徐崢嶸 陳軍 陳力 沈志明 陳巍

藥物與臨床

比伐蘆定在高出血風(fēng)險患者介入治療中抗凝療效和安全性評價

徐崢嶸 陳軍 陳力 沈志明 陳巍

目的 評價比伐蘆定在高出血風(fēng)險急性冠脈綜合征（ACS）患者介入治療中的抗凝療效和安全性。方法 隨機(jī)將入選的ACS患者分為比伐蘆定組（104例）和肝素組（102例），PCI術(shù)中分別采用比伐蘆定和普通肝素進(jìn)行抗凝治療，并根據(jù)術(shù)中冠脈病變情況決定是否聯(lián)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑（GPI）。比較兩組間一般情況及PCI相關(guān)資料，并對兩組30 d內(nèi)的出血、支架血栓事件及主要不良心血管事件（MACE）進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果 研究中所有PCI手術(shù)患者30 d內(nèi)均未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件；兩組間MACE發(fā)生率（11.5%比9.8%，P＞0.05）未見統(tǒng)計學(xué)差異。比伐蘆定組出血發(fā)生率顯著降低（7.7%比12.7%，P＜0.05），其中以輕度出血發(fā)生率減少更為顯著（5.8%比9.8%，P＜0.05），嚴(yán)重出血方面兩組間未見統(tǒng)計學(xué)差異（1.9%比2.9%，P＞0.05），但比伐蘆定組嚴(yán)重出血風(fēng)險趨勢較低。結(jié)論 比伐蘆定在高出血風(fēng)險ACS患者的PCI治療中抗凝治療是安全有效的，并降低出血風(fēng)險。

比伐蘆定； 肝素； 急性冠脈綜合征； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

出血是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者死亡的主要獨(dú)立預(yù)測因子。一直以來，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）圍手術(shù)期的抗凝、抗血小板的藥物應(yīng)用備受關(guān)注，尤其對于高齡、低體重、腎功能不全、糖尿病等高出血風(fēng)險患者，抗凝、抗血小板藥物的選擇更加慎重。近年來，新型直接凝血酶抑制劑比伐蘆定的出現(xiàn)，為介入治療術(shù)中抗凝藥物提供了新的選擇。國內(nèi)外研究表明，比伐蘆定在有效抗凝的同時，還可以帶來更低的出血風(fēng)險，然而，在高出血風(fēng)險的ACS患者PCI中應(yīng)用的有關(guān)數(shù)據(jù)仍然欠缺。本研究旨在探討比伐蘆定在高出血風(fēng)險ACS患者行PCI中抗凝的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月至2016年1月在我院住院并行PCI術(shù)的ACS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院診斷為ACS，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）；②CURSADE[1]出血風(fēng)險評分系統(tǒng)預(yù)測為高出血風(fēng)險者（積分＞40分）；③自愿參與本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血小板計數(shù)低于100×109/L或有凝血功能障礙疾病者；②長期服用華法林者；③2周內(nèi)使用肝素等抗凝藥物治療或曾行溶栓治療者；④1個月內(nèi)有活動性內(nèi)臟出血，或有嚴(yán)重外傷或外科大手術(shù)者；⑤嚴(yán)重肝功能障礙者［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）大于正常上限3倍］；⑥肝素、比伐蘆定或水蛭素過敏者。所有入選者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為比伐蘆定組和普通肝素組。本研究方案已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料 收集兩組患者一般資料如性別、年齡、體重、既往病史、有無冠心病高危因素等，完善血常規(guī)、生化、凝血功能等檢查，并統(tǒng)計PCI相關(guān)資料包括手術(shù)時間、手術(shù)方式、冠狀動脈病變情況、支架長度、支架直徑以及是否應(yīng)用主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon counterpulsation，IABP）治療等情況。

