孫雅鳳，李家斌

·肝硬化·

289例乙型肝炎肝硬化患者腎功能評(píng)估

孫雅鳳，李家斌

目的 分析不同的腎功能評(píng)估方法對(duì)289例乙型肝炎肝硬化患者腎功能評(píng)估的差異，并探討患者發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)因素。方法 2015年1月～2015年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科住院的乙型肝炎肝硬化患者，分別采用血肌酐（sCr）、內(nèi)生肌酐清除率（CCr）、估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）評(píng)估患者腎功能。對(duì)不同Child-Pugh分級(jí)患者腎功能不全程度進(jìn)行評(píng)估，采用Logistic回歸分析篩選出腎功能不全發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 納入289例乙型肝炎肝硬化患者，其中Child-Pugh A級(jí)患者95例，Child-Pugh B級(jí)患者122例，Child-Pugh C級(jí)患者72例。以eGFR＜90 m l.min-1.1.73 m2為腎功能不全的判斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果在本組患者中發(fā)現(xiàn)腎功能不全發(fā)生率為20.76%，顯著高于采用sCr評(píng)估出的3.81%或cCr評(píng)估出的13.15%（P＜0.05）；Child-Pugh C級(jí)患者腎功能不全發(fā)生率為29.17%，顯著高于Child-Pugh A級(jí)的13.68%或Child-Pugh B級(jí)的21.31%（P＜0.05）；單因素Logistic回歸分析提示年齡、Child-Pugh分級(jí)、高尿酸血癥、低鈉血癥與腎功能不全的發(fā)生有關(guān)，而多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、高尿酸血癥和低鈉血癥是乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論 eGFR較sCr或cCr能更早地反映出乙型肝炎肝硬化患者是否存在腎功能不全，乙型肝炎肝硬化患者腎功能不全程度與Child-Pugh分級(jí)有關(guān)，但高齡、高尿酸血癥和低鈉血癥是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肝硬化；慢性乙型肝炎；估算的腎小球?yàn)V過率；腎功能不全；危險(xiǎn)因素

慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%，其中肝功能代償期進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，而失代償期肝硬化患者5 a生存率僅為14%～35%[1]。在住院的肝硬化患者中，急性腎功能衰竭的發(fā)生率高達(dá)20%[2]。腎功能損傷與患者預(yù)后密切相關(guān)。對(duì)于乙型肝炎肝硬化合并腎功能損傷的原因，除了肝臟疾病導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂可引起功能性腎損傷以外[3]，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）還可以通過直接攻擊或誘導(dǎo)免疫復(fù)合物沉積引起腎功能受損[4]，但目前臨床上對(duì)于乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)腎功能不全的早期診斷和治療重視得還不夠，國內(nèi)相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查資料亦很少見。本研究回顧性分析了乙型肝炎肝硬化患者的相關(guān)臨床資料，旨在探索合并腎功能不全的早期線索，以了解發(fā)生腎功能不全的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2015年1月～2015年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案數(shù)據(jù)庫中檢索感染病科住院的乙型肝炎肝硬化患者，收集其相關(guān)臨床資料。對(duì)于多次入院的患者，保留其第一次的入院資料。乙型肝炎肝硬化的診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》標(biāo)準(zhǔn)。排除酒精性肝病、Wilson's病、肝吸蟲病、自身免疫性肝病、其它肝炎病毒感染患者，排除合并高血壓、糖尿病、惡性腫瘤及其他系統(tǒng)各種嚴(yán)重疾病者。本研究共納入289例患者。

1.2 臨床檢測(cè)與檢查 使用瑞士羅氏Modular DPP（NO.1549-06）全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；使用日本SYSMEX公司生產(chǎn)的SYSMEX CS-5100（SN.11627）血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HBV標(biāo)記物（Roche Diagnostics GmbH）；采用熒光PCR法檢測(cè)血清HBV DNA（上海之江生物科技股份有限公司）；常規(guī)行影像學(xué)檢查判定腹水；根據(jù)Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行肝功能分級(jí)：即5～6分為A級(jí)，7～9分為B級(jí)，≥10分為C級(jí)[5]。

