李媛媛 陸宇

·綜述·

動物模型在抗結(jié)核新藥藥效學評價中的應用

李媛媛 陸宇

在當前全球結(jié)核病防治形勢依然嚴峻、傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物對耐藥結(jié)核病治療作用有限的情況下，抗結(jié)核新藥的發(fā)現(xiàn)成為迫切關注的問題。而動物模型對藥效學的評價是新藥研發(fā)的關鍵步驟,是抗結(jié)核新藥臨床應用的有力支持。作者主要從動物模型的種類、特點等方面介紹常見動物模型在新型抗結(jié)核藥物藥效學評價中的應用，進一步加深基礎工作研究者對各種動物模型的了解，有利于選擇及建立合適的動物模型以滿足研究的需求。

結(jié)核; 抗結(jié)核藥; 動物模型; 藥物評價; 臨床前藥代動力學； 綜述

當前結(jié)核病仍是一個重要的全球性健康問題，而我國更是結(jié)核病大國，WHO估算2015年我國新發(fā)肺結(jié)核患者91.8萬例，僅次于印度和印度尼西亞，位列全球第三[1]。面對全球結(jié)核病嚴峻的防治形勢，傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物已不能滿足需要，新型抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)已成為迫切關注的問題。在新型抗結(jié)核藥物研發(fā)過程中，臨床前試驗可以降低治療風險和減少經(jīng)濟成本，而動物模型可以通過嚴格控制實驗的條件、增強實驗材料的可比性、簡化實驗操作和樣品收集，避免進行人體實驗時所帶來的風險，有助于更全面地認識疾病的本質(zhì)，更好地了解藥物的藥代動力學和藥效動力學，以及研究疾病的病理過程，所以在新型藥物評價方面具有重要作用。筆者對動物模型在新型抗結(jié)核藥物藥效學篩選與評價中的應用進行綜述，為更好地建立新模型與新型藥物藥效學評價提供幫助。

一、動物模型的種類、特點及應用范圍

目前，已成功建立的哺乳動物感染結(jié)核分枝桿菌模型包括鼠、豚鼠、兔、牛、羊，及非人類靈長類動物；無脊椎動物感染結(jié)核分枝桿菌模型包括阿米巴蟲、果蠅和斑馬魚。其中鼠和斑馬魚因其體型小，占用空間少，飼養(yǎng)費用較低，可作為高效益動物模型進行相關研究；而豚鼠由于結(jié)核分枝桿菌感染后的病變情況與人類相似，特別是肺部壞死灶，淋巴結(jié)結(jié)核和結(jié)核病的播散情況，所以可用豚鼠模型評估疫苗的效力，可作為疫苗效力檢測的金標準；而在斑馬魚的研究中，僅使用成體斑馬魚和胚胎斑馬魚，未見單獨分離細胞進行體外實驗的研究，故缺少細胞系研究。每一種動物模型都有其不同的特點及應用范圍，詳見表1。

二、 動物模型在抗結(jié)核藥物藥效學評價中的應用

目前，已成功建立了多種動物結(jié)核分枝桿菌感染模型，由于動物自身特點的限制，并不是所有的動物模型都適用于抗結(jié)核藥物療效的評價。不同的動物種類、不同感染的分枝桿菌可評價不同的藥物類別，且評定藥物療效的指標也不同。例如，非脊椎動物主要感染海洋分枝桿菌，主要通過熒光顯微鏡檢測；鼠和兔等哺乳類動物模型主要通過菌落計數(shù)來判定療效；而非人靈長類動物不僅可以菌落計數(shù)，還可以結(jié)合氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描(FDG-PET-CT)顯像技術評定藥物效力。在抗結(jié)核藥物的藥效學評價中常應用的動物模型如下。