1.3 抗凝治療 兩組患者均于PCI術(shù)前給予阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，無長期應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板者則術(shù)前予以阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg頓服。比伐蘆定組：術(shù)前先予國產(chǎn)比伐蘆定負(fù)荷劑量（深圳信立泰國藥準(zhǔn)字H20110095）0.75 mg/kg靜脈推注，然后以1.75 mg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵入，術(shù)后繼續(xù)靜脈泵入不超過4 h。普通肝素組：給予普通肝素70～100 U/kg，若聯(lián)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）替羅非斑者則按50～70 U/kg劑量補(bǔ)足肝素。根據(jù)冠狀動脈病變情況是否聯(lián)用GPI，應(yīng)用方法為起始3 min內(nèi)推注劑量為10 μg/kg，繼而以0.15 μg·kg-1·min-1持續(xù)微量泵入24～36 h。腎小球?yàn)V過率（GFR）＜30 ml/min，嚴(yán)重腎功能不全患者維持量減半使用。兩組研究對象PCI術(shù)后常規(guī)給予低分子肝素（克賽）4000 U皮下注射，每日2次，連用5～8 d，必要時可適當(dāng)延長用藥時間，術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷等冠心病二級預(yù)防藥物。

1.4 PCI資料 根據(jù)狹窄≥50%的冠狀動脈病變血管數(shù)分為單支血管及多支血管病變，左主干狹窄≥50%納入多支病變組。IABP、臨時起搏術(shù)及血栓抽吸術(shù)等輔助措施根據(jù)患者病情需要選用。

1.5 評價指標(biāo) 嚴(yán)密觀察患者圍手術(shù)期及30 d內(nèi)是否發(fā)生出血、支架內(nèi)血栓事件及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率。30 d MACE事件包括腦卒中、心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建及全因死亡。出血標(biāo)準(zhǔn)：參照REPLACE-2試驗(yàn)[2]，輕度出血事件定義為明顯出血，如牙齦出血、血腫、肉眼血尿、嘔吐物或黑便隱血試驗(yàn)陽性等致血紅蛋白下降20～30 g/L或紅細(xì)胞壓積下降10%以內(nèi)；嚴(yán)重出血事件定義為致死性出血或大量出血（如消化道大出血、顱內(nèi)出血等）致血紅蛋白下降30 g/L以上或紅細(xì)胞壓積下降10%以上。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組之間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計量資料以四分位數(shù)法表示，兩組之間比較采用秩和檢驗(yàn)。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用pearson-χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

比伐蘆定組和肝素組共入選206例患者，其中比伐蘆定組104例、肝素組102例。兩組基線資料情況比較顯示，比伐蘆定組吸煙人數(shù)比例較高（19.2%比14.7%，P＜0.05），其余包括CRUSADE評分在內(nèi)的基線資料兩組間未見統(tǒng)計學(xué)差異。兩組間PCI相關(guān)資料比較：比伐蘆定組NSTEMI人數(shù)較多（23.1%比12.7%，P＜0.05），而肝素組UA人數(shù)較多（53.9%比47.1%，P＞0.05），兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。比伐蘆定組6例、肝素組7例患者采取經(jīng)股動脈途徑，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；所有患者的PCI手術(shù)即刻成功率為100%，其中比伐蘆定組8例、肝素組7例患者使用IABP輔助治療，兩組間比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（7.7%比6.9%，P＞0.05）；比伐蘆定組和肝素組分別有37例（35.6%）及34例（33.3%）應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；另外兩組間三支血管病變發(fā)生率、植入支架個數(shù)及支架長度等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

安全性方面：所有PCI手術(shù)患者30 d內(nèi)均未發(fā)生支架內(nèi)血栓。肝素組死亡1例，死亡原因考慮為心源性休克。比伐蘆定組及肝素組各1例發(fā)生靶血管再次血運(yùn)重建，經(jīng)血管內(nèi)超聲證實(shí)均為支架邊緣由于斑塊擠壓移位導(dǎo)致的狹窄，與支架內(nèi)血栓無關(guān)聯(lián)。比伐蘆定組和肝素組心肌梗死、腦卒中、靶血管重建的發(fā)生率分別為7.7%比5.9%、2.9%比2.0%和1.0%比1.0%，兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（P均＞0.05）。兩組MACE發(fā)生率比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（11.5%比9.8%，P＞0.05）。見表2。