1.3 估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）和內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance，cCr）的計(jì)算方法 根據(jù)簡(jiǎn)化的美國腎臟病基金會(huì)組織推薦的腎臟疾病膳食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式進(jìn)行腎小球?yàn)V過率的估算：eGFR（ml·min-1·1.73 m2）=186×[血肌酐（mg/dl）]-1.154×[年齡（歲）]-0.203×性別（男 =1.000，女 =0.742）[6]。cCr計(jì)算：根據(jù)Cockcroft Gault equation 公式：cCr（ml·s-1）=[140-年齡（歲）]×體質(zhì)量（kg）/[72×血肌酐（mg/dl）] 性別（男 =1.000，女=0.85）。

1.4 腎功能不全的評(píng)估 （1）血肌酐（serum creatinine，sCr）正常值，女性為 44～97 μmol／L，男性為53～106μmol/L。本研究將sCr超出正常值上限者均納入腎功能不全范圍；（2）cCr成人正常值為80～120 m l/min。當(dāng)cCr低于參考值80%以下者，表示腎小球?yàn)V過功能減退，低于51～70 ml/min為腎功能輕微損害，低至31～50 ml/min為腎功能中度損害，低至30 ml/min以下者為腎功能重度損害，低至11～20 ml/min者為早期腎功能不全，低至6～10 ml/min者為晚期腎功能不全，低至5 ml/min者為腎功能不全終末期。本研究將cCr＜70 ml/min者納入腎功能不全范圍；（3）根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）2012年頒布的《KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease》，將入選者分為6期。G1期 ：eGFR ≥90 m l·min-1.1.73 m2；G2 期 ：eGFR 60～89 ml·min-1·1.73 m2；G3a 期：eGFR 45～59 m l·min-1·1.73 m2；G3b 期：eGFR 30～44 ml·min-1·1.73 m2；G4 期：eGFR 15～29 ml·min-1·1.73 m2；G5 期：eGFR＜15 ml·min-1·1.73 m2。本研究將 eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2者納入腎功能不全范圍。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，多組數(shù)據(jù)的比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，采用多因素Logistic回歸分析腎功能不全發(fā)生的危險(xiǎn)因素。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的一般資料 在289例患者中，男性218例，平均年齡50.33±11.68歲；女性71例，平均年齡55.79±12.67歲（兩者平均年齡為51.67±12.14歲）。Child-Pugh A級(jí)95例，Child-Pugh B級(jí)122例，Child-Pugh C級(jí)72例。

2.2 腎功能損傷發(fā)生情況 在289例患者中，采用sCr篩選出腎功能不全患者11例（3.8%），采用cCr篩選出腎功能不全患者38例（13.2%），采用eGFR篩選出腎功能不全60例（20.8%）。三種方法評(píng)價(jià)的結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（sCr與cCr比，x2=20.48，P＜0.001，sCr與 eGFR 比，x2=49.00，P＜0.001，cCr 與eGFR 比，x2=12.10，P＜0.001），采用 eGFR 評(píng)估出的腎功能不全顯著高于其他兩種評(píng)價(jià)方法。

2.3 不同Child-Pugh分級(jí)患者腎功能不全發(fā)生情況的比較 隨著Child-Pugh分級(jí)的增高，eGFR逐漸降低（表1），三組患者腎小球?yàn)V過率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。按照eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2為腎功能不全的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，隨著Child-Pugh分級(jí)的增高，腎功能不全的發(fā)生率逐漸增高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=6.007，P＜0.05；表 1）。