表1 動物模型的種類、特點及應用情況

(一)小鼠結(jié)核感染模型

在抗結(jié)核藥物療效評估的試驗中常用BALB/c和C57BL/6鼠系建立小鼠結(jié)核感染模型。Tasneen等[2]使用BALB/c小鼠結(jié)核感染模型對貝達喹啉(bedaquilin，Bdq，商品名斯耐瑞，曾稱TMC-207，也曾稱R207910)、利奈唑胺(Lzd)、吡嗪酰胺(PZA)、Pretomanid(PMD，既往曾稱Pa-824，具有新型抗結(jié)核分枝桿菌活性的抗生素)和Sutezolid(SZD，噁唑烷酮類抗菌藥物)的不同用藥方案進行療效評估。對照組小鼠以灌胃方式服用利福平(RFP；10 mg/kg)+異煙肼(INH；10 mg/kg)+PZA(150 mg/kg)2個月，然后再服用RFP+INH(計量同上)2個月，共4個月的療程；實驗組小鼠以灌胃方式服用Bdq+PMD+SZD(3種藥物給藥量均為50 mg/kg)共4個月的療程。兩組小鼠感染后治療開始未給藥時肺部活菌初始對數(shù)值為(6.17±0.27)菌落形成單位(CFU)(根據(jù)實踐經(jīng)驗小鼠臟器細菌分離數(shù)對數(shù)值通常>6 CFU)。治療1個月后對照組肺部活菌為(3.47±0.37) CFU，實驗組為(0.94±0.14) CFU；治療2個月后對照組為(1.59±0.25) CFU，實驗組為(0.00±0.00) CFU；治療4個月后實驗組無結(jié)果，可能是因為治療2個月后CFU計數(shù)即為0，所以未計數(shù)后2個月的活菌對數(shù)值，而對照組治療3個月后為(0.50±0.51) CFU。結(jié)果表明，實驗組使用的治療方案滅菌效果明顯優(yōu)于對照組，但因為BABL/c鼠感染結(jié)核分枝桿菌后不產(chǎn)生干酪樣病變，大部分的結(jié)核分枝桿菌主要聚集在細胞內(nèi)，其形成的病理改變與人類不同，而人類感染的結(jié)核分枝桿菌主要分布于干酪樣壞死病灶處[2]，而且人類壞死灶形成的肉芽腫微環(huán)境也會對藥物效力產(chǎn)生負面影響，故使用該結(jié)核感染模型具有一定的限制性。

但一些研究發(fā)現(xiàn)，C3HeB/FeJ鼠在感染結(jié)核分枝桿菌后形成了壞死性肉芽腫[3-4]，這一種系的小鼠與人類病變更為相似，更有利于結(jié)核病的病因機制、藥效學評價等的研究。Irwin等[5]使用C3HeB/FeJ鼠和BABL/c鼠構(gòu)建了鼠感染結(jié)核分枝桿菌埃德曼菌株的結(jié)核模型，并分別對Bdq、PZA單獨和聯(lián)合使用的療效進行了評估。病變部位藥代動力學分析結(jié)果顯示，PZA穿透力在這兩種小鼠中是相同的，對于BABL/c鼠無論單用或合用藥物，其肺部菌落計數(shù)均明顯下降，但C3HeB/FeJ鼠由于肺臟形成了pH值為7.5的壞死性肉芽腫微環(huán)境，而PZA在此pH值范圍內(nèi)基本上是不產(chǎn)生藥效的，故出現(xiàn)C3HeB/FeJ鼠對藥物不敏感的情況，呈現(xiàn)雙峰的結(jié)果，即部分鼠對藥物敏感、部分對藥物不敏感，但也進一步驗證了并不是因為細菌產(chǎn)生的耐藥性而對結(jié)果造成影響。因為治療4周后，Bdq耐藥突變不足1%。但研究也發(fā)現(xiàn)C3HeB/FeJ鼠在脾臟不形成結(jié)核壞死灶，其對藥物的反應與BABL/c鼠一樣，均是敏感的。以上研究表明，壞死灶的形成確實對藥物的作用產(chǎn)生了影響，而這些影響因素可以在臨床試驗中進一步探索研究。

(二)豚鼠感染結(jié)核模型

豚鼠模型是最早建立的分枝桿菌感染動物模型，在19世紀80年代由Robert Koch建立并使用[6]。在動物模型中，認為豚鼠模型的敏感度較高，非常低劑量的實驗室菌株的菌濃度(肺中2～3個活菌即可存留與復制)即可建模[7]。但對臨床菌株的研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠模型在使用臨床菌株時即使肺部有嚴重壞死灶也可存活一段時間,故認為對臨床菌株的研究可能小鼠模型更適合[8]。

