邱銳

過去的一年半時間，內(nèi)地制藥界經(jīng)歷了一場“大風(fēng)暴”般的洗禮。

以2015年7月22日印發(fā)《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》為標(biāo)志，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱“食藥監(jiān)總局”）以“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”為要求，展開藥品臨床數(shù)據(jù)自查核查行動。被業(yè)內(nèi)稱為中國醫(yī)藥史上，監(jiān)管部門對藥物研發(fā)過程中臨床試驗數(shù)據(jù)問題的“最嚴(yán)核查令”。

截至2016年10月30日，食藥監(jiān)總局核查中心共組織檢查員681人次，組成81個檢查組，對分布在319家藥企的148個新藥注冊申請品種進(jìn)行了核查。

“風(fēng)暴”過后的景象可以用慘烈來形容。截至2016年6月底，企業(yè)經(jīng)自查主動申請撤回了1193個新藥，占應(yīng)自查總數(shù)的83%；2016年10月，食藥監(jiān)總局藥品審評中心共承辦新的藥品注冊申請中，已受理的有209個，創(chuàng)全年最低水平，而上一年同期數(shù)量則為548個，且這一數(shù)字還是當(dāng)年的最低峰。因為監(jiān)管部門大幅收緊的藥物臨床試驗質(zhì)量審查標(biāo)準(zhǔn)，大陸藥企如今已經(jīng)不再像從前一樣，隨意提交新藥注冊申請，而是開始變得謹(jǐn)慎、小心。

藥物臨床試驗，是藥物研發(fā)鏈條上最重要的環(huán)節(jié)之一，指藥企研發(fā)一款新藥后，將藥品送到醫(yī)院，在人體（病人或健康志愿者）上進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究。通過藥物臨床試驗，藥企能夠了解新藥對人體的療效和毒副作用幾何等情況。也就是說，一種藥物，究竟有沒有療效、安全不安全，主要靠臨床試驗數(shù)據(jù)來衡量。

然而在過去很長一段時間內(nèi)，因為行業(yè)發(fā)展不規(guī)范、監(jiān)管能力跟不上等原因，臨床數(shù)據(jù)造假或不規(guī)范現(xiàn)象像“潛規(guī)則”一樣，在中國相關(guān)行業(yè)內(nèi)大量存在，且一直未有得到社會足夠的關(guān)注。

雖然此次突然對藥物臨床試驗嚴(yán)格審查，讓內(nèi)地制藥界出現(xiàn)了階段性的“退潮”。但是仍需看到，藥物臨床試驗造假是一個有著“悠久歷史”的問題，其中牽涉多方利益，并非一兩次核查能夠改變。

正如“羅生門”一樣，每一方都有委屈和不滿、都希望將責(zé)任推到其他機(jī)構(gòu)的身上。在這種背景下，單獨依靠提高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)與力度，畢其功于一役，大幅提高大陸臨床試驗質(zhì)量，進(jìn)而希望提高國產(chǎn)藥質(zhì)量，效果尚待觀察。

撤了83% ：撤回保平安

“崩盤”、“不安”……一年多來，醫(yī)藥行業(yè)的朋友圈里流傳著許多帶有這些字眼的文章，文章都指向一件事——大量藥企把自己的新藥注冊申請撤回了。而這都源于食藥監(jiān)總局開展的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作。

變化始于一年半之前。2015年7月22日，食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》（以下簡稱“第117號公告”）。該公告指出，所有已申報并在總局待審的藥品注冊申請人，須對已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請藥物臨床試驗情況開展自查，確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、可靠，相關(guān)證據(jù)保存完整。申請人自查發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)存在不真實、不完整等問題的，可以在2015年8月25日前向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出撤回注冊申請。

對于自查出來的問題，食藥監(jiān)總局對申請人采取了“恩威并施”的策略。

“恩”的做法是，在食藥監(jiān)總局組織核查前，藥品注冊申請人自查發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)存在真實性問題的，應(yīng)主動撤回注冊申請，總局只公布其名單，不追究其責(zé)任。

“威”則體現(xiàn)在，食藥監(jiān)總局宣布，將組織專家對申請人的自查材料等進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并視情況開展飛行檢查，也就是“突然襲擊”式的檢查。

檢查中被發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)弄虛作假的，臨床試驗數(shù)據(jù)不完整不真實的，不僅意味著該藥品種注冊或不予通過，還要“追究申請人、臨床試驗機(jī)構(gòu)、合同研究組織的責(zé)任，并向社會公開申請人、臨床試驗機(jī)構(gòu)、合同研究組織及其法定代表人和相關(guān)責(zé)任人員?！?/p>

根據(jù)食藥監(jiān)總局公開的信息，當(dāng)時自查核查工作涉及1622個待審藥品注冊申請，其中新藥948個、仿制藥503個、進(jìn)口藥171個。

