床指標(biāo)的比較

1.2 治療方法

入院后，各組患者均臥床休息，并盡量保持左側(cè)位，以減少子宮對下腔靜脈的壓迫，增加子宮循環(huán)血量，減少自發(fā)性的宮縮。四組患者均給予間斷氧氣吸入，同時肌內(nèi)注射地塞米松6mg，12h重復(fù)一次，共4次，以促進(jìn)胎兒肺成熟。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，四組患者分別給予以下治療：A組靜滴鹽酸利托君，用5%的葡萄糖配置成0.2mg/mL的溶液，開始滴速控制在5滴/min，之后可每10min增加5滴，根據(jù)患者宮縮的情況調(diào)整滴速，一般控制在15～35滴/min。靜滴持續(xù)至宮縮癥狀消失12～18h以上，靜滴結(jié)束前0.5h口服鹽酸利托君片劑；B組靜滴硫酸鎂，25%硫酸鎂配伍5%葡萄糖100mL于0.5h內(nèi)滴完，之后改為2g/h，宮縮癥狀消失后改為1g/h靜滴12h后停藥；C組口服消炎痛，25mg/次，2～3次/d，飯后或飯時服用；D組舌下含服硝苯地平，起始劑量20mg，0.5h后若宮縮癥狀仍未得到控制，可在1h內(nèi)增加劑量至40mg，最大劑量為120mg/d，宮縮癥狀控制后改為每8h服用10mg，維持3天后，若宮縮癥狀消失則停藥。

四組患者均根據(jù)宮縮癥狀控制情況調(diào)整用藥劑量，若藥物達(dá)到最大劑量后宮縮癥狀仍未得到有效控制，則視為治療失敗，改用它種藥物繼續(xù)治療。

1.3 臨床療效與安全性觀察

1.3.1 臨床療效評價指標(biāo)

①孕期延長天數(shù)；②保胎有效率；③保胎成功率。根據(jù)總體情況，患者孕期延長>2d為視為保胎有效；孕期延長>14d視為保胎成功；孕期延長<2d及因?qū)m縮癥狀未得到控制改用它種藥物治療視為無效。

1.3.2 安全性評價指標(biāo)

①用藥后2h和8h的血壓與心率；②藥物不良反應(yīng)，如心慌、心動過速、頭痛、胃腸道不適等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1四組患者藥物臨床療效的比較

四組患者間的保胎有效率與保胎成功率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，以A組(鹽酸利托君組)保胎有效率與保胎成功率最高，分別為93.33%與76.67%；以C組(消炎痛組)保胎有效率與保胎成功率最低，分別為73.33%與53.33%。四組患者間的孕期延長天數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其中，A組(鹽酸利托君組)的孕期延長天數(shù)最高，C組(消炎痛組)最低，見表2。

表2 四組患者藥物臨床療效的比較

2.2 四組患者用藥后心率與血壓的比較

用藥4h及用藥8h后，四組患者間收縮壓、舒張壓及心率的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。A組(鹽酸利托君組)用藥4h及用藥8h后的收縮壓與用藥前比較有明顯下降，心率則有顯著上升(P<0.05)；B組(硫酸鎂組)和D組(硝苯地平組)用藥4h及用藥8h后的收縮壓和舒張壓與用藥前比較有明顯下降，心率有明顯上升(P<0.05)，見表3。

2.3 四組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況

A組(鹽酸利托君組)患者用藥后有56.7%(17例)的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，主要為心悸(53.5%)；B組(硫酸鎂組)患者用藥后有53.3%(16例)的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，主要為頭痛(20.0%)、面色潮紅(16.7%)；C組(消炎痛組)患者用藥后有46.7%(14例)的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，主要為惡心(23.3%)、胃痛(16.7%)；D組(硝苯地平組)患者用藥后有33.3%(10例)的患者發(fā)生了不良反應(yīng)，主要為頭痛(13.3%)、頭暈(13.4%)；四組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，心悸、惡心及胃痛的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)差異(P<0.05)，見表4。