2011年鄭梅琴等[9]通過氣溶膠感染途徑構(gòu)建了豚鼠結(jié)核感染模型，并對INH、莫西沙星、氯法齊明、JYS-1、JYS-2進行了藥效學評價。研究發(fā)現(xiàn)，治療組中INH和莫西沙星對肺部病變的恢復和肺臟、脾臟荷菌量的降低明顯優(yōu)于非治療組。2015年Horváti等[10]利用豚鼠結(jié)核感染模型對抗結(jié)核新藥乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA-pT82)進行了體內(nèi)藥物毒性和藥物療效評估的實驗。在評估藥物毒性的試驗中，豚鼠體質(zhì)量穩(wěn)定增長，未出現(xiàn)與藥物毒性相關的癥狀，尸檢后的組織也未見明顯異常。表明PLGA-pT820對豚鼠未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物毒性作用。在評估PLGA-pT82藥物療效的試驗中，豚鼠通過肌內(nèi)注射結(jié)核分枝桿菌標準株H37Rv懸液而發(fā)生結(jié)核感染，結(jié)果顯示治療組的豚鼠體質(zhì)量穩(wěn)步增長，無死亡情況，組織勻漿菌落計數(shù)為“0”；而對照組3只死亡，余下的3只組織勻漿培養(yǎng)后也都發(fā)現(xiàn)有結(jié)核分枝桿菌生長。

上述研究可知，建立豚鼠結(jié)核感染模型有多種方式，既可以氣溶膠，也可以肌內(nèi)注射菌懸液。構(gòu)建的豚鼠結(jié)核感染模型不僅可用于評估傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的療效，還可用于新型抗結(jié)核藥物的效力和毒力的評估，這對促進新藥研發(fā)具有重要作用。

(三)兔結(jié)核感染模型

兔結(jié)核感染模型常用于結(jié)核病發(fā)病機制和脊柱結(jié)核的研究[11]。但由于其在結(jié)核病的研究中并不是主要使用的模型，故這類研究較少。國外的一項研究中使用18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描顯像技術動態(tài)觀察兔結(jié)核感染模型的病變情況，通過該技術反映結(jié)核病灶荷菌量的改變，發(fā)現(xiàn)使用INH或RFP治療1周后結(jié)核病灶的荷菌量明顯減少[12]。我國尚博等[13]通過椎體鉆孔植入結(jié)核分枝桿菌的方法建立了兔脊柱結(jié)核模型，同時證明了利福平-殼聚糖(CS)-海藻酸鈣(CA)納米緩釋微球的控釋化療可增加椎旁局部藥物濃度，有效抑制結(jié)核分枝桿菌生長。進一步說明，兔結(jié)核感染模型不僅可以用于傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的療效評估，還可用于探索新的治療方案。

(四)非人靈長類結(jié)核感染模型

Capuano等[14]發(fā)現(xiàn)低劑量結(jié)核感染食蟹獼猴似乎可代表完整的人結(jié)核分枝桿菌感染頻譜，對于研究這類傳染病的病理與免疫是一個很好的模型。研究中食蟹獼猴感染后大多數(shù)在2～8周可見右肺特征性的肺結(jié)核結(jié)節(jié)，在感染8個月后可見空洞，但有的在感染2個月后胸片仍為陰性結(jié)果。另外，由于人與動物間存在種屬差異，而非人靈長類與人的親緣關系最近，使得這一模型還可用于潛伏性結(jié)核感染的研究，可更好地模擬人類疾病。

2013年Lin等[15]通過2-脫氧-2-18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像技術觀察了食蟹猴結(jié)核感染的疾病過程，并對4種常用的抗結(jié)核藥物(INH、RFP、PZA、乙胺丁醇)單用和聯(lián)用的治療效果進行了評估。研究發(fā)現(xiàn)，在疾病進展時期動物肺部肉芽腫的大小和代謝是動態(tài)變化的，提示活動性肺結(jié)核病變具有高度動態(tài)性的特征，而有效的抗結(jié)核藥物治療可使肺部結(jié)核分枝桿菌的代謝活性降低，并可通過測定氟代脫氧葡萄糖的攝取量進行評估。研究還發(fā)現(xiàn)，采用INH治療后會使個體結(jié)核病灶的代謝活性暫時升高，而RFP治療后結(jié)核病灶的代謝活性多為下降；4種藥物聯(lián)合使用可使氟代脫氧葡萄糖的攝取量明顯下降，說明聯(lián)合用藥療效顯著。