這只是一個開始。此后的一年多時間里，食藥監(jiān)總局又接連發(fā)布《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的通知》、《關(guān)于藥物臨床試驗自查情況的公告》、《關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查注冊申請情況的公告（2016年第171號）》等文件，督促自查核查工作的持續(xù)進(jìn)行。

上述一系列的自查核查公告，并沒有立刻令眾多藥企掀起“撤回風(fēng)潮”。業(yè)內(nèi)人士告訴記者，許多藥企對于撤還是不撤曾猶豫了很久。對于申報藥企來說，如果選擇撤回，意味著前期投入全部“打水漂”。按照食藥監(jiān)總局在2015年12月發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的通知》規(guī)定，“對主動撤回的注冊申請，申請人可按新的要求重新組織開展臨床試驗”，如果藥企不想放棄注冊，就要重新組織臨床試驗。

業(yè)內(nèi)估計，目前內(nèi)地一個新藥生產(chǎn)批件的價格（即當(dāng)前國內(nèi)新藥研發(fā)成果交易的基準(zhǔn)價格）可能已經(jīng)上漲到超過5億，而相應(yīng)的臨床批件則不低于4000萬至5000萬。此外，國家正在提高注冊成本和要求，再申報的難度無疑要比之前大大增加。以華海藥業(yè)為例，在食藥監(jiān)總局2015年11月26日發(fā)布的公告中，其撤回數(shù)量居首，多達(dá)8個，撤回、不批準(zhǔn)率高達(dá)90.48%。華海藥業(yè)在公告中透露，上述8個藥品已累計投入的研發(fā)費用約3800萬元（含部分品種的歐美注冊研發(fā)費用）。

撤回顯然會給藥企帶來不小損失，但是若等到檢查人員在現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)存在問題時，尤其是弄虛作假，不但藥品再也無法注冊，相關(guān)責(zé)任人也可能會面臨牢獄之災(zāi)。

這并非危言聳聽，食藥監(jiān)總局也適時發(fā)布了造假的后果。2015年12月7日，總局披露了常州制藥廠有限公司申報的阿司匹林緩釋片、蘇州中化藥品工業(yè)有限公司申報的瑞巴派特分散片、西安恩慈制藥有限公司申報的頭孢地尼干混懸劑等14家企業(yè)十余個藥品的造假情況，并表示“明確注冊申請人、藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)和合同研究組織的相關(guān)人員的責(zé)任，涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相關(guān)責(zé)任人由衛(wèi)生計生部門處理，涉嫌犯罪的移交公安機(jī)關(guān)”。

另外，截至2016年9月底，食藥監(jiān)總局共核查117個注冊申請，對其中存在真實性問題的30個作出了不予批準(zhǔn)的決定，約占應(yīng)自查核查品種的2%；對涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個品種11個臨床試驗機(jī)構(gòu)和合同研究組織（CRO）予以立案調(diào)查。

在這樣的背景下，大部分藥企最終做出了“撤回”決定。一位醫(yī)藥界人士告訴記者：“先撤回吧，雖然自己也不確定有沒有問題，但還是撤回保險一些。”

于是，一股“退潮”般的景象展現(xiàn)在世人面前。在符合公告要求的上市和進(jìn)口注冊申請的1622個新藥品種中，除去免臨床試驗的193個申請，共計1429個需要進(jìn)行自查的品種。截止到2016年6月底，主動撤回數(shù)量達(dá)1193個，占比83%。

未撤回的仍有25%查出了問題

對于上述景象，有媒體以《八成新藥臨床數(shù)據(jù)涉假》為題進(jìn)行了報道。對此，食藥監(jiān)總局于2015年10月專門發(fā)文反駁。一位藥化注冊司負(fù)責(zé)人表示，不能簡單地把企業(yè)主動撤回歸結(jié)為數(shù)據(jù)造假。實際上，企業(yè)自查主動撤回有多種原因，有的是不符合臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，影響試驗結(jié)果科學(xué)性和準(zhǔn)確性；有的是數(shù)據(jù)不完整，不可溯源，不足以證明申報藥品的安全有效；也有的數(shù)據(jù)不真實，不排除有故意造假行為。

該表態(tài)說明，食藥監(jiān)總局認(rèn)為臨床試驗的問題應(yīng)該分為兩類：一類屬于不真實，一類屬于“不規(guī)范”。按照食藥監(jiān)總局副局長吳湞2015年7月接受媒體采訪時的表述：要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)“不真實”和“不規(guī)范、不完整”兩類性質(zhì)不同的問題。數(shù)據(jù)不真實問題，只要屬于主觀故意的，必須嚴(yán)肅查處。