表3 四組患者用藥4h與用藥8h后血壓和心率的比較

注：*與入院時比較，行雙側(cè)t檢驗(yàn)，P<0.05。

表4 四組患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3討論

3.1 先兆早產(chǎn)的診斷、危害、治療方法及目前常用的宮縮抑制劑

早產(chǎn)是指妊娠滿28周至滿37周前胎兒娩出。臨床上凡妊娠滿28周～<37周，出現(xiàn)規(guī)律宮縮—每20min 4次或每60min 8次，但宮頸尚未擴(kuò)張，且經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度(Cervical length，CL)≤20mm即可診斷為先兆早產(chǎn)。先兆早產(chǎn)若不及時治療，將導(dǎo)致早產(chǎn)兒的出生。早產(chǎn)兒出生時體重較足月新生兒輕，多為1 000～2 499g，機(jī)體各組織器官發(fā)育不成熟，易發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸炎、腦癱等嚴(yán)重新生兒并發(fā)癥[6]。如何控制早產(chǎn)的發(fā)生，是當(dāng)前圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)和婦幼保健關(guān)注的焦點(diǎn)問題之一。早產(chǎn)發(fā)生的原因較多，發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚[7-8]。縮宮抑制劑是治療先兆早產(chǎn)的主要藥物。大量研究表明,使用縮宮抑制劑能有效延長妊娠48～72h以上，為促進(jìn)胎兒肺成熟爭取寶貴的時間[9]。目前，臨床上可供選擇的縮宮抑制劑主要有β腎腺上素激動劑、硫酸鎂、前列腺素合成酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑等[10]?？s宮抑制劑的選擇不但要考慮其保胎的有效性，也要注意其對孕婦的安全性。本研究考察了鹽酸利托君、硫酸鎂、消炎痛及硝苯地平四種具有代表性的縮宮抑制劑對先兆早產(chǎn)患者的療效與安全性。

3.2 四種宮縮抑制劑的療效與安全性

研究結(jié)果表明，四種藥物對先兆早產(chǎn)患者的療效與安全性存在一定的差異。在臨床療效方面，四組藥物間的保胎有效率、保胎成功率及孕期延長天數(shù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，以鹽酸利托君的保胎有效率、保胎成功率最高，孕期延長天數(shù)最長；硝苯地平次之；以消炎痛保胎有效率、保胎成功率最低，孕期延長天數(shù)最短。在安全性方面，鹽酸利托君、硫酸鎂及硝苯地平對孕婦的血壓和心率均有一定的影響，三種藥物用藥后4h和8h孕婦的血壓均有所降低，明顯低于用藥前(P<0.05)，但未見超出正常血壓值下限的情況；鹽酸利托君用藥后患者心率增高幅度較大，用藥后4h和8h心率分別高達(dá)121.6±8.3次/分和120.8±8.1次/分，與用藥前相比有顯著差異(P<0.01)；消炎痛用藥后血壓和心率均無明顯變化(P>0.05)。鹽酸利托君組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，達(dá)56.67%，主要為心悸；硫酸鎂組為53.33%，主要有頭痛、面色潮紅；消炎痛組為46.67%，主要為胃腸道不良反應(yīng)；硝苯地平組患者用藥后不良反應(yīng)相對較少，發(fā)生率為33.33%，主要有頭痛、頭暈。

鹽酸利托君又稱羥芐羥麻黃堿，屬于β腎腺上素激動劑，可通過與內(nèi)臟、血管平滑肌上的β2腎腺上素受體結(jié)合，使內(nèi)臟、血管平滑肌松弛，從而起到抑制子宮收縮并降低血管收縮壓的效應(yīng)。鹽酸利托君也可對心臟的β1腎腺上素受體產(chǎn)生作用，導(dǎo)致心率加快。本研究中，鹽酸利托君對先兆早產(chǎn)患者的保胎效果較強(qiáng)，但是也能顯著增加孕婦的心率，引發(fā)心悸。該結(jié)果與其藥理作用機(jī)制及國內(nèi)外其它研究的結(jié)果都是相符的[11]。在臨床上，應(yīng)避免將鹽酸利托君用于基礎(chǔ)心率過快的孕婦，同時在用藥過程中應(yīng)注意觀察孕婦心率的變化，若發(fā)生心悸不能耐受的情況，應(yīng)及時更換藥物治療。硫酸鎂可特異性地競爭細(xì)胞膜上的Ga2+結(jié)合部位，使細(xì)胞內(nèi)的Ga2+濃度下降，產(chǎn)生舒張平滑肌、骨骼肌及血管的效應(yīng)[11-12]。除用于抑制先兆早產(chǎn)患者子宮收縮外，還可用于驚厥、高血壓危象。但是血液中Mg2+的安全范圍較窄，超過5mmol/L時，可出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，因此硫酸鎂在使用過程中不良反應(yīng)較多，如潮縶、頭痛等，這與本研究的結(jié)果是相吻合的。硫酸鎂在使用過程中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的血壓、心率、呼吸頻率等體征，并定期監(jiān)測血Mg2+濃度，防止鎂離子中毒。