研究表明，正電子發(fā)射計算機斷層成像技術可用于新型藥物或新治療方案的早期療效評估，并可將其直接轉(zhuǎn)化成人類臨床試驗模型，可主要用于疫苗的評價和免疫學方面的研究，在評價藥物療效方面的應用較少[16-17]。

(五)斑馬魚結(jié)核感染模型

斑馬魚因體積小、產(chǎn)量大，飼養(yǎng)相對簡單、經(jīng)濟，適合藥物和基因突變的大量篩選試驗[17]。Takaki等[18]通過尾靜脈注射表達熒光蛋白的感染海洋分枝桿菌建立模型，使用熒光測量儀測定斑馬魚體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的含量，可直接客觀評價藥物的效力、毒力和藥物療效；而之前不能進行斑馬魚肺部活菌計數(shù)，只能通過計算其胚胎的死亡率間接評估藥物療效。在斑馬魚結(jié)核感染模型中，通過給藥后監(jiān)測熒光菌株的活動，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞和肉芽腫樣病灶在誘導和播散耐藥結(jié)核病中起到了重要作用。巨噬細胞的氧化應激可誘導細菌外排泵的表達，有利于結(jié)核分枝桿菌的復制。有研究表明，在抗結(jié)核藥物中加入結(jié)核分枝桿菌的外排泵抑制劑，例如維拉帕米，可減少巨噬細胞誘導的耐藥并可能縮短療程[19]。

(六)果蠅結(jié)核感染模型

Oh等[20]通過腹腔注射海洋分枝桿菌的方式建立了果蠅結(jié)核感染模型。研究發(fā)現(xiàn)，INH、RFP可有效延長感染果蠅的生存期。隨后他們又建立了感染膿腫分枝桿菌的果蠅模型，并評價了替加環(huán)素、克拉霉素、Lzd等藥物的療效，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素的療效最好[21]。以上研究利用綠色熒光蛋白進行熒光成像，可實時監(jiān)測果蠅感染和治療的生存情況，從而快速進行抗結(jié)核藥物的療效評價。但感染不同的分枝桿菌，其藥物療效的評價也會有所不同，例如膿腫分枝桿菌對包括INH、RFP在內(nèi)的一線抗結(jié)核藥物具有抗藥性，但體外試驗中其對阿米卡星、克拉霉素等是易感的[22]。因此，應根據(jù)待評價的抗結(jié)核藥物和動物模型的種類，選擇合適的菌株感染動物。

三、小動物活體成像技術的應用

傳統(tǒng)動物實驗需在不同的時間點處死動物以獲得多個時間點的實驗結(jié)果，需要動物數(shù)量比較多。而小動物活體成像技術通過對同一實驗對象的不同時間點的記錄、跟蹤，可實時動態(tài)觀察病理改變、降低個體差異影響，更便捷地評估藥物效力，所得的數(shù)據(jù)也更加真實可信，同時也減少了對動物數(shù)量的需求。

生物發(fā)光實驗是在三磷酸腺苷(ATP)，鎂離子(Mg2+)和氧氣的參與下，注射底物熒光素與表達的熒光素酶反應產(chǎn)生生物發(fā)光的光子，其特異性強，信噪比高，故適用于小動物活體成像。從哈維弧菌得到的細菌熒光素酶基因(LuxAB)插入分枝桿菌中將使發(fā)光更亮，使用的底物價格更低而受到廣泛關注。體外研究發(fā)現(xiàn)，使用LuxAB操縱子進行實驗，3 d 就可得到最佳結(jié)果，研究中其最低抑菌濃度(MIC)變化與傳統(tǒng)方法相比，差異不超過1倍MIC濃度的藥物稀釋濃度(實驗結(jié)果加減1～2倍MIC濃度視為可接受范圍)，所以結(jié)果可靠，并且不需要加入底物。而螢火蟲熒光素酶可將體內(nèi)血紅蛋白吸收作用降到最低，產(chǎn)生的光的波長范圍可使更多的光通過組織和皮膚而被檢測，比細菌表達的熒光素酶更適合進行體內(nèi)成像[23]。由于生物發(fā)光試驗在體內(nèi)檢測有著較高的敏感度，常被用于靶向藥物遞送的觀測，包括在鼠模型上評估藥物的分布和藥物效力[24]。Andreu等[25]運用生物發(fā)光成像技術檢測了可表達熒光的結(jié)核分枝桿菌在其感染小鼠使用INH治療前后的成像情況。小鼠鼻內(nèi)感染結(jié)核分枝桿菌，感染19 d后以灌胃方式給藥(INH：25 mg·kg-1·d-1)。研究顯示RFP治療4 d后，成像的熒光亮度即有減少；治療10 d后，熒光值減少了8.8倍。治療前后臟器標本研磨后CFU計數(shù)結(jié)果與熒光結(jié)果一致。運用改進的無創(chuàng)小鼠活體成像生物發(fā)光試驗檢測結(jié)核分枝桿菌菌株，可以動態(tài)觀察急性感染的進展，快速了解和量化抗結(jié)核藥物的作用。

