李 銘，辛克鋒，吳兆進(jìn)，李勁松

·戊型肝炎·

血漿置換治療伴高膽紅素血癥的戊型肝炎患者臨床療效初步研究

李 銘，辛克鋒，吳兆進(jìn)，李勁松

目的 探討行血漿置換（PE）治療淤膽型戊型肝炎患者的臨床療效。方法 61例淤膽型戊型肝炎患者被隨機(jī)分為對照組（n=32）和治療組（n=29）。對照組患者僅接受內(nèi)科綜合治療，治療組患者在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)給予血漿置換治療，觀察兩組治療前后 AST、GGT、TBIL、DBIL、ALB、TP、BUN、Cr、TBA、ALP 指標(biāo)變化及預(yù)后。結(jié)果 治療4周后，治療組患者有效率達(dá)到96.6%，顯著高于對照組的62.5%（P＜0.05）；治療組患者血清TBIL、AST和GGT水平分別為（73.4±52.）μmol/L、（75.9±58.4）U/L和（48.6±19.0）U/L，均顯著低于對照組的【（166.3±81.2.）μmol/L、（147.8±47.0）U/L 和（150.8±68.5）U/L，P＜0.05】；兩組患者腎功能指標(biāo)無顯著變化；在治療期間，治療組所有患者均完成治療，無死亡病例，而對照組有2例放棄治療，自動出院，另死亡1例；在107次血漿置換治療過程中，9例次出現(xiàn)過敏性反應(yīng)，1例出現(xiàn)血壓下降，對癥處理后恢復(fù)。結(jié)論 血漿置換是一種有效的人工肝支持系統(tǒng)，能夠較快地改善淤膽型戊型肝炎患者的臨床癥狀和高膽紅素血癥，對后續(xù)治療起到關(guān)鍵作用。

戊型肝炎；膽汁淤積；血漿置換；療效

戊型肝炎是一種多發(fā)于男性中老年的急性傳染病，由戊型肝炎病毒（HEV）感染所引起，易引起暴發(fā)流行，臨床常表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、皮膚瘙癢、瘀膽等癥狀，患者肝功能明顯受損[1～3]。近年來，戊型肝炎的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國自2004年以來，戊型肝炎患病總數(shù)呈上升態(tài)勢，目前每年約有30萬例戊型肝炎患者，死亡人數(shù)約占總數(shù)的2%。同時(shí)每年的發(fā)病率以10%左右的速度持續(xù)增長，因此已經(jīng)給患者的家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力和負(fù)擔(dān)[4]。高膽紅素血癥是目前肝病治療中面對的重大問題之一，膽紅素能夠自由透過生物膜，易引發(fā)細(xì)胞組織的毒副作用，易使患者發(fā)展成肝衰竭。因此，減少血液中的膽紅素的含量，能夠達(dá)到有效降低肝衰竭患者病死率的效果。血漿置換作為一種人工肝支持系統(tǒng)療法[5，6]，可以有效地減少血液中膽紅素的含量，且成本較低，方法簡便，目前已經(jīng)成為臨床上用于治療重癥肝病的重要手段。近幾年，我院嘗試使用血漿置換技術(shù)用于治療伴高膽紅素血癥的29例戊型肝炎患者，檢測和分析所有患者治療前后血液生化指標(biāo)的變化，結(jié)果表明，該療法臨床療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年2月至2016年5月我科收治的戊型肝炎患者61例，男31例，女30例；年齡16～62歲，平均年齡（33.2±7.8）歲。診斷依據(jù)2009年中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會制定的《戊型病毒性肝炎診療規(guī)范》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、彩超等檢查診斷為伴有高膽紅素血癥。所有患者血清抗HEV-IgM均為陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有較嚴(yán)重的活動性出血、全身感染、呼吸衰竭以及腦水腫患者；②對血漿、蛋白等過敏患者；③先天性疾病患者。將所有患者隨機(jī)分為對照組和治療組，兩組患者在性別、年齡、肝功能指標(biāo)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 給予兩組患者內(nèi)科綜合治療，包括補(bǔ)充人血白蛋白、新鮮血漿和維生素類，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡。給予還原型谷胱甘肽和甘利欣等藥物靜脈滴注。治療組患者在此基礎(chǔ)上給予血漿置換療法，即采用頸內(nèi)靜脈或股靜脈插單針雙腔管建立體外血液循環(huán)血路，使用德國貝朗公司生產(chǎn)的Diapact血液凈化儀和意大利貝爾克公司生產(chǎn)的MPS05型血漿分離器，每次置換血漿量2500 ml～3200 ml，血流速度 70～110 mL/min，血漿分離速度控制在 18～25 ml/min，每次治療時(shí)間為 2～3 h，平均2.5 h，間隔1～3 d進(jìn)行一次。29例患者共接受107例次血漿置換治療，每人1～6次，平均3.7次。1.3觀察指標(biāo) 分別在治療前和治療后4周經(jīng)外周靜脈抽取患者血液4 mL，使用日立7600-020型全自動生化分析儀常規(guī)檢測血液生化指標(biāo)TBIL、DBIL、TP、ALB、ALT、AST、GGT、ALP、TBA、BUN、Cr水平。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀消失，肝區(qū)疼痛消失，精神恢復(fù)，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：癥狀有所改善，嗜睡現(xiàn)象減輕；無效：臨床癥狀沒有得到任何改善，肝功能沒有減輕或加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 15.0軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 經(jīng)過4周的治療，治療組總有效率明顯高于對照組，可以看出通過血漿置換療法后，患者臨床癥狀，肝區(qū)疼痛以及乏力、嗜睡癥狀得到很大的改善，而對照組接受常規(guī)治療后，臨床癥狀的改善效果要比治療組差（表1）。在治療期間，治療組所有患者均完成治療，無死亡病例，而對照組有2例放棄治療，自動出院，另死亡1例。

