汪順才，王 兵，馬 潔，馬久明，周 華，虞臘青，經(jīng)繼生

·肝癌·

經(jīng)α-干擾素和核苷（酸）類似物治療的慢性乙型肝炎患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率比較研究

汪順才，王 兵，馬 潔，馬久明，周 華，虞臘青，經(jīng)繼生

目的 分析比較應(yīng)用干擾素α（IFN-α）和核苷（酸）類似物（NAs）治療對慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生率的影響差異。方法 2007年1月～2010年12月收治的30歲～60歲慢性乙型肝炎（CHB）患者，接受IFN-α2b治療210例，治療48～72 w，接受NAs治療222例，長期應(yīng)用和未抗病毒組136例。隨訪6年，觀察療效和HCC發(fā)生情況。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析。結(jié)果 在治療72周末，IFN-α2b治療組HBeAg陽性患者比率顯著低于NAs治療組或未抗病毒組（P均＜0.05），但NAs治療患者血清HBV DNA和ALT水平顯著低于IFN-α2b治療組或未抗病毒組（P均＜0.05）；IFN-α2b治療組與NAs治療組血清肝纖維化標(biāo)志物變化無顯著性差異（P均＞0.05），但均比未抗病毒組低（P均＜0.05）；隨訪6年，未抗病毒組HCC發(fā)生率為16.91%（23/136），顯著高于 NAs治療組的 9.46%（21/222，x2=4.345，P=0.037）或 IFN-α2b 治療組的 0.0%（0/210，x2=38.044，P=0.000），NAs治療組HCC發(fā)生率顯著高于IFN-α2b治療組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（x2=20.880，P=0.000）。結(jié)論 IFN-α2b和NAs抗病毒治療均具有阻斷HCC發(fā)生的作用，但I(xiàn)FN-α2b治療在阻斷HCC發(fā)生方面作用更強。

肝細(xì)胞癌；慢性乙型肝炎；干擾素α；核苷（酸）類似物；治療

慢性乙型肝炎依然是一個嚴(yán)重的世界性公共衛(wèi)生問題，全球超過2.4億人為慢性HBV感染者[1]。慢性HBV感染是肝臟疾病進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展為肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[2]。慢性乙型肝炎治療的目的就是抑制和消除HBV感染，以減輕肝臟炎癥、減緩疾病進(jìn)展，降低肝功能衰竭、肝硬化和HCC發(fā)生的風(fēng)險[3]。未經(jīng)治療的亞洲無肝硬化的慢性乙型肝炎患者HCC發(fā)生率估計每年為0.6%，代償期肝硬化患者約為3.7%[4]。有資料顯示，核苷（酸）類似物【nucleos（t）ide analogues，NAs】和 α- 干擾素（interferon alpha，IFN-α）抗病毒治療均可降低慢性乙型肝炎患者HCC發(fā)生率[5-7]，但在臨床實踐中我們發(fā)現(xiàn)這兩大類抗病毒藥物阻斷慢性乙型肝炎患者HCC發(fā)生的效果可能存在差異。本研究回顧性分析了我院收治的慢性乙型肝炎患者HCC的發(fā)生情況，以比較應(yīng)用IFN-α和NAs治療對慢性乙型肝炎患者HCC發(fā)生率的長期影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從我院電子病歷檔案庫中選擇2007年1月至2010年12月感染病科收治的慢性乙型肝炎患者432例，慢性乙型肝炎的診斷符合我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的標(biāo)準(zhǔn)。接受IFN-α治療組210例，男142例，女68例，平均年齡（45.06±7.68）歲，HBeAg陽性患者173例；NAs治療組222例，男165例，女57例，平均年齡（46.35±7.55）歲，HBeAg陽性患者170例；另在病案檔案中檢索未抗病毒治療的CHB患者136例，男97例，女39例，平均年齡（44.23±8.31）歲，HBeAg陽性患者105例。三組在年齡、性別和病情方面比較均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。所有患者血清HBsAg陽性，HBV DNA水平＞1×104copies/mL，ALT＞80 U/L或 AST＞60 U/L，無肝硬化。排除其他病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃院退幬镄愿螕p傷等其它肝臟疾病。

1.2 治療方法 分別給予重組人干擾素α2b【安達(dá)芬，安徽安科生物工程（集團）股份有限公司】5 MIU或6 MIU皮下注射，隔日1次，治療48 w或72 w；接受核苷（酸）類藥物治療者分別接受拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克）100 mg口服、或阿德福韋酯（代丁，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）或賀維力（葛蘭素史克）10 mg口服、或替比夫定（素比伏，北京諾華制藥有限公司）600 mg口服、或恩替卡韋分散片（潤眾，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司）0.5 mg口服，1次/d，長期應(yīng)用；未抗病毒患者接受常規(guī)護(hù)肝降酶藥物治療。

