趙 媛，曹耀章，房 榮，張建軍

亞臨床腹水對乙型肝炎肝硬化患者接受拉米夫定治療預(yù)后的影響

趙 媛，曹耀章，房 榮，張建軍

目的 評價亞臨床腹水對經(jīng)拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的影響。方法 選取本院215例經(jīng)拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者，按腹水程度分為無腹水組(A組)73例、亞臨床腹水組(B組)57例和腹水組(C組)85例。比較各組抗病毒治療效果，Kaplan-Meier曲線分析各組HBV DNA累積未檢出率、HbeAg累積轉(zhuǎn)陰率、肝癌累積發(fā)生率或累積生存率，Cox回歸分析影響經(jīng)拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的因素。結(jié)果 治療后186例患者未檢出HBV DNA，C組HBV DNA累積未檢出率顯著低于A組(P=0.001)；56例(54.4%)患者HBeAg轉(zhuǎn)陰，但三組HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1年后，B組INR、膽紅素、Alb、CTP評分與A組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但與C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。49例(22.8%)患者發(fā)展為肝癌，20例(9.3%)患者死亡，C組的肝癌累積發(fā)生率和累積生存率顯著高于A組(P=0.013，P=0.014)和B組(P=0.006，P=0.048)，B組與A組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Cox回歸分析顯示，INR、Alb、腹水與患者預(yù)后顯著相關(guān)。結(jié)論 亞臨床腹水對接受拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者的長期預(yù)后影響較小。

肝硬化；亞臨床腹水；拉米夫定；預(yù)后

0 引言

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥。肝硬化患者10年內(nèi)腹水的發(fā)生率高達(dá)50%～70%[1]。肝硬化患者腹水與不良預(yù)后密切相關(guān)。歐洲肝病學(xué)會2010年發(fā)布的《肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征臨床指南》中將腹水分為3級，其中1級指患者具有少量腹水，僅通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)，無需治療[2]。研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床腹水(1級腹水)肝硬化患者臨床參數(shù)癥狀介于代償期和失代償期肝硬化之間，亞臨床腹水與無腹水和腹水肝硬化患者累積生存率差異顯著[3]。但對于接受抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者亞臨床腹水是否影響其預(yù)后尚不清楚。因此，本文通過回顧性分析215例乙型肝炎肝硬化并接受抗病毒藥物拉米夫定治療的患者的臨床資料，隨訪5年內(nèi)患者治療及預(yù)后情況，探討亞臨床腹水對接受拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者長期預(yù)后的影響及其影響因素，為臨床實踐提供指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 2008年1月至2011年2月在我院住院的接受抗病毒藥物拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者215例，其中男113例，女102例，年齡18～62歲，平均年齡(55.2±16.3)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有乙型肝炎肝硬化患者診斷符合2000年西安全國病毒性肝炎會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除有抗病毒治療史的慢性乙型肝炎患者及肝癌患者，或非拉米夫定治療的肝硬化患者，或伴隨靜脈曲張出血或其他惡性腫瘤患者。本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的乙型肝炎肝硬化患者按照腹水程度[2]分為3組：無腹水組(A組)73例，未服用利尿劑，體格檢查和影像學(xué)檢查未檢出腹水；亞臨床腹水組(B組)57例，未服用利尿劑，僅通過腹部超聲或CT檢查發(fā)現(xiàn)少量腹水；腹水組(C組)85例，臨床檢查發(fā)現(xiàn)具有中度或重度腹水(2級+3級)，所有患者均服用利尿劑。

采用回顧性研究方法，記錄所有患者一般臨床資料(性別、年齡、家族史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、癥狀、體征等)、影像學(xué)檢查(腹部超聲或CT檢查)和實驗室檢查(血常規(guī)、血生化、出凝血時間、肝功能、肝纖維化四項、病毒學(xué)檢測、腎功能、血糖、血脂等)結(jié)果。根據(jù)Child-Turcotte-Pugh(CTP)評分標(biāo)準(zhǔn)和終末期肝病模型(End-stage liver disease，MELD)[5]進(jìn)行肝功能評估。用AST/ALT比(AAR)、AST/血小板比率指數(shù)(APRI)、CDS評分模型、FIB-4指數(shù)[6]評價肝纖維化。治療1年后檢查患者肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、白蛋白(Alb)]、HBV DNA、HBeAg和CTP評分。所有患者隨訪直至患者發(fā)生終點(diǎn)事件或研究結(jié)束(研究截止日期2016年3月31日)，記錄生存時間。終點(diǎn)事件定義為患者死亡或并發(fā)原發(fā)性肝癌。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床特征比較 三組患者臨床特征見表1。三組患者HBeAg陽性率、血小板計數(shù)、INR、ALT、膽紅素、Alb、CTP分級、MELD評分、肝纖維化指標(biāo)(AAR、APRI、CDS、FIB-4)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組INR、Alb、CTP分級、MELD評分、肝纖維化指標(biāo)(AAR、FIB-4、CDS)與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組Alb、CTP分級、MELD評分、肝纖維化指標(biāo)(CDS)與C組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組HBeAg陽性率、血小板計數(shù)、INR、ALT、膽紅素、Alb、CTP分級、MELD評分、肝纖維化指標(biāo)(APRI、AAR、FIB-4、CDS)與C組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 三組患者抗病毒治療效果比較 入院治療前，A組、B組和C組血清HBV DNA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.67)。186例患者(86.5%)在接受拉米夫定治療1年后，血清中未檢測到HBV DNA。患者治療1、2、3、5年后，HBV DNA累積未檢出率分別為33.0%、80.5%、85.6%、86.5%。C組HBV DNA累積未檢出率低于A組(P=0.001)，其他各組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 三組患者HBV DNA累積未檢出率Kaplan-Meiser曲線