出血方面：比伐蘆定組術(shù)后發(fā)生出血事件8例，發(fā)生率為7.7%，其中輕度出血6例、嚴(yán)重出血2例；肝素組術(shù)后發(fā)生出血事件13例，發(fā)生率為12.7%，其中輕度出血10例、嚴(yán)重出血3例。所有出血事件患者均聯(lián)用GPI替羅非斑注射液，20例發(fā)生于術(shù)后24 h內(nèi)。16例輕度出血者停用替羅非斑后癥狀得以改善；4例嚴(yán)重出血者除了停用替羅非斑外，并輸注同型紅細(xì)胞懸液。1例患者于術(shù)后23 d出現(xiàn)消化道大出血，血紅蛋白由術(shù)前122 g/L下降至69 g/L，予以胃鏡下止血及輸血處理。兩組結(jié)果比較，比伐蘆定組出血發(fā)生率顯著降低（7.7%比12.7%，P＜0.05），其中以輕度出血發(fā)生率減少更為顯著；嚴(yán)重出血方面兩組比較未見統(tǒng)計學(xué)差異（1.9%比2.9%，P＞0.05），但比伐蘆定組嚴(yán)重出血風(fēng)險的趨勢較低。見表2。

3 討論

一直以來，肝素是最為廣泛使用的非腸道抗凝劑。然而，肝素存在理論上的先天不足，即需通過抗凝血酶Ⅲ結(jié)合達(dá)到抗凝效應(yīng)，并有可能誘導(dǎo)發(fā)生罕見且嚴(yán)重的血小板減少癥。比伐蘆定是凝血酶的直接抑制劑，與肝素不同的是，它具有理論上的優(yōu)勢：可與游離或血栓上凝血酶的催化位點(diǎn)特異性可逆地結(jié)合從而發(fā)揮抗凝作用；不引起抗體誘導(dǎo)的血小板減少癥；半衰期短。自2000年美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)比伐蘆定上市以來，國內(nèi)外開展了一系列大型的臨床試驗(yàn)研究[2-8]，比伐蘆定在PCI治療中的抗凝效果得到了肯定。2011年美國ACCF/AHAH/SCAI推薦比伐蘆定可以作為PCI的常規(guī)抗凝藥物[9]。2012年歐洲心臟病協(xié)會在ASTEMI診斷與指南中推薦比伐蘆定可用于直接PCI的抗凝治療[10]。然而臨床實(shí)踐中關(guān)于比伐蘆定較肝素是否具有更好的安全性和有效性這一問題仍存在爭議，甚至有專家認(rèn)為比伐蘆定只是一種價格昂貴的肝素[11]。

表1 比伐蘆定組和肝素組基線及PCI資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 比伐蘆定組和肝素組基線及PCI資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：PLT：血小板；GFR：腎小球?yàn)V過率；PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；UA：不穩(wěn)定型心絞痛；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；IABP：主動脈內(nèi)球囊反搏。1 mm Hg=0.133 kPa