2.4 腎功能不全發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 以eGFR＜90 ml·min-1·1.73 m2為腎功能不全的標(biāo)準(zhǔn)，將納入研究的患者分為腎功能正常和腎功能不全兩組，對(duì)兩組患者的以下相關(guān)資料進(jìn)行賦值：性別：男 =1，女 =0；年齡：20～39 歲 =1，40～59 歲 =2，≥60 歲 =3；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí) =1，B 級(jí) =2，C 級(jí)=3；HBeAg：陽性 =1，陰性 =0；HBV DNA：3.0×102IU/mL=1，＜3.0×102IU/mL=0；初治：是 =1，否 =0；高尿酸血癥：有=1，無=0；消化道出血史：有=1，無=0；低鉀血癥：有 =1，無 =0；低鈉血癥：有 =1，無 =0。將以上因素分別納入單因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示年齡、Child-Pugh分級(jí)、高尿酸血癥、低鈉血癥與腎功能不全相關(guān)。再將以上4個(gè)與腎功能不全相關(guān)的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、高尿酸血癥、低鈉血癥為腎功能不全發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表1 不同Child-Pugh分級(jí)患者腎功能不全發(fā)生率（%）比較

表2 腎功能不全發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

HBV通常被認(rèn)為是嗜肝病毒，但自從Combe et al[6]提出乙型肝炎相關(guān)性腎小球腎炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN）后，人們才逐漸意識(shí)到HBV的泛嗜性及其對(duì)腎臟的損害。HBV-GN的發(fā)病機(jī)制目前仍不是十分清楚，已有的研究結(jié)果主要傾向于病毒直接攻擊和免疫復(fù)合物沉積兩方面。大量試驗(yàn)表明，HBV-GN患者腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮下及系膜中發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物（immune complexes，ICs）的堆積，經(jīng)免疫組化檢測(cè)為HBsAg-IC、HBeAg-IC和HBcAg-IC，且患者血中補(bǔ)體C3、C4下降，通過免疫組化及免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)，HBV抗原在腎小球的分布與補(bǔ)體C3、C4和免疫球蛋白分布重疊，進(jìn)一步證實(shí)了HBV誘導(dǎo)免疫復(fù)合物沉積對(duì)腎臟造成損害，且不同HBV抗原可造成不同的病理學(xué)改變。另外，Diao Z[7]研究發(fā)現(xiàn)，去除HBV包膜后純化的HBV DNA可直接刺激腎小球系膜細(xì)胞增殖及胞外基質(zhì)合成增加，即HBV對(duì)腎臟的直接攻擊。當(dāng)慢性乙型肝炎患者進(jìn)展至肝硬化階段時(shí)，門靜脈阻力升高，導(dǎo)致血管擴(kuò)張劑如一氧化氮大量生成、側(cè)枝循環(huán)大量開放、促進(jìn)血管生成等，進(jìn)一步降低內(nèi)臟血管阻力、擴(kuò)張內(nèi)臟血管床，引起有效循環(huán)血容量減少、動(dòng)脈血壓降低，致使血管活性系統(tǒng)激活，最終導(dǎo)致腎血管收縮，形成肝腎綜合征[8-10]。肝腎綜合征是一種功能性腎疾病，腎臟本身并無明顯的器質(zhì)性損害，超過50%肝腎綜合征患者在應(yīng)用藥物治療后腎功能可以逆轉(zhuǎn)，但僅能改善短期生存率，如患者無法實(shí)施肝臟移植，其長(zhǎng)期生存率極低[11]。故無論是乙型肝炎相關(guān)性腎小球腎炎還是肝腎綜合征，都對(duì)患者臨床治療藥物的選擇及遠(yuǎn)期預(yù)后有重要的影響。

目前，大多數(shù)臨床醫(yī)生仍以sCr粗略評(píng)估患者腎功能，但腎小球?yàn)V過有強(qiáng)大的儲(chǔ)備功能。當(dāng)部分腎小球受損時(shí)，剩余正常的腎小球可以有效代償，繼續(xù)清除肌酐使sCr無明顯升高。只有當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降至正常值的30%以下時(shí)，sCr才會(huì)有明顯的變化，而此時(shí)腎小球?yàn)V過功能已嚴(yán)重受損。本研究分別通過sCr、cCr及簡(jiǎn)化的MDRD方程計(jì)算出的eGFR來評(píng)估乙型肝炎肝硬化患者的腎功能情況，結(jié)果顯示三種方法評(píng)估的發(fā)生腎功能不全的比例分別是3.81%、13.15%、20.76%，提示簡(jiǎn)化的MDRD方程計(jì)算出的eGFR可以更靈敏地反映出患者的腎功能情況，對(duì)腎功能不全的早期診治有重要意義。