消炎痛的有效成分是吲哚美辛，屬于非甾體抗炎藥，能通過抑制前列腺素的合成而起到抑制子宮收縮的效果，同時還可緩解先兆早產(chǎn)孕婦的炎性疼痛，預(yù)防血栓的形成，但是用藥后胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高[13]。本研究中的四種藥物的療效以消炎痛最差，可能是因?yàn)榍傲邢偎卦谧訉m平滑肌收縮的調(diào)節(jié)中起到的不是主要作用。硝苯地平屬于鈣離子通道阻滯劑，臨床上廣泛用于高血壓及心絞痛。近年來其對早產(chǎn)的治療作用日益受到重視。硝苯地平可減少子宮平滑肌細(xì)胞外Ga2+的內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ga2+濃度下降[12]，從而抑制子宮收縮。本研究中，硝苯地平對先兆早產(chǎn)的療效僅次于鹽酸利托君，其不良反應(yīng)發(fā)生率在四種藥物中最低，研究過程中未見嚴(yán)重低血壓事件。這與國內(nèi)外其它的一些研究的結(jié)果是相符的。硝苯地平在先兆早產(chǎn)中療效樂觀，安全性較佳，其舌下含服起效快，服藥方便。因此，一些研究者推薦將硝苯地平作為一線宮縮抑制。

綜上所述，鹽酸利托君、硫酸鎂、消炎痛及硝苯地平均能起到保胎、延長孕期的作用，但四種藥物在臨床療效與安全性方面存在一定的差異，其中硝苯地平在療效和安全性方面均較理想。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選用藥物。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：李春芳]

Study of the clinical efficacy and safety of different tocolytics in treatment of threatened preterm labor

YE Xiao-li1, WU Zhi-jun2, XU Yuan-jiao3

(1.Heyuan120CommandCenterTrainingSection,GuangdongHeyuan517000,China; 2.DepartmentofGynecology,HeyuanCityMaternalandChildHealthHospital,GuangdongHeyuan517000,China; 3.DepartmentofObstetrics,HeyuanCityMaternalandChildHealthHospital,GuangdongHeyuan517000,China)

Objective To study the clinical efficacy and safety of different tocolytics in the treatment of threatened preterm labor and to provide clinical evidence for drug treatment of threatened premature labor. Methods Totally 120 cases of threatened premature labor were chosen as study objects, and then they were randomly divided into group A, B, C and D with 30 cases in each group. Group A was treated with ritodrine hydrochloride by intravenous drip, group B was treated with magnesium sulfate by intravenous drip, group C and group D were orally given indomethacin and nifedipine, respectively. Fetus protection, heart rate and blood pressure were compared among four groups. Results The spuc efficient rate, spuc success rate and extended days in pregnancy among four groups had statistical difference (χ2/Fvalue was 4.690, 4.345 and 5.866, respectively, allP<0.05). Group A had the best effect, followed by group D, and group C had the worst curative effect. Blood pressure and heart rate of group A, B and D changed significantly after the treatment (tvalue ranged 2.042-19.883, 2.469-5.163 and 4.230-7.766, respectively, allP<0.05). Heart rate of group A increased greatly (tvalue was 19.883 and 19.751, respectively, bothP<0.01). The blood pressure and heart rate of group C had no significant change after treatment (tvalue ranged 0.066-0.602,P>0.05). Group A had the highest incidence of total adverse drug reactions, followed by group B, and group D had the lowest rate. But there was no significant difference among four groups (χ2=3.389,P>0.05). Conclusion There are some differences among four kinds of drugs in clinical efficacy and safety, and nifedipine has an ideal efficacy and safety. Drug selection in clinics should be based on the specific circumstances.

tocolytic; threatened premature labor; efficacy; safety

2017-01-06

河源市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(編號：2014-31)

葉小麗(1983—)，女，主治醫(yī)師，主要從事婦產(chǎn)科工作。

許園姣，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.023

R714.2

A

1673-5293(2017)08-0957-04