基本資料年齡（歲） 男/女 CRUSADE評分 高血壓 糖尿病 高脂血癥 腦卒中 外周動脈疾病 吸煙史比伐蘆定組 104 64.3±12.4 45/61 43.8±5.6 44（42.3） 32（30.7） 19（18.2） 2（1.9） 8（7.7） 20（19.2）肝素組 102 65.5±13.2 44/58 44.6±6.3 38（37.3） 26（25.4） 22（21.5） 3（2.9） 6（5.9） 15（14.7）t/χ2值 1.034 1.562 0.998 0.842 0.755 -0.212 0.188 0.348 0.781 P值 0.320 0.223 0.650 0.335 0.443 0.622 0.540 0.693 0.045組別 例數(shù)左室射血分?jǐn)?shù)（%）比伐蘆定組 4（3.8） 134.6±15.7 70.5±8.9 76.6±13.2 169.4±85.2 68.6±16.3 48.1±22.2 14.0±4.2 53.5±9.2肝素組 5（4.9） 125.3±10.9 68.7±8.8 73.4±13.4 177.9±100.3 66.3±19.3 62.4±34.4 11.8±3.6 56.2±10.3 t/χ2值 -0.265 1.781 1.113 1.438 -0.334 1.506 -1.078 0.865 -1.102 P值 0.198 0.098 0.243 0.255 0.756 0.337 0.068 0.334 0.249組別基本資料既往PCI術(shù)史收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）心率（次/min）PLT（×109/L）GFR（ml/min）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（IU/L）凝血酶原時間（s）（mm） IABP 股動脈途徑 GPⅡb/Ⅲa拮抗劑比伐蘆定組 49（47.1） 31（29.8） 24（23.1） 32（30.7） 2.2±0.9 26.8±8.3 8（7.7） 6（5.8） 37（35.6）肝素組 55（53.9） 34（33.3） 13（12.7） 35（34.3） 1.8±1.1 26.5±5.5 7（6.9） 7（6.9） 34（33.3）t/χ2值 -0.858 0.743 0.791 -0.354 0.455 0.708 0.346 -0.367 0.812 P值 0.066 0.416 0.029 0.087 0.730 0.399 0.693 0.668 0.367組別PCI相關(guān)資料UA STEMI NSTEMI 三支血管病變植入支架個數(shù)支架長度

表2 比伐蘆定組和肝素組患者30 d內(nèi)臨床事件比較［例數(shù)及百分率（%）］

為探索比伐蘆定在高出血風(fēng)險ACS患者PCI治療中抗凝治療的有效性及安全性，本研究共入選了206例有高出血風(fēng)險（CRUSADE＞40分）的患者，結(jié)果表明，比伐蘆定組和肝素組30 d內(nèi)MACE發(fā)生率未見統(tǒng)計學(xué)差異；比伐蘆定組出血發(fā)生率顯著降低，其中以輕度出血發(fā)生率減少更為顯著。該結(jié)果與HORIZONS-AMI、EUROMAX及BRIGHT等國內(nèi)外大型臨床試驗(yàn)結(jié)果一致[3,4,6]。與HORIZONS-AMI及EUROMAX試驗(yàn)中比伐蘆定組合用GPI較少不同的是，本研究采取平衡設(shè)計，比伐蘆定組和肝素組兩組之間的GPI使用率無顯著差異，從而避免替羅非斑對結(jié)果的干擾影響。BRIGHT研究女性急性心肌梗死患者亞組分析結(jié)果顯示[12]，比伐蘆定組較肝素組出血風(fēng)險顯著降低，包括BRAC 2～5級出血。而本研究結(jié)果嚴(yán)重出血方面兩組之間差異不顯著，但比伐蘆定組有較低出血的趨勢，考慮與本研究為單中心、樣本量較小及出血嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)；除此之外，BRIGHT女性急性心肌梗死亞組分析中受試者CRUSADE積分較低（平均積分＜40分），而本研究中未把全血凝固時間（ACT）納入監(jiān)測指標(biāo)，以隨時調(diào)整抗凝藥物劑量等也有影響。本研究中所有30 d內(nèi)出血患者在PCI中的抗凝治療均聯(lián)用了GPI，大部分為輕度出血，停用替羅非班后出血得以控制。雖然GPI可能會增加出血風(fēng)險，但是在減少支架內(nèi)血栓事件方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢[13]。因此，在PCI的抗凝治療中我們需要謹(jǐn)慎根據(jù)冠脈血栓情況決定是否聯(lián)用GPI。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，比伐蘆定用于高出血風(fēng)險的ACS患者PCI治療中抗凝是安全有效的，能降低出血風(fēng)險又不增加30 d內(nèi)MACE及支架血栓事件。本研究尚存在一定的局限性：單中心、樣本量偏少、未納入ACT作為監(jiān)測指標(biāo)及非雙盲研究導(dǎo)致選擇性偏倚可能等，所以尚需更大樣本量的前瞻性隨機(jī)雙盲臨床研究，進(jìn)一步驗(yàn)證比伐蘆定在高出血風(fēng)險患者PCI中抗凝治療的有效性及安全性。

［1］Subherwal S，Bach RG，Chen AY，et al.Baseline risk of major bleeding in non-ST-segment-elevation myocardial infarction：the CRUSADE（Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA Guidelines） Bleeding Score. Circulation，2009，119：1873-1882.

