劉 玲 趙恒俠 李惠林 楚淑芳 劉雪梅 劉德亮 張學(xué)文

(1 深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌病科,深圳,518033; 2 陜西中醫(yī)藥大學(xué),咸陽(yáng),712046)

荷芪散聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床研究

劉 玲1趙恒俠1李惠林1楚淑芳1劉雪梅1劉德亮1張學(xué)文2

(1 深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌病科,深圳,518033; 2 陜西中醫(yī)藥大學(xué),咸陽(yáng),712046)

目的:研究荷芪散聯(lián)合二甲雙胍對(duì)多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)伴胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)的臨床療效。方法:選取2015年1月至2016年1月深圳市中醫(yī)院住院及門診治療的多囊卵巢綜合征患者共90例,隨機(jī)分為A組(中藥組)、B組(西藥組)、C組(中西藥組),每組30例。中藥組予荷芪散,西藥組予二甲雙胍,中西藥組予荷芪散加二甲雙胍。觀察治療前后臨床癥狀、糖代謝及胰島素抵抗指標(biāo)、性激素水平的變化。結(jié)果:治療3個(gè)月后,中西藥組臨床癥狀改善優(yōu)于中藥組及西藥組(P<0.05);西藥組、中西藥組均可顯著降低胰島素(FINS、2 hINS)水平、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(HOMA-IR)(P<0.01),提高胰島素敏感性指數(shù)(ISI)(P<0.01),中西藥組比西藥組治療效果更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中藥組與中西藥組能降低血清黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)(P<0.01)、睪酮(Testosterone,T)水平(P<0.05,P<0.01),而西藥組僅可降低T水平(P<0.01)。結(jié)論:荷芪散聯(lián)合二甲雙胍可改善多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者的臨床癥狀和胰島素抵抗,調(diào)節(jié)胰島素及性激素水平。

多囊卵巢綜合征;荷芪散;二甲雙胍;胰島素抵抗;性激素

多囊卵巢綜合征是青春期及育齡期婦女常見(jiàn)病,發(fā)病率達(dá)5%～10%[1],以雄激素增多、慢性無(wú)排卵或少排卵、胰島素抵抗為主要特征的內(nèi)分泌綜合征。以高胰島素血癥為表現(xiàn)的胰島素抵抗及高雄激素血癥為PCOS的主要病理特征[2]。其主要臨床癥狀為月經(jīng)失調(diào)、多毛、肥胖、不育及痤瘡等。大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明,IR是貫穿在PCOS發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵機(jī)制。早在1980年,Burghen等[3]就提出了IR與PCOS的發(fā)病有關(guān),近年來(lái)更有一些研究證明50%～70%PCOS患者存在胰島素抵抗,IR為PCOS的一大突出特征,先后大量研究表明高胰島素血癥及胰島素抵抗可能在PCOS發(fā)病中起關(guān)鍵和早期作用[2,4]。PCOS的病因與發(fā)病機(jī)制未明,其與遺傳因素和下丘腦―垂體―卵巢軸功能失常及腎上腺皮質(zhì)功能紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胰島病變等有關(guān),其病變范圍廣、病因多而復(fù)雜,西醫(yī)常規(guī)藥物及手術(shù)治療療效欠滿意,且存在不良反應(yīng)及并發(fā)癥。PCOS在中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)相關(guān)病名,但根據(jù)其無(wú)排卵受孕、月經(jīng)失調(diào)、卵巢多囊及肥胖等臨床癥狀,當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)后期”“癥瘕”“肥胖”等病證范疇。中藥資源豐富,中醫(yī)以其獨(dú)特的整體觀念及辨證論治理論指導(dǎo)該病治療,能夠起到多臟器系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用,效果頗佳,故中醫(yī)藥治療PCOS有著巨大前景和優(yōu)勢(shì)[5],故本課題以荷芪散聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗為題材,治療患者共90例,取得了較好效果,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年1月深圳市中醫(yī)院住院及門診治療的多囊卵巢綜合征伴有胰島素抵抗的患者共90例,隨機(jī)分為A組(中藥組)、B組(西藥組)及C組(中西藥組),每組各30例。A組平均年齡(30.33±1.75)歲,平均病程(6.27±1.8)年;B組平均年齡(30.07±1.57)歲,平均病程(6.13±1.81)年;C組平均年齡(30.10±1.54)歲,平均病程(5.08±3.68)年。3組患者在年齡、病程等基礎(chǔ)資料上的比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。簽署知情同意書,并通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(ESHRE/AS-RM)和歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)2003年5月在荷蘭鹿特丹會(huì)議上達(dá)成的專家共識(shí)[6]:1)少排卵和(或)無(wú)排卵;2)具有多毛(臍下、乳暈)、痤瘡、皮脂增多、肥胖等高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)血清睪酮升高或LH/FSH比值升高的生化指標(biāo)異常;3)超聲輔助檢查示卵巢多囊(卵巢體積≥10 mL和/或卵泡直徑2～9 mm,一側(cè)或雙側(cè)卵巢中卵泡數(shù)目在12個(gè)以上)。符合以上3條共識(shí)中的2條即可診斷。