四、結(jié)語

沒有一種動物模型能夠完全復制人類疾病發(fā)生的真實情況及該疾病進展的所有階段，不可能完全概括結(jié)核病病理學的各個方面。動物畢竟不是人體的縮影，模型實驗只是一種間接性研究，只可能在一個局部或幾個方面與人類疾病相似。因此，模型實驗結(jié)論的正確性只是相對的，最終必須在人體上得到驗證。了解結(jié)核病的發(fā)病機制，及每種動物模型的特點和優(yōu)缺點，提高對分枝桿菌感染的免疫應答和宿主與病原體相互作用的認識，有利于選擇最合適的動物模型(或它們的組合)，進而利用新技術開發(fā)新的動物模型，以更好地滿足研究的需要。在抗結(jié)核新藥藥效學評價時，也需要在多種動物模型中進行驗證，在藥效學評價的不同階段，文中所列舉的動物模型均可應用，但需要根據(jù)實驗的研究目的和所評價藥物的特點進行恰當?shù)倪x擇。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015. Geneva: World Health Organization, 2015: 24-25.

[2] Tasneen R,Betoudji F, Tyagi S, et al. Contribution of oxazolidinones to the efficacy of novel regimens containing bedaquiline and pretomanid in a mouse model of tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother,2015, 60(1): 270-277.

[3] Harper J, Skerry C, Davis SL, et al. Mouse model of necrotic tuberculosis granulomas develops hypoxic lesions. J Infect Dis, 2012, 205(4): 595-602.

[4] Pan H, Yan BS, Rojas M, et al. Ipr1 gene mediates innate immunity to tuberculosis. Nature, 2005, 434(7034):767-772.

[5] Irwin SM, Prideaux B, Lyon ER, et al. Bedaquiline and pyrazinamide treatment responses are aaffected by pulmonary lesion heterogeneity inMycobacteriumtuberculosisinfected C3HeB/FeJ mice. ACS Infect Dis, 2016,2(4): 251-267.

[6] Kaufmann SH. Koch’s dilemma revisited. Scand J Infect Dis, 2001, 33(1): 5-8.

[7] Smith DW,Harding GE. Animal model of human disease. Pulmonary tuberculosis. Animal model: Experimental airborne tuberculosis in the guinea pig. Am J Pathol，1977, 89(1):273-276.

[8] Williams A,Orme IM. Animal models of tuberculosis: an overview. Microbiol Spectr, 2016,4(4).

[9] 鄭梅琴,陸宇,付雷,等.豚鼠結(jié)核病模型在抗結(jié)核新藥評價中的應用.臨床肺科雜志,2011,16(8):1205-1207.

[10] Horváti K, Bacsa B, Szabó N, et al. Antimycobacterial activity of peptide conjugate of pyridopyrimidine derivative againstMycobacteriumtuberculosisin a series of in vitro and in vivo models. Tuberculosis(Edinb),2015, 95 Suppl 1: S207-211.

[11] Liu X, Jia W, Wang H, et al. Establishment of a rabbit model of spinal tuberculosis usingMycobacteriumtuberculosisstrain H37Rv. Jpn J Infec Dis, 2015, 68(2): 89-97.