我國2015年發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南明確提出，當(dāng)存在肝硬化的客觀依據(jù)時(shí)，均建議積極長(zhǎng)期抗病毒治療。歐洲慢性乙型肝炎臨床治療指南提出，因?yàn)槟壳翱诜目共《舅幬锞杞?jīng)過腎臟代謝，大部分患者又都是長(zhǎng)期甚至終身服用，故決定口服抗病毒藥物之前需進(jìn)行eGFR檢測(cè)。對(duì)于eGFR＜50 ml/min/1.73 m2的患者應(yīng)根據(jù)eGFR減少藥物劑量[12]。我國指南推薦的抗病毒藥物有恩替卡韋、替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯和拉米夫定。其中阿德福韋酯和替諾福韋酯已經(jīng)證明存在明確的腎毒性[13,14]，而近年大量的臨床調(diào)查則顯示替比夫定對(duì)腎臟有穩(wěn)定的保護(hù)作用，具體機(jī)制尚未闡明[15]。因此，對(duì)于接受口服抗HBV藥物的患者，需根據(jù)腎功能情況選擇適合其長(zhǎng)期安全服用的藥物并定期檢測(cè)腎功能，及時(shí)調(diào)整劑量。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究均提示年齡、性別、高尿酸血癥、低鈉血癥等是腎功能受損的危險(xiǎn)因素[16-19]。本研究將年齡、性別、Child-Pugh分級(jí)、HbeAg陽性、HBV DNA、初治、高尿酸血癥、消化道出血史、低鉀血癥、低鈉血癥納入分析，結(jié)果提示年齡、高尿酸血癥、低鈉血癥是腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而性別等則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要考慮研究納入的調(diào)查對(duì)象多為男性（75.43%），樣本代表性有些局限，在后續(xù)研究中將通過加大樣本量重新進(jìn)行相關(guān)分析。此外，從理論上分析，隨著Child-Pugh分級(jí)增高，患者肝硬化程度、肝功能受損情況及相應(yīng)的并發(fā)癥更加嚴(yán)重，腎功能不全的概率應(yīng)該更高，而本研究提示乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh分級(jí)與其腎功能不全的發(fā)生有關(guān)，但并不是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與納入的研究對(duì)象數(shù)量較少有關(guān)。

[1] Fattovich G，Bortolotti F，Donato F.Natural history of chronic hepatitis B:special emphasis on disease progression and prognostic factors.J Hepatol，2008，48（2）:335-352.

[2] Tsien C D，Rabie R，Wong F.Acute kidney injury in decompensated cirrhosis.Gut，2013，62（1）:131-137.

[3] Fagundes C，Ginès P.Hepatorenal syndrome:a severe，but treatable，cause of kidney failure in cirrhosis.Am J Kidney Dis，2012，59（6）:874-885.

[4] 黃娟，陳東風(fēng).乙肝相關(guān)性腎小球腎炎研究進(jìn)展.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2015，21（3）:267-269.

[5] Pugh RNH，Murray-Lyon IM，Dawson J L，et al.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.Br J Surg，1973，60（8）:646-649.

[6] Combes B，Shorey J，Barrera A，et al.Glomerulonephritis with deposition of Australia antigen-antibody complexes in glomerular basement membrane.Lancet，1971，298（7718）:234-237.

[7] Diao Z，Ding J，Yin C，et al.Purified hepatitis B virus induces human Mesangial cell proliferation and extracellular matrix expression In Vitro.Virol J，2013，10（1）:300.

[8] Arroyo V，F(xiàn)ernández J.Management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis.Nat Rev Nephrol，2011，7（9）:517-526.