1.2.2 胰島素抵抗計(jì)算 評(píng)估胰島素抵抗用穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(HOMA-IR)[7],HOMA-IR=空腹胰島素(FINS)×空腹血糖(FPG)/22.5;HOMA-IR>3.5即為胰島素抵抗。

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年全國(guó)高等中醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)婦科學(xué)》中多囊卵巢綜合征的中醫(yī)癥候診斷以及臨證經(jīng)驗(yàn),屬于氣虛痰阻型。癥見(jiàn):月經(jīng)后期、量少,甚則閉經(jīng)。帶下量多,婚久不孕。全身見(jiàn)形體豐滿,肥胖多毛,頭暈胸悶,喉間多痰,四肢倦怠,疲乏無(wú)力。舌體胖大或邊有齒痕,舌質(zhì)淡,苔厚膩,脈沉細(xì)滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上PCOS及胰島素抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn),且辨證屬氣虛痰阻型,年齡16～40歲之間,能夠配合完成研究的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并腎上腺腫瘤、先天性腎上腺增生癥、糖尿病、分泌雄激素腫瘤、庫(kù)欣綜合征等其他內(nèi)分泌相關(guān)疾病;合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能衰竭或其他臟器嚴(yán)重疾病的患者;3個(gè)月之內(nèi)接受過(guò)激素類藥物治療者。

1.5 治療方法 A組:給予趙恒俠教授臨床經(jīng)驗(yàn)方荷芪散。處方:黃芪30 g、荷葉30 g、制首烏15 g、決明子30 g、冬瓜皮30 g、石菖蒲10 g、蒼術(shù)10 g、山藥15 g、澤蘭15 g、甘草5 g。該藥由深圳市中醫(yī)院中藥房提供,并由深圳市中醫(yī)院制劑室協(xié)助煎煮,上方以水650 mL,煎取250 mL,復(fù)煎兌汁,1劑/d,早晚分服,經(jīng)期不停藥。B組:口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,生產(chǎn)批號(hào):H20040416)0.5 g/次,2次/d,餐中或餐后服用。C組:給予上述荷芪散+鹽酸二甲雙胍片,用量、服法均同上。用藥期間快走3次/周,40 min/次;低脂飲食。3組的療程均為3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo) 治療3個(gè)月,療程結(jié)束后再隨訪3個(gè)月,記錄各患者月經(jīng)周期,超聲測(cè)排卵及查看有無(wú)受孕。3組患者均于治療前及治療后月經(jīng)周期第3天(無(wú)月經(jīng)來(lái)潮者以黃體酮撤退后)8時(shí)空腹抽取黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)及空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)并計(jì)算HOMA-IR、ISI;然后5 min內(nèi)服完75 g無(wú)水葡萄糖粉兌溫開(kāi)水至300 mL液體,2 h后再次抽檢餐后2 h血糖(2 hPG)、餐后2 h胰島素(2 hINS)。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照1993年、2002年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部擬定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中治療不孕癥、閉經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)的相關(guān)指導(dǎo)原則。痊愈:治療期間或停藥后持續(xù)3個(gè)月月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量正常,或有妊娠,或超聲檢查提示排卵;其他癥狀消失,積分減少≥95%。有效:月經(jīng)有來(lái)潮,但月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量未恢復(fù)正常,其他癥狀有所改善,積分減少≥30%。無(wú)效:月經(jīng)仍未來(lái)潮,其他癥狀無(wú)明顯改善,積分減少<30%。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床表現(xiàn)變化情況 治療3個(gè)月后,C組臨床表現(xiàn)改善優(yōu)于A組及B組(P<0.05),A組與B組臨床表現(xiàn)改善情況比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組治療前后療效比較