1.3 檢測與檢查 使用貝克曼公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)（Biosourse公司）；采用ELISA法檢測血清HBV標(biāo)志物（Abbott試劑盒）；采用Rotor-Gene 6000擴增儀（Corbett Research公司）檢測血清HBV DNA定量（Promega公司）；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清肝纖維化指標(biāo)（江蘇澤成生物技術(shù)有限公司）；采用Centaur XP化學(xué)發(fā)光法分析儀及其配套試劑檢測血清AFP（SIEMENS公司，美國）；使用西門子SENTION 64排CT機和西門子AVANTO 1.5T MR行腹部檢查。

1.4 診斷 原發(fā)性肝癌診斷參照2011年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[9]，經(jīng)肝組織穿刺活檢和病理學(xué)檢查診斷HCC。對于血清AFP水平＞400 ng/mL的患者，經(jīng)CT或/和MR檢查診斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0版統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以±s表示，兩組間資料的比較采用獨立樣本的t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，或采用Fisher確切概率法計算，P＜0.05為統(tǒng)計學(xué)上具有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 三組療效比較 三組慢性乙型肝炎患者首次治療前HBeAg陽性比例、病毒學(xué)、生化學(xué)和肝纖維化標(biāo)志物方面比較均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性；在治療后72周末，干擾素α2b治療組HBeAg陽性患者比率顯著低于核苷（酸）類似物治療組或未抗病毒組（P均＜0.05），但核苷（酸）類似物治療患者血清HBV DNA和ALT水平顯著低于干擾素治療組或未抗病毒組（P均＜0.05）；干擾素α2b治療組與核苷（酸）類似物治療組肝纖維化標(biāo)志物變化無顯著性差異（P均＞0.05），但均比未抗病毒組低（P均＜0.05，表 1、表2）。

2.2 三組HCC的發(fā)生率情況 隨訪6年，干擾素α治療組未發(fā)現(xiàn)發(fā)生HCC病例，而核苷（酸）類似物治療組HCC發(fā)生率顯著低于未抗病毒治療組（P＜0.01，表 3）。

表 1 三組療效（±s）比較

表 1 三組療效（±s）比較

與未抗病毒組比，①P＜0.05；與NAs治療組比，②P＜0.05血清HBV DNA水平＜500 copies/m l時，以500 copies/m l計算

例數(shù) HBeAg陽性 HBV DNA（lg copies/ml） ALT（U/L）IFNα2b 治療前 210 173（82.4） 6.37±0.84 168±129治療后 210 95（45.2）①② 3.35±0.43① 52±32 NAs 治療前 222 170（76.6） 6.40±0.89 166±106治療后 222 137（61.7） 2.760±0.13① 46±19未抗病毒 治療前 136 105（77.2） 6.23±0.90 170±112治療后 136 104（76.4） 6.42±0.78a 68±45

表2 三組治療前后血清肝纖維化標(biāo)志物（±s）比較

表2 三組治療前后血清肝纖維化標(biāo)志物（±s）比較

與未抗病毒組比，①P＜0.05CG：肝膽酸；PCⅢ：三型前膠原肽；Ⅳ-C：四型膠原；HA：透明質(zhì)酸；LN：層粘蛋白

例數(shù) CG（nmol/L） PCⅢ（ng/mL） IV-C（ng/mL） HA（ng/mL） LN（ng/L）IFNα2b 治療前 210 32.15±14.30 112.91±53.93 99.91±42.41 164.89±86.53 115.15±75.18治療后 4.78±1.79① 88.57±36.66① 58.82±23.72① 67.23±28.61① 81.89±29.48①NAs 治療前 222 33.86±15.93 121.62±68.02 106.68±53.05 170.90±88.55 109.81±78.07治療后 4.42±1.56① 90.57±37.03① 55.82±25.67① 65.05±23.91① 85.32±28.35①未抗病毒 治療前 136 29.15±12.45 108.91±59.63 100.81±52.01 165.89±87.33 105.95±76.58治療后 13.12±14.56 106.57±53.78 93.82±38.82 130.55±25.61 106.32±30.22