[9] Bolognesi M，Di Pascoli M，Verardo A，et al.Splanchnic vasodilation and hyperdynamic circulatory syndrome in cirrhosis.World J Gastroenterol，2014，20（10）:2555-2563.

[10]Diao TJ，Chen X，Deng LH，et al.Protective effect of nitric oxide on hepatopulmonary syndrome from ischemia-reperfusion injury.World J Gastroenterol，2012，18（25）:3310-3316.

[11]Wadei HM，Gonwa TA.Hepatorenal syndrome in the intensive care unit.J Inten Care Med，2013，28（2）:79-92.

[12]European Association For The Study Of The Liver.EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol 2012，57（1）:167-185.

[13]Hadziyannis SJ，Tassopoulos NC，Heathcote EJ，et al.Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology，2006，131（6）:1743-1751.

[14]Mauss S，Berger F，Schmutz G.Antiretroviral therapy with tenofovir is associated with mild renal dysfunction.Aids，2005，19（1）:93-95.

[15]Gane EJ，Deray G，Liaw YF，et al.Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2014，146（1）:138-146.e5.

[16]易富，蔡敏琪，梁凱，等.955例HBV感染者腎功能損害的分析.重慶醫(yī)學(xué)，2012，23（9）:909-910.

[17]Weiner DE，Tighiouart H，Elsayed EF，et al.Uric acid and incident kidney disease in the community.J Am Soc Nephrol，2008，19（6）:1204-1211.

[18]Janicko M，Veselíny E，Abraldes JG，et al.Serum sodium identifies patients with cirrhosis at high risk of hepatorenal syndrome.Zeitschrift für Gastroenterol，2013，51（7）:628-634.

[19]吳小倩，蘇菲.失代償期肝硬化患者急性腎損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素分析. 實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（4）:360-363.

（修稿：2017-02-18）

（本文編輯：陳從新）

Evaluation of renal function in 289 patients w ith hepatitis B cirrhosis

Sun Yafeng，Li Jiabin.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Anhui Medical University，Hefei 230032，Anhui Province

Objective To investigate the prevalence of renal function insufficiency in patients with hepatitis B（HB）related cirrhosis and to explore the risk factors for renal insufficiency.Methods 289 patients with HB-related cirrhosis were recruited in our hospital between Jan.2015 and Dec.2015.The renal function was evaluated by serum creatinine （sCr），endogenous creatinine clearance （cCr） or the estimated glomerular filtration rate（eGFR）levels.The risk factors affecting renal function were screened by applying Logistic regression analysis.Results A total of 289 hospitalized patients with HB-related cirrhosis were enrolled，including 95 Child-Pugh class A，122 Child-Pugh class B and 72 Child-Pugh class C.The incidence of renal insufficiency assessed by eGFR as<90 m l·min-1·1.73 m2was 20.76% ，significantly higher than 3.81%assessed by sCr or 13.15%by cCr（P<0.05）；the incidence of renal insufficiency in Child-Pugh class C was 2 9.17% ，significantly higher than 13.68% in Child-Pugh class A or 21.31% in Child-Pugh class B （P<0.05）；Univariate Logistic regression analysis showed that age，Child-Pugh classification，hyperuricemia and hyponatremia were related to the occurrence of renal insufficiency，while multivariate Logistic regression analysis identified age，hyperuricemia and hyponatremia as independent risk factors for renal insufficiency，in patients with hepatitis B-related cirrhosis（P<0.05）.Conclusion eGFR assessment might reflect the existence of renal insufficiency earlier than by sCr or cCr assessment.Development of renal insufficiency in patients with hepatitis B-related cirrhosis is associated with Child-Pugh scores，while age，hyperuricemia and hyponatremia are independent risk factors for the occurrence of renal injuries.

Liver cirrhosis；Hepatitis B；Estimated glomerular filtration rate；Renal insufficiency；Risk factors

230000合肥市 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科

孫雅鳳，女，23歲，碩士研究生。主要從事乙型肝炎肝硬化防治研究。E-mail:15255560188@163.com

李家斌，E-mail:lijibin948@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.012