表1 兩組療效 [n（%）]比較

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)的變化 治療前，兩組 患 者 肝 功 能 指 標(biāo) TBIL、DBIL、TP、ALB、AST、GGT、ALP和TBA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組患者肝功能指標(biāo)均有所改善，并且治療組的改善幅度要明顯好于對照組，其中治療組血清 TBIL、DBIL、AST、GGT、ALP、TBA水平的降低幅度要大于對照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組血清 TP、ALB 相對于治療前均有所提高，治療組的升高幅度要明顯大于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2、表 3）。2.3兩組患者腎功能指標(biāo)的比較 在治療前，兩組腎功能指標(biāo)BUN、Cr水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在治療4周后，兩組血清BUN和Cr水平均有所改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）?？梢钥闯?，本治療方法對患者腎功能無明顯影響。

表2 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

與對照組治療后比，①P＜0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） DBIL（μmol/L） AST（U/L） GGT（U/L）治療組 治療前 29 372.1±123.6 366.9±130.2 592.6±238.1 161.9±80.3治療4 w 73.4±52.1① 37.6±6.2① 75.9±58.4① 48.6±19.0①對照組 治療前 32 384.5±127.9 346.7±108.3 611.4±229.6 164.3±79.7治療4 w 166.3±81.2 87.5±12.3 147.8±47.0 150.8±68.5

表 3 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

表 3 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化的比較

與對照組治療后比，①P＜0.05

例數(shù) ALP（U/L） TBA（μmol/L） TP（g/L） ALB（g/L）治療組 治療前 29 219.8±69.1 187.4±88.2 52.8±17.4 30.2±3.1治療 4 w 95.3±58.6 53.1±14.8 70.3±15.1① 39.8±5.1①對照組 治療前 32 221.5±69.7 186.5±87.9 53.2±18.6 30.4±2.9治療 4 w 131.2±51.6 126.3±42.3 60.2±12.5 32.2±4.2