［2］Lincoff AM，Bittl JA，Harrington RA，et al.Bivalirudin and provisional glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade compared with heparin and planned glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade during percutaneous coronary intervention：REPLACE-2 randomized trial.JAMA，2003，289：853-863.

［3］Stone GW，Witzenbichler B，Guagliumi G，et al.Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction.N Engl J Med，2008，358：2218-2230.

［4］Steg PG，van′t Hof A，Clemmensen P，et al.Design and methods of European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography Trial（EUROMAX）：an international randomized open-label ambulance trial of bivalirudin versus standard-of-care anticoagulation in patients with acute ST-segment-elevation myocardial infarction transferred for primary percutaneous coronary intervention.Am heart J，2013，166：960-967.e966.

［5］Shahzad A，Kemp I，Mars C，et al.Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention（HEAT-PPCI）：an open-label，single centre，randomised controlled trial.Lancet，2014，384：1849-1858.

［6］Han Y，Guo J，Zheng Y，et al.Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction：the BRIGHT randomized clinical trial.JAMA，2015，313：1336-1346.

［7］向定成，顧曉龍，潘春梅，等.國產(chǎn)比伐蘆定用于冠狀動脈介入治療術(shù)中抗凝的療效和安全性評價.中國循環(huán)雜志，2011，26：331-334.

［8］張萌，李娜，王蕾，等.比伐盧定在高齡急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用體會.中國介人心臟病學(xué)雜志，2014，22：318-321.

［9］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/AHA/ SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention.A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.J Am Coll Cardiol，2011，58：e44-122.

［10］Steg PG，James SK，Atar D，et al.ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology（ESC）.Eur Heart J，2012，33：2569-2619.

［11］Widimsky P.Is bivalirudin just an expensive heparin?Eur Heart J，2016，37：1321-1324.

［12］Liang Z，Li Y，Wang J，et al.The safety and effectiveness of bivalirudin in female patients with acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty：A subgroup analysis of the BRIGHT trial.Catheter Cardiovasc Interv，2016，87：608-615.

［13］Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation，2006，114：774-782.

Efficacy and safety of Bivalirudin on high-risk hemorrhage patients undergoing percutaneous coronary intervention

XU Zheng-rong，CHEN Jun，CHEN Li，et al.Department of Cardiology，Shenzhen Baoan People′s Hospital，Shenzhen 518101，China Corresponding author：XU Zheng-rong，E-mail：171591252@qq.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of Bivalirudin on high-risk hemorrhage patients with acute coronary syndrome（ACS）during percutaneous coronary intervention.MethodsA total of 206 ACS patients were randomly assigned to receive Bivalirudin（n=104）or unfractionated heparin（UFH）（n=102）with or without glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitor（GPI）during PCI.The baseline condition，data related PCI and bleeding，stent thrombosis events，and MACEs in 30 days between the two groups were compared.ResultsIn this study，all the patients undergoing PCI hadn′t occurred stent thrombosis events in 30 days，and no significant difference was observed in the incidence of MACEs（11.5%vs 9.8%，P＞0.05）between the two groups.Bivalirudin significantly reduced the incidence of bleeding（7.7%vs 12.7%，P＜0.05），mainly in mild bleeding（5.8%vs 9.8%，P＜0.05），except the severe bleeding（1.9%vs 2.9%，P＞0.05）.ConclusionCompared with UFH，the application of Bivalirudin was safe and effective during PCI in patients with ACS at high risk of bleeding，and was associated with a lower incidence of bleeding.

Bivalirudin； Unfractionated heparin； Acute coronary syndrome； Percutaneous coronary intervention

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.021

R543.3

A

1672-5301（2017）07-0659-05

2016-11-17）

518101 廣東省深圳市，深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

徐崢嶸，E-mail：171591252@qq.com