經(jīng)過抗病毒治療后，103例患者HBeAg陽性，其中56例(54.4%)在抗病毒藥物治療過程中HBeAg轉(zhuǎn)陰?；颊?、2、3、5年HBeAg轉(zhuǎn)陰累積發(fā)生率分別為25.3%、46.9%、59.8%、75.8%。三組HBeAg累積轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。患者治療1年后，B組INR、膽紅素、Alb、CTP評分與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但與C組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 三組患者肝癌累積發(fā)生率比較 研究中49例(22.8%)患者發(fā)展為肝癌，患者1、2、3、5年肝癌累積發(fā)生率分別為2.3%、7.4%、13.0%、22.8%，其中A組14例(19.2%)，B組8例(14.0%)，C組27例(31.8%)。C組肝癌累積發(fā)生率顯著高于A組(P=0.013)和B組(P=0.006)，B組肝癌累積發(fā)生率與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.490)，見圖2。

2.4 三組患者隨訪期間累積生存率比較 隨訪期間，三組共20例(9.3%)患者死亡，其中，A組3例(4.1%)，B組3例(5.3%)，C組14例(16.5%)。C組累積生存率顯著低于A組(P=0.014)和B組(P=0.048)，A組與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.757)。見圖3。

表1 三組患者相關(guān)臨床及生化資料比較(例，%)

表2 三組患者抗病毒治療1年后部分肝功能指標(biāo)比較

圖2 三組患者肝癌累積發(fā)生率Kaplan-Meiser曲線

圖3 三組患者累積生存率Kaplan-Meiser曲線

2.5 Cox回歸分析多種因素對生存預(yù)后的影響 Cox回歸分析多因素對接受拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后(合計死亡和HCC數(shù))的影響，結(jié)果INR(HR=1.121；95%CI：1.121～1.24；P=0.001)，Alb(HR=0.910；95%CI：0.889～0.998；P=0.048)，腹水(HR=3.624；95%CI：1.531～8.241；P=0.002)是接受拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的獨(dú)立因素。見表3。

表3 Cox回歸分析多種因素與存活的關(guān)系

3 討論

腹水是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，肝硬化后肝功能減退，引起門靜脈高壓，導(dǎo)致脾腫大，其對蛋白質(zhì)和維生素的吸收受損，進(jìn)而滲漏出的蛋白液形成腹水[7]。肝硬化患者的早期癥狀不明顯，腹水的出現(xiàn)說明肝硬化患者已從肝硬化代償期轉(zhuǎn)換到失代償期，嚴(yán)重影響肝硬化患者的預(yù)后。歐洲肝病學(xué)會在《肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征臨床指南》[2]中根據(jù)肝腹水嚴(yán)重程度將腹水分為3級：1級指患者具有少量腹水，僅通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)，無需治療；2級為中量腹水，明顯的中等對稱的腹部膨隆，治療主要是限制鈉的攝入和應(yīng)用利尿劑；3級為大量腹水，顯著的腹部膨隆，治療主要是腹腔穿刺放液，隨后限制鈉的攝入和應(yīng)用利尿劑(頑固性腹水除外)。Zipprich等[3]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床腹水與肝硬化患者預(yù)后密切相關(guān)，但其研究對象包括病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代謝性肝硬化等多種類型的肝硬化。HBV感染引起的乙型肝炎肝硬化患者通常會接受高效抗病毒治療，這類患者經(jīng)治療后體內(nèi)HBV DNA受到抑制，從而會在一定程度上抑制肝纖維化病理改變，降低肝癌或其他肝臟疾病的風(fēng)險。因此，接受抗病毒治療的HBV感染引起的乙型肝炎肝硬化亞臨床腹水患者的預(yù)后可能不同。