注:與B組比較，*P>0.05(P=0.13);與A組、B組比較，△P<0.05(P=0.045)

2.2 對(duì)糖代謝指標(biāo)的影響 各組治療前后FPG(P=0.49)、2 hPG(P=0.77)無(wú)明顯變化(P>0.05);B組、C組FINS、2 hINS、HOMA-IR均較治療前顯著降低(P<0.01),ISI均較治療前顯著提高(P<0.01),C組比B組治療效果更好,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

2.3 性激素水平的變化 各組治療后E2(P=0.81)、FSH(P=0.71)比治療前均變化不明顯(P>0.05)。A組、C組治療后LH比治療前顯著降低(P<0.01),A組、C組治療后T水平比治療前亦降低明顯(P<0.05,P<0.01),2組治療后LH、T比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);B組僅T比治療前顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)表3。

3 討論

PCOS的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,迄今為止國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí),目前認(rèn)為PCOS是多種基因遺傳、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果,雖然其發(fā)病機(jī)制尚未闡明,但公認(rèn)的是,PCOS與遺傳因素和下丘腦-垂體-卵巢軸/腎上腺軸分泌調(diào)控異常等相關(guān),普遍存在高LH伴正?；虻退紽SH、高雄激素血癥、胰島素抵抗(高胰島素血癥)和卵巢存在多個(gè)囊性卵泡等重要特征。因其病變范圍廣,涉及多個(gè)內(nèi)分泌腺及激素,不同患者的臨床表現(xiàn)存在一定差異,但PCOS患者普遍存在胰島素抵抗[8],增多的胰島素可促進(jìn)LH釋放,并可通過(guò)直接增強(qiáng)17α-羥化酶作用,增加雄激素合成;胰島素與IGF-1通過(guò)IGF-1受體作用于卵泡膜細(xì)胞,可協(xié)同LH刺激卵巢卵泡膜細(xì)胞雄激素合成,同時(shí)還抑制肝臟合成SHBG,使游離睪酮升高;繼而抑制卵泡發(fā)育,導(dǎo)致稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)及不孕[9]。二甲雙胍可顯著增加胰島素受體的數(shù)量和親和力,降低胰島素水平,改善肌肉和脂肪的組織酪氨酸激酶的活性,有促進(jìn)外周組織尤其是骨骼肌利用葡萄糖、抑制脂肪分解等作用,改善這些組織的胰島素敏感性及胰島素抵抗[10]。故二甲雙胍是目前有效治療PCOS伴胰島素抵抗的常用藥物[11]。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為,PCOS患者由于腎虛而不能化氣行水反聚為濕,阻遏沖任、胞宮而發(fā)病;同時(shí)腎陽(yáng)虛不能溫運(yùn)脾陽(yáng),脾虛失健,致痰濕內(nèi)生,濕濁留注沖任,濕壅胞宮、胞脈亦發(fā)病;濕痰濁阻滯胞宮、沖任,故見(jiàn)月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、不孕;痰濁壅盛,膏脂充溢,可見(jiàn)形體肥胖。如金元·朱丹溪在《丹溪心法·子嗣》中所言:“若是肥盛婦人,稟受甚厚,恣于酒食之人,經(jīng)水不調(diào),不能成胎,謂之軀脂滿溢,閉塞子宮,宜行濕燥痰”。荷芪散為我科院內(nèi)協(xié)定處方,以荷葉、黃芪為君,荷葉利濕化瘀、祛痰利水、升發(fā)清陽(yáng),黃芪健脾益氣、利水化濕;決明子利水通便、化痰祛濕,何首烏具有補(bǔ)肝益腎、潤(rùn)腸通便的功效,可調(diào)節(jié)血脂,共為臣;四藥合用,為痰濕互結(jié),兼有虛證(脾氣虛、腎虛)之首選,共奏健脾祛濕、行氣化痰之功。山藥性味平和,不寒不燥,可充五臟,為治虛證要藥;冬瓜皮、石菖蒲、蒼術(shù)、澤蘭化痰瘀、利水濕,甘草調(diào)和諸藥,共為佐藥。荷芪散治療PCOS氣虛痰阻型方藥對(duì)證,該方驗(yàn)之于臨床,對(duì)于PCOS伴IR患者療效明顯,能改善IR等代謝異常和內(nèi)分泌紊亂。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),荷芪散能減輕代謝綜合征及糖尿病患者胰島素抵抗、提高胰島素敏感性等[12-14]。