由中國藥學(xué)會主辦的全國一級學(xué)術(shù)刊物《中國臨床藥理學(xué)雜志》2013年進(jìn)行的一項調(diào)查顯示，在臨床試驗的各個環(huán)節(jié)中，有47.80%的臨床試驗機(jī)構(gòu)在試驗實施過程中違規(guī)，更有高達(dá)85.70%的機(jī)構(gòu)在試驗記錄環(huán)節(jié)存在問題。

此外，從官方口徑來看，“不規(guī)范與造假”問題也多次被提及。2001年，食藥監(jiān)總局藥品認(rèn)證管理中心檢查處處長曹彩在接受媒體采訪時承認(rèn)：“大部分的新藥臨床研究仍處于不規(guī)范狀態(tài)，在這方面，中藥新藥的臨床試驗問題尤為突出。”

2004年，該局安全監(jiān)管司藥品研究監(jiān)督處一位處長曾透露，在他們以往的監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)，臨床試驗存在較多不規(guī)范操作和違規(guī)問題。

十年后，2015年7月27日，吳湞在部署臨床數(shù)據(jù)自查工作的電視電話會議上仍然表示：“目前藥物臨床試驗中問題比較嚴(yán)重，不規(guī)范、不完整問題非常普遍?！?/p>

2016年初，食藥監(jiān)總局在給各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的一則通知中指出：“近期，總局針對部分試驗項目多、收費低的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場核查，發(fā)現(xiàn)大部分試驗項目存在數(shù)據(jù)不真實、不完整、不規(guī)范問題?！?/p>

此次核查發(fā)布的最新數(shù)據(jù)也表明，國內(nèi)藥品的臨床數(shù)據(jù)真實性問題堪憂。截至 2016年9月底，食藥監(jiān)總局共核查117個注冊申請。在這些注冊申請中，發(fā)現(xiàn)存在真實性問題的有30個，占比25%以上。而且，這些數(shù)據(jù)得來的時間，是在大量企業(yè)主動撤回注冊申請以后，繼續(xù)堅持的注冊申請本應(yīng)在臨床數(shù)據(jù)上更為扎實，也就是說，存在作假問題的比例應(yīng)該比實際情況降低了。

面對追責(zé)：利益鏈條上的推諉與博弈

對這場“史上最嚴(yán)”的數(shù)據(jù)核查，業(yè)內(nèi)各方普遍給予肯定。石藥集團(tuán)中央藥物研究院副院長楊漢煜此前在接受媒體采訪時表示，加強(qiáng)藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查等政策，對凈化市場環(huán)境、促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展起到了十分重要的作用，“以前很多企業(yè)粗制濫造的藥品也往上報，根本沒有時間靜下心好好做創(chuàng)新”。

中國科學(xué)院院士、上海市科協(xié)主席陳凱先在2015年12月舉行的一次會議上表示，在這樣的歷史背景下，加強(qiáng)藥品數(shù)據(jù)核查十分必要。北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系主任史錄文則認(rèn)為，藥企撤回注冊申請，說明其申報的藥品本身就有問題?！叭绻髽I(yè)有信心，就應(yīng)當(dāng)按照國家的要求和流程做，這樣才能保證藥品安全有效。”不能用藥企的經(jīng)濟(jì)損失和公眾的健康相比，也不能因此質(zhì)疑政策的合理性。

不過，大面積撤回、不批準(zhǔn)以及被迫終止，給利益相關(guān)方不可避免地帶來損失：藥企面臨研發(fā)費用打水漂；合同研究組織不僅浪費了很多人力物力，還要承擔(dān)費用損失，以及繼續(xù)選擇臨床機(jī)構(gòu)時的責(zé)任和壓力。在這種形勢下，所有利益相關(guān)方，與監(jiān)管部門一起，彼此推諉、角力，甚至相互指責(zé)，在造假行為被曝光后，面對申請撤回所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)損失，以及可能的刑事責(zé)任究竟應(yīng)該由誰來承擔(dān)，形成了一個“羅生門”。

目前，大陸新藥研發(fā)鏈條上涉及的機(jī)構(gòu)主要有五部分：藥品生產(chǎn)廠家（又稱申辦者）、食藥監(jiān)總局、經(jīng)食藥監(jiān)總局認(rèn)證的藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)（簡稱GCP機(jī)構(gòu)）、倫理委員會（簡稱IRB）以及合同研究組織（簡稱CRO）。

在藥物臨床試驗中，各方分工流程為：藥品生產(chǎn)廠家要想將藥品上市，必須到食藥監(jiān)總局申請注冊。注冊手續(xù)中的一項為進(jìn)行藥物臨床試驗。進(jìn)行藥物臨床試驗之前，藥品生產(chǎn)廠家同樣需要到食藥監(jiān)總局申請，經(jīng)審查批準(zhǔn)、簽發(fā)同意后，才能進(jìn)行試驗。