[12] Via LE, Schimel D, Weiner DM, et al. Infection dynamics and response to chemotherapy in a rabbit model of tuberculosis using [18F] 2-fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography and computed tomography.Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(8): 4391-4402.

[13] 尚博,方繼鋒,侯耀鵬,等.利福平-殼聚糖-海藻酸鈣緩釋微球在兔脊柱結(jié)核模型中的作用.中華實驗外科雜志,2015,32(7):1541-1543.

[14] Capuano SV 3rd,Croix DA,Pawar S, et al. ExperimentalMycobacteriumtuberculosisinfection of cynomolgus macaques closely resembles the various manifestations of humanM.tuberculosisinfection. Infect Immun, 2003, 71(10):5831-5844.

[15] Lin PL, Coleman T, Carney JP, et al. Radiologic responses in cynomolgous macaques for assessing tuberculosis chemotherapy regimens. Antimicrob Agents Chemother, 2013,57(9):4237-4244.

[16] 高建峰,滕利,周立,等.恒河猴和食蟹猴在結(jié)核病研究中的應用進展.實驗動物科學,2014,31(6):51-55.

[17] Lohi O, Parikka M, R?met M. The zebrafish as a model for paediatric diseases. Acta Paediatr, 2013, 102(2): 104-110.

[18] Takaki K, Cosma CL, Troll MA, et al. An in vivo platform for rapid high-throughput antitubercular drug discovery. Cell Rep, 2012, 2(1): 175-184.

[19] van Leeuwen LM, van der Sar AM, Bitter W. Animal models of tuberculosis: zebrafish. Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 5(3): a018580.

[20] Oh CT, Moon C, Choi TH, et al.Mycobacteriummarinuminfection in Drosophila melanogaster for antimycobacterial activity assessment. J Antimicrob Chemother, 2013, 68(3): 601-609.

[21] Oh CT, Moon C, Park OK, et al. Novel drug combination forMycobacteriumabscessesdisease therapy identified in a Drosophila infection model. J Antimicrob Chemother, 2014, 69(6): 1599-1607.

[22] Nessar R, Reyrat JM, Murray A，et al. Genetic analysis of new 16S rRNA mutations conferring aminoglycoside resistance inMycobacteriumabscessus. J Antimicrob Chemother，2011，66(8): 1719-1724.

[23] Kong Y, Yang D, Cirillo SL, et al. Application of fluorescent protein expressing strains to evaluation of anti-tuberculosis therapeutic efficacy in vitro and in vivo. PLoS One, 2016, 11(3): e0149972.

[24] Arranz A, Ripoll J. Advances in optical imaging for pharmacological studies. Front Pharmacol, 2015, 6: 189.

[25] Andreu N,Zelmer A,Sampson SL, et al. Rapid in vivo assessment of drug efficacy againstMycobacteriumtuberculosisusing an improved firefly luciferase. J Antimicrob Chemother, 2013,68(9):2118-2127.

(本文編輯：孟莉 薛愛華)

The applications of animal models in the new anti-tuberculosis drugs evaluation

LIYuan-yuan,LUYu.

BeijingKeyLaboratoryofDrugResistanceTuberculosisResearch,DepartmentofPharmacology,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondingauthor:LUYu,Email：luyu4876@hotmail.com

The global situation of tuberculosis prevention and control is still grim, and the efficacy of conventional anti-tuberculosis drugs for the treatment of drug-resistant tuberculosis is limited. In these cases, it is an urgent concern to discover new anti-tuberculosis drugs. The use of animal models for the pharmacodynamic evaluation is a key step in the new drug research and development and is a powerful support of anti-tuberculosis drugs for clinical application. In order to deepen the understanding of a variety of animal models of the basic researchers, the author introduces the common animal models in the application of pharmacodynamic evaluation of new anti-tuberculosis drugs from the types and characteristics of animal models. It is helpful to select and establish a suitable animal model to meet the needs of research.

Tuberculosis; Anti-tuberculosis drugs; Animal models; Drug evaluation; Preclinical pharmacokinetics； Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.022

“十二五”國家科技重大專項(2015ZX09102007-015)

101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院 耐藥結(jié)核病研究北京市重點實驗室 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室

陸宇，Email：luyu4876@hotmail.com

2017-03-06)