表3 三組HCC發(fā)生率（%）的比較

3 討論

慢性持續(xù)性HBV感染是HCC發(fā)生的主要病因。盡管HBV誘導(dǎo)HCC發(fā)生的機制仍不是非常清楚，但是學(xué)者們認(rèn)為HBV基因，尤其是HBV X基因整合入肝細(xì)胞染色體與HCC發(fā)生有關(guān)。有資料顯示在80%～90%HBV相關(guān)性HCC癌細(xì)胞中可以檢測出HBV基因組[10，11]，HBV基因的插入將會導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)大量的遺傳信息的改變，包括基因缺失、基因重復(fù)和染色體移位，這些遺傳事件會使得相關(guān)位點的附件基因出現(xiàn)過量表達(dá)或功能變化[12，13]，有些宿主基因的特異整合位點會導(dǎo)致細(xì)胞克隆的生長優(yōu)勢，同時這些突變也得以保留。視黃酸受體和細(xì)胞周期蛋白A是首次報道的兩個因HBV基因組整合而發(fā)生HCC轉(zhuǎn)化的靶基因，它們是在兩個不同患者的腫瘤細(xì)胞中檢測出來的。近年來發(fā)現(xiàn)很多涉及細(xì)胞存活、增殖和無限繁殖的基因成為HBV整合目的基因而誘發(fā)HCC，例如人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、血小板源生長因子受體、鈣離子信號相關(guān)基因和核糖體蛋白基因等[14]。

HBx蛋白是由HBV X基因編碼的，目前認(rèn)為在HBV相關(guān)的HCC發(fā)生中扮演著多重功能的致瘤角色。HBx通過干擾細(xì)胞有絲分裂的關(guān)鍵位點而直接導(dǎo)致肝細(xì)胞染色體的不穩(wěn)定[15，16]，HBx的作用通過誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)的變化而得以實現(xiàn)，包括DNA甲基化的喪失、組蛋白修飾和miRNA表達(dá)。有研究資料[17]表明HBx通過抑制miR-148a增強腫瘤的發(fā)生，而且HBx可以與P53結(jié)合使其失活，可以與一種 DNA修復(fù)蛋白DNA損傷結(jié)合蛋白 1（DNA damage-binding protein 1，DDB1）相互作用，從而影響DNA的修復(fù)功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞染色體遺傳突變的不斷累積而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，同時也獲得針對抗癌藥物的耐藥性[18]。

核苷（酸）類似物為HBV DNA多聚酶抑制劑，在HBV感染的生命周期內(nèi)，可以強效抑制HBV DNA負(fù)鏈和正鏈的合成[19]，持續(xù)有效的病毒學(xué)抑制能夠改善肝臟組織學(xué)損傷。然而，由于NAs對肝細(xì)胞核內(nèi)的HBV cccDNA和嵌合HBV DNA沒有任何作用，同時也不會抑制HBx的表達(dá)，因而即使獲得有效的病毒學(xué)抑制，也不可能完全阻斷HCC的發(fā)生。但是，HBV DNA的有效抑制可以使得細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA不能獲得有效的補充，在某種程度上可以降低HCC的發(fā)生率。臺灣的一項回顧性研究表明[20]，核苷類似物經(jīng)治的慢性乙型肝炎患者7年HCC發(fā)生率為7.32%，顯著低于未行任何抗病毒治療的對照組（22.7%，P＜0.001）。最近，日本學(xué)者Yasunaka et al[21]研究表明，對于年齡＞35歲、血清HBV DNA ＞4 lg copies/mL、HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韋經(jīng)治后5年內(nèi)HCC發(fā)生率為8.4%，拉米夫定經(jīng)治后5年內(nèi)HCC發(fā)生率為21.8%，未抗病毒者在5年內(nèi)HCC發(fā)生率為26.4%。我們的研究結(jié)果表明核苷類似物治療后6年內(nèi)HCC發(fā)生率為9.46%，未抗病毒治療者為16.91%，與上述報道結(jié)果基本一致。

干擾素α具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，其介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答能在病毒生命周期的多個不同環(huán)節(jié)抑制HBV復(fù)制[22]。干擾素α2b通過對HBV cccDNA微染色體的表觀遺傳學(xué)修飾，即HBV cccDNA結(jié)合組蛋白的去乙?；图谆?，使得HBV cccDNA處于高度濃縮的染色體狀態(tài)而不能被轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抑制HBV前基因組RNA（pre-genome RNA，pgRNA）和mRNA合成的作用[23]。干擾素α誘導(dǎo)的MxA蛋白是一種動力蛋白樣GTP酶，可以作用于HBcAg，影響HBV前基因組RNA的核內(nèi)輸出和核衣殼的形成[24]。干擾素α誘導(dǎo)的寡聚腺苷酸合成酶（OAS）可以降解HBV RNA，包括mRNA和pgRNA；RNA依賴的蛋白激酶（PKR）可以抑制mRNA翻譯，阻斷病毒蛋白的合成，包括HBx蛋白的合成[25]。干擾素α誘導(dǎo)的APOBEC蛋白通過堿基切除修復(fù)通路，在不損傷肝細(xì)胞的情況下降解肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA[26]。其外，干擾素α可以誘導(dǎo)針對病毒的特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，從而溶解病毒感染的細(xì)胞[27]?？傊蓴_素α誘導(dǎo)的抗病毒蛋白系統(tǒng)可以降解cccDNA并抑制HBx蛋白的表達(dá)，通過免疫調(diào)節(jié)作用可清除癌前病變的細(xì)胞，達(dá)到抑制被病毒感染的肝細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的作用，阻斷HCC的發(fā)生。首先報道干擾素α可以降低HCC發(fā)生率的是臺灣學(xué)者[28]，在一項隨機對照臨床試驗中，101例男性慢性乙型肝炎患者被分為干擾素α治療組和未抗病毒護(hù)肝組，結(jié)果在1～11年內(nèi)干擾素α治療組HCC發(fā)生比例為1/67,明顯低于未抗病毒組的4/34。我們的研究結(jié)果是在隨訪6年里，在210例接受干擾素α治療的慢性乙型肝炎患者中無一例發(fā)生HCC，說明干擾素α可通過降解cccDNA、抑制HBx蛋白表達(dá)和免疫溶解HBV感染的肝細(xì)胞，達(dá)到了阻斷HCC發(fā)生的推斷。