表4 兩組腎功能指標(biāo) (±s)變化的比較

表4 兩組腎功能指標(biāo) (±s)變化的比較

例數(shù) BUN（mmol/L） Cr(μmol/L)治療組 治療前 29 4.4±2.5 88.7±26.5治療4 w 4.2±2.6 83.1±24.8對照組 治療前 32 4.3±2.4 86.4±25.9治療4 w 4.4±2.7 85.7±24.2

2.4 不良反應(yīng) 29例治療組患者共接受血漿置換治療107次，在治療過程中9例次出現(xiàn)過敏性反應(yīng)，出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等癥狀，經(jīng)注射葡萄糖酸鈣后消退；1例出現(xiàn)血壓下降，經(jīng)減慢血漿置換速度后，血壓回升，繼續(xù)完成了治療。

3 討論

戊型肝炎病毒屬于單股無包膜RNA病毒，其大小為27～34 nm，在較低溫度下不穩(wěn)定。戊型肝炎病毒分為4個(gè)基因型，分別為 HEV-1、HEV-2、HEV-3和HEV-4，其中HEV-1、HEV-2目前僅限于人類，HEV-3和HEV-4除人類外，在豬等哺乳動物中也有發(fā)現(xiàn)，在我國主要為HEV-4型。戊型肝炎的潛伏期一般為2～9周，大多呈自限性，肝組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為局灶性肝細(xì)胞壞死，淋巴細(xì)胞相對較少，肝內(nèi)膽汁淤積比較顯著，肝細(xì)胞呈假腺體樣變化等[8～11]。該病多發(fā)于老年或孕婦，且常重疊其他肝病，加上老年患者的生理功能、免疫功能等不斷衰退，發(fā)病后常表現(xiàn)為病情重、病程長、并發(fā)癥多等特征。因此，戊型肝炎被認(rèn)為是救治難度比較大的消化道傳染病[12～14]。目前，除了進(jìn)行肝臟移植和人工肝治療外，一些科研工作者也探討了采用皮質(zhì)激素等對其治療。童瑞敏[15]選取42例戊型淤膽型肝炎患者作為研究對象，探討了間歇使用地塞米松對患者的治療療效。結(jié)果顯示，地塞米松治療組患者血清ALT和TBA等肝功能指標(biāo)得到了顯著改善，且有效率顯著高于常規(guī)保肝治療組。十堰市太和醫(yī)院的馬德強(qiáng)[16]等選取114例淤膽型戊型肝炎患者作為觀察對象，探討了血漿膽紅素吸附治療的臨床療效。結(jié)果顯示，治療后患者癥狀等到明顯緩解，且血清TBIL和DBIL顯著降低，黃疸消退較快。以上研究說明，應(yīng)用地塞米松或血漿膽紅素吸附治療均對淤膽型戊型肝炎患者具有較佳的臨床療效，但他們的樣本量相對較小，仍需擴(kuò)大樣本量研究。

淤膽型肝炎患者的高膽紅素血癥突出表現(xiàn)為黃疸深，持續(xù)時(shí)間長，消除非常緩慢。高膽紅素血癥可引起一系列病理性改變和多器官損傷，長時(shí)間的高膽紅素血癥可造成肝細(xì)胞液化或壞死，肝細(xì)胞的大量壞死會導(dǎo)致肝臟組織網(wǎng)狀支架塌陷，加重肝損傷。同時(shí)，長時(shí)間膽汁淤積易導(dǎo)致肝纖維化，甚至形成膽汁性肝硬化[17]，更加難以治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝內(nèi)膽汁淤積可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡、免疫抑制和內(nèi)毒素血癥，加重病情[18]。盡早采用有效方法，快速降低淤膽型肝炎的高膽紅素血癥，是阻止肝臟進(jìn)一步損傷，盡快恢復(fù)肝功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血漿置換為比較成熟的人工肝支持治療方法。血漿置換非選擇性地去除肝炎患者的血漿內(nèi)毒素、膽紅素、腫瘤壞死因子、免疫復(fù)合物等炎性物質(zhì)，同時(shí)給機(jī)體補(bǔ)充了血漿蛋白、凝血因子等生物活性物質(zhì)，為機(jī)體創(chuàng)造一個(gè)相對較好的內(nèi)環(huán)境，為臨床治療贏得寶貴的時(shí)間[19～21]。