一旦獲批，藥品生產(chǎn)廠家會拿著批文，選擇適合的GCP機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗，但是試驗的方案須獲得IRB批準(zhǔn)。

此外，臨床試驗由于從設(shè)計、實驗操作，到數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，再到申請批文都是一個專業(yè)性極強(qiáng)的過程，催生了一種專業(yè)的中介機(jī)構(gòu)——合同研究組織。一些藥品生產(chǎn)廠家也可能通過委托合同將整個流程外包給這樣的組織，直接等待最終的注冊批文。

當(dāng)問題出現(xiàn)，較為復(fù)雜的流程與環(huán)環(huán)相扣的關(guān)系，讓每一方都在試圖將責(zé)任推到其他機(jī)構(gòu)的身上。

作為監(jiān)管方，食藥監(jiān)總局堅稱問題主要出在申辦者和藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)兩者身上。2014年，原食藥監(jiān)總局安全監(jiān)管司藥品研究監(jiān)督處就曾表示，造成臨床試驗質(zhì)量不佳主要是申辦者對藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的了解不夠、缺乏責(zé)任心；臨床研究機(jī)構(gòu)相對短缺，法規(guī)不完善、法規(guī)執(zhí)行情況不好，監(jiān)管力度不夠。

2015年7月，吳湞在接受媒體采訪時表示，臨床試驗數(shù)據(jù)不真實、不完整，有著深刻的歷史和社會原因。不過，主要問題仍然出在藥品注冊申請人及其委托的臨床試驗機(jī)構(gòu)身上。

吳湞稱，一些藥品注冊申請人對臨床試驗過程不參與、不監(jiān)督，有的授意或者默許臨床試驗造假。申請人委托的臨床試驗機(jī)構(gòu)對試驗行為沒有履行相應(yīng)的監(jiān)督責(zé)任，有的甚至成為規(guī)避監(jiān)管、弄虛作假的“教唆者”。

“嚴(yán)進(jìn)寬出”的監(jiān)管模式亟待改善

2009年，食藥監(jiān)總局南方經(jīng)濟(jì)研究所、《中國處方藥》和中國外商投資協(xié)會藥品研制與開發(fā)行業(yè)協(xié)會（RDPAC）聯(lián)合發(fā)布的《中國藥物臨床試驗現(xiàn)狀和發(fā)展》調(diào)研報告明確指出，中國藥物臨床試驗發(fā)展的最大障礙是“嚴(yán)進(jìn)寬出”政策，即藥物臨床試驗審批期過長、流程繁瑣，但對臨床試驗實施和上市后藥物監(jiān)管不足。

雖然2015年7月22日之后，食藥監(jiān)總局對存在真實性問題的30個品種作出了不予批準(zhǔn)的決定，對涉嫌數(shù)據(jù)造假的27個品種11個臨床試驗機(jī)構(gòu)和合同研究組織（CRO）予以立案調(diào)查，但在此之前，自 2001 年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法》規(guī)定，申請藥品被“槍斃”、相關(guān)機(jī)構(gòu)被處理之后，幾乎查不到因臨床試驗階段數(shù)據(jù)造假而被公開處理的藥企、醫(yī)院機(jī)構(gòu)或 CRO 公司名單和信息。

相互指責(zé)的“羅生門”說明了中國臨床試驗問題背后的原因錯綜復(fù)雜，也和藥物臨床試驗現(xiàn)狀、企業(yè)的利益博弈，以及中國藥品研發(fā)的整體發(fā)展水平密切相關(guān)。由此，也讓業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，此次掀起的“核查風(fēng)暴”，能否形成長期效果有待觀察。畢竟，“運動式”的監(jiān)管難以持續(xù)和常態(tài)化，若不制度化，不能觸及根本的矛盾點，難以扭轉(zhuǎn)現(xiàn)實。

2015年8月，國務(wù)院出臺《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，其中提出要提高審評審批質(zhì)量，嚴(yán)肅查處注冊申請弄虛作假行為等目標(biāo)和要求。這一《意見》被業(yè)內(nèi)視為未來可能改變中國藥物臨床試驗數(shù)據(jù)混亂現(xiàn)狀的重要文件。

百瑞鼎輝醫(yī)藥研究有限公司總經(jīng)理婁實認(rèn)為，臨床數(shù)據(jù)核查如何持續(xù)成為常態(tài)化監(jiān)管還需要一個過程，但是中國藥品研發(fā)監(jiān)管的未來方向已經(jīng)非常清楚，即按照全球藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）標(biāo)準(zhǔn)，圍繞質(zhì)量、安全性和有效性三個要素來檢驗中國藥品的研發(fā)質(zhì)量已是大勢所趨。

（摘自《鳳凰周刊》）