公開發(fā)表的文獻(xiàn)表明未經(jīng)抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者HCC發(fā)病率與一些重要的相關(guān)因素有關(guān)，比如年齡[8]、HBV DNA 水平[29]、ALT 水平[30，31]、HBeAg陽性與否[31]和肝硬化程度[30]等。干擾素α2b在阻斷HCC發(fā)病率方面優(yōu)于核苷類似物，這個結(jié)論被Liang et al[32]應(yīng)用長效干擾素發(fā)現(xiàn)在阻斷HCC發(fā)生方面優(yōu)于恩替卡韋的結(jié)論所佐證。另外。關(guān)于HBV相關(guān)HCC發(fā)病的年齡因素問題，本研究發(fā)現(xiàn)所有HCC患者年齡均大于40歲，所以對于超過40歲的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)注意對HCC的監(jiān)測。

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（收稿：2017-02-24）

（本文編輯：陳從新）

A com parative study of im pact of interferon alpha and nucleos(t)ide analogues in treating patients w ith chronic hepatitis B on incidence of hepatocellu lar carcinom a

Wang Shuncai，Wang Bing，Ma Jie，et al. Department of Infectious Diseases，People’s Hospital，Affiliated to Jiangsu University，Jurong 212400，Jiangsu Province，China

Jing Jisheng，E-mail:jrjjs2008@sina.com

Objective The aim of this study is to compare the impact of interferon alpha and nucleos（t）ide analogues in treating patients with chronic hepatitis B on incidence of hepatocellular carcinoma.M ethods A series of patients with chronic hepatitis B（CHB）aged 30 to 60 years old were enrolled between January 2007 and December 2010 in our hospital.210 patients with CHB were treated with interferon alpha 2b（IFN-α2b）for 72 weeks，222 with nucleos（t）ide analogues（NAs） as a long-term treatment and 136 cases didn’t received antiviral therapy.All the patients were followed-up for six years.All data were analyzed by SPSS 19.0 statistics software.Results At the end of 72 week treatment，serum HBeAg positivity rate in IFN-α2b-treated group was much lower than in NAs-treated or in non-antiviral group （P＜0.05），while serum HBV DNA and alanine aminotransferase levels in NAs-treated group were much lower than in IFN-α2b-treated group or in non-antiviral group（P＜0.05）；serum chileglycine，collagen peptide Ⅲ，Ⅳ collagen，hyaluronic acid and laminin levels in IFN-α2b-or NAs-treated group were not significantly different（P＞0.05），while all were much lower than in nonantiviral group（P＜0.05）；At the discontinuation of six year follow-up，the incidence of HCC in non-antiviral group was 16.91%（23/136），much higher than 9.46%（21/222，x2=4.345，P=0.037） in NAs-treated or 0.0% （0/210，x2=38.044，P=0.000） in IFN-α2b-treated group，and the incidence of HCC in NAs-treated group was much higher than in IFN-α2b-treated group （x2=20.880，P=0.000）.Conclusions The efficacy of IFN-α2b therapy on HCC occurrence in patients with CHB is much stronger than NAs treatment.

Hepatocellular carcinoma；Hepatitis B；Interferon α；Nucleos（t）ide analogues；Therapy

212400江蘇省句容市 江蘇大學(xué)附屬句容人民醫(yī)院（汪順才，馬久明，周華，虞臘青，經(jīng)繼生）；安徽省生物研究所（王兵）；江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院（馬潔）

汪順才，男，52歲，大學(xué)本科，副主任醫(yī)師。主要從事血液病和腫瘤診療工作。E-mail:shuncaiw@163.com

經(jīng)繼生，E-mail:jrjjs2008@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.019