表2 3組治療前后糖代謝指標(biāo)比較

注:與本組治療前比較,*P<0.01(P均=0.00);與西藥組比較，△P<0.01(P=0.00)

表3 各組治療前后性激素水平比較

注:與本組治療前比較,*P<0.01(P均=0.00);與本組治療前比較,△P<0.05(P=0.04);與A組比較,▲P<0.05(LH比較P=0.01,T比較P=0.03)

常規(guī)西藥或手術(shù)治療PCOS存在不良反應(yīng)及并發(fā)癥,且療效欠佳。近年來(lái)一些臨床研究表明中醫(yī)藥治療PCOS療效確切,長(zhǎng)期及孕期服藥較安全可靠,對(duì)PCOS患者起到整體調(diào)節(jié)作用,改善內(nèi)分泌及代謝紊亂狀態(tài),并能輔助治療高血糖、肥胖、心腦血管疾病等[15-16]。本課題組研究表明,荷芪散聯(lián)合二甲雙胍,能明顯改善PCOS患者的臨床癥狀,明顯降低空腹及餐后胰島素水平及HOMA-IR,提高ISI,同時(shí)顯著降低LH、T水平,表明中西藥聯(lián)用能改善PCOS氣虛痰阻征候群及胰島素抵抗(高胰島素血癥),調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸/腎上腺軸,起到調(diào)經(jīng)、促排卵、助受孕的作用,為臨床治療PCOS提供了新的思路與方法。

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(2017-01-22收稿 責(zé)任編輯：王明)

Clinical Study on Heqi Powder Combined with Metformin in Treating Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resisitance

Liu Ling1, Zhao Hengxia1, Li Huilin1, Chu Shufang1, Liu Xuemei1, Liu Deliang1，Zhang Xuewen2

(1EndocrineDepartment,ShenzhenHospitalofTraditionalMedicine,Shenzhen518033,China; 2ShaanxiUniversityoftraditionalChinesemedicine,Xianyang712046,China)

Objective:To observe the clinical curative effect of Heqi Powder combined with Metformin in treating PCOS with insulin resistance.Methods:Ninety patients who met the criteria were included and randomly divided into group A (Chinese medicine group), group B (western medicine group) and group C (Chinese-western medicine group), with 30 cases in each group. Chinese medicine group took Heqi Powder, western medicine group took metformin, while the Chinese-western medicine group took Heqi Powder plus metformin. Clinical syndromes, glucose metabolic and insulin resistant parameters and sex hormone levels of the two groups before and after the treatment were compared.Results:After 3-month treatment, improvement in clinical syndromes of the Chinese-western medicine group was better than Chinese group and western medicine group (P<0.05). Insulin level and HOMA-IR in the western group and Chinese-western medicine group decreased effectively (P<0.01), ISI increased (P<0.01). The Chinese-western medicine group

better results, showing that the difference between the two groups was significant (P<0.05). LH (P<0.01) and T level (P<0.05,P<0.01) in the Chinese group and the Chinese-western medicine group decreased, but T level only decreased in the western medicine group (P<0.01).Conclusion:Heqi Powder combined with Metformin may improve patients′ clinical syndromes and insulin resistance and regulate insulin and sex hormone levels for patients with PCOS with insulin resistance.

PCOS; Heqi Powder; Metformin; Insulin resistance; Sex hormone

深圳市知識(shí)創(chuàng)新計(jì)劃——基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(JCYC20150401163841053) 作者簡(jiǎn)介:劉玲(1984.02—),女,碩士研究生,主治醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)分泌及代謝性疾病的診治,E-mail:249127869@qq.com

李惠林(1963.02—),男,博士研究生,主任醫(yī)師,副院長(zhǎng),研究方向:中醫(yī)藥防治內(nèi)分泌及代謝性疾病的診治與研究,E-mail:sztcmlhl@163.com

R271.19

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.027