基于以上理論，本研究探討了血漿置換對淤膽型戊型肝炎患者的臨床療效。本研究中的大部分患者病情急、重，癥狀明顯，所有患者血清TBIL＞170 μmol/L。治療后，治療組患者 ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、ALP、TBA 明顯降低，TP、ALB、PTA 明顯升高，與對照組比較差異顯著（P＜0.05），而血漿BUN和Cr水平均無明顯變化，與對照組比較，無顯著性相差（P＞0.05）?？梢?，與只接受內(nèi)科綜合治療的對照組相比，接受血漿置換治療的患者療效更加明顯，患者肝功能恢復(fù)更快。因此，對于戊型肝炎患者，除進(jìn)行內(nèi)科綜合治療外，應(yīng)盡早采用血漿置換治療，通過降低血漿膽紅素水平，而有利于肝細(xì)胞的再生。

實(shí)施血漿置換存在過敏反應(yīng)、感染、水鈉潴留加重等缺點(diǎn)[22～24]。在治療初期，通過血漿置換降低的致病介質(zhì)濃度在治療過后可能重新升高，因此單次治療可能難以控制病情進(jìn)展。本組29例患者在107次血漿置換治療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，治療過程中出現(xiàn)9次過敏性反應(yīng)，1次血壓下降，并發(fā)癥發(fā)生率為9.35%（10/107），以上并發(fā)癥經(jīng)對癥處理均得到控制。鑒于過敏反應(yīng)在血漿置換過程中發(fā)生率較高，可在治療前給予抗過敏藥物預(yù)防，以減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)本研究中的部分患者黃疸消退較慢，需要聯(lián)合其他治療方法，在較長的時(shí)間后才能消退黃疸，以鞏固臨床療效。

總之，血漿置換是較為有效的治療戊型肝炎患者的人工肝方法，具有治療效率高、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)應(yīng)依據(jù)患者的病情變化，抓住最佳的治療時(shí)機(jī)，做到早診斷早治療。

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（收稿：2016-10-19）

（本文編輯：陳從新）

Clinical efficacy of p lasm a exchange in treatm ent of patients w ith hepatitis E and hyperbilirubinem ia

Li Ming，Xin Kefeng，Wu Zhaojin，et al.Second People’s Hospital，F(xiàn)uyang 236015，Anhui Procince

Objective To investigate the clinical efficacy of plasma exchange in treatment of patients with hepatitis E and hyperbilirubinemia.Methods 61 patients with hepatitis E and hyperbilirubinemia were recruited in this study between February 2011 and May 2016，and the patients were divided into two group，with 32 cases receiving conventional treatment and 29 cases receiving plasma exchange（PE）at the base of conventional therapy.The clinical symptoms and serum parameters were measured.Results At the end of four week treatment，the total efficient rate in the PE-treated group was 96.6%，much higher than 62.5% （P<0.05） in the control；serum bilirubin，alanine aminotrasferase and gamma glutamyl transferas levels in the PE group were（73.4±52.）μmol/L，（75.9±58.4）U/L and（48.6±19.0）U/L，much lower than in the control【（166.3±81.2.）μmol/L，（147.8±47.0）U/L and （150.8±68.5） U/L，respectively，P<0.05】；serum renal function tests in the two groups were not significantly changed；all patients completed the PE procedure and survived without death，while three patients in the control died；the side effect including 9 allergic reaction and one hypotension occurred during PE，and all disappeared with appropriate management.Conclusions PE can remarkably decrease blood bilirumin levels and improve clinical symptoms，which might give the chance for further intervention for patients with hepatitis E and hyperbilirubinemia.

Hepatitis E；Hyperbilirubinemia；Plasma exchange；Efficacy

236015安徽省阜陽市第二人民醫(yī)院

李銘，男，43歲，副主任醫(yī)師。E-mail:758529109@qq.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.007