研究表明，不同的抗病毒藥物治療對HBV相關(guān)肝硬化患者的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]，且與其他類型肝硬化相比，經(jīng)抗病毒藥物治療的HBV感染引起的乙型肝炎肝硬化患者即使出現(xiàn)腹水也能夠得到較好的預(yù)后[9-10]。因此，為了準(zhǔn)確評價亞臨床腹水對HBV相關(guān)肝硬化患者接受抗病毒藥物拉米夫定治療的長期預(yù)后的影響，本研究嚴(yán)格限定研究對象的抗病毒藥物治療類型和肝硬化類型，比較三組患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，B組纖維化指標(biāo)AAR、CDS、FIB-4與C組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而與A組差異顯著。B組與A組APRI差異不顯著，這可能是由于在抗病毒治療時，AST和ALT水平易隨肝臟炎癥的變化而變化，而AAR、CDS和FIB-4不易受影響，說明肝硬化亞臨床腹水肝纖維化程度更接近肝腹水肝硬化患者，更有可能發(fā)展成肝腹水。這與Forestier等[11]的結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后C組HBV DNA累積未檢出率顯著低于A組，與Yang等[12]報道的代償期肝硬化患者HBV陰性率顯著高于失代償期肝硬化患者的結(jié)果一致。經(jīng)抗病毒藥物治療后，患者體內(nèi)HBV受到抑制，患者肝功能指標(biāo)顯著恢復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療1年后，B組INR、膽紅素、Alb、CTP評分與A組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與C組差異顯著。說明雖然亞臨床腹水患者存在惡化成為癥狀性腹水的可能，加重肝硬化程度，但適當(dāng)治療可以充分改善預(yù)后，使患者病情接近代償期肝硬化，提示在肝硬化進(jìn)展過程中，在無腹水或者亞臨床腹水階段早期治療，預(yù)防腹水的產(chǎn)生或者減輕腹水程度，對控制肝硬化進(jìn)展具有重要意義。

本研究分析了接受拉米夫定治療的乙型肝炎肝硬化患者的HCC累積發(fā)生率和生存率及與疾病預(yù)后的相關(guān)因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C組HCC累積發(fā)生率和生存率顯著低于A組和B組，而A組與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這與Zipprich等[3]的結(jié)果不同，可能與研究對象的選擇有關(guān)。由于HCC是乙型肝炎肝硬化患者的不良預(yù)后，死亡率高。因此，研究疾病預(yù)后相關(guān)因素時，將HCC患者和死亡患者數(shù)合并，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，INR、Alb和腹水均與患者生存預(yù)后相關(guān)。研究表明，肝性腦病和低蛋白血癥是乙型肝炎肝硬化的風(fēng)險因素[13]。在抗病毒治療中，AST、ALT及膽紅素水平升高是一個瞬態(tài)和常見現(xiàn)象，與之不同，低蛋白血癥的原因是Alb合成減少，以及水鈉潴留稀釋細(xì)胞外Alb含量；而INR增加可能是因為關(guān)鍵因子的合成受損，尤其是凝血因子Ⅶ和Ⅴ[14-16]。這些參數(shù)是晚期肝硬化的替代指標(biāo)，可作為影響患者預(yù)后的主要風(fēng)險因素。

綜上所述，雖然B組肝纖維化程度與C組相似，但經(jīng)抗病毒治療后，B組的預(yù)后與A組相當(dāng)。亞臨床腹水的存在不僅是肝病向失代償期發(fā)展的標(biāo)志，更是向臨床腹水轉(zhuǎn)化的拐點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床腹水對HBV相關(guān)肝硬化患者接受抗病毒藥物治療預(yù)后的影響不大，接近A組。由此可見，亞臨床腹水應(yīng)盡早對癥治療，一旦發(fā)展成為癥狀性腹水，會嚴(yán)重降低肝硬化患者的預(yù)后。

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Effect of subclinical ascites on the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine

ZHAO Yuan,CAO Yao-zhang,FANG Rong,ZAHNG Jian-jun

(Department of Infectious Disease,the People′s Hospital of Yan′an City,Yan′an 716000,China)

Objective To investigate the influence of subclinical ascites on the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine.Methods Totally 215 cases with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine were divided into 3 groups:no-ascites group (group A,n=173),subclinical ascites group (group B,n=57) and ascites group (group C,n=85),according to the degree of ascites.Anti-viral efficacy was compared among different groups.HBV DNA cumulative undetectable rate,HBeAg cumulative seroclearance rate,hepatocellular carcinoma (HCC) cumulative incidence rate and survival rate were analyzed by Kaplan-Meier curve.Factors related to the prognosis of hepatitis B virus-related cirrhosis were analyzed by Cox regression model.Results After lamivudine treatment,no serum HBV DNA was detected in 186 cases,and the cumulative undetectable rate of HBV DNA in group C was lower than that of group A (P=0.001).There were 56 cases of HBeAgseroclearance.No significant difference was found in HBeAg cumulative seroclearance rate among the 3 groups (P>0.05).There were significant differences in INR,bilirubin,Alb and CTP scores between group B and group C (P<0.05) after treatment for 1 year,but the difference between group B and group A was not significant (P>0.05).There were 49 cases (22.8%) developed HCC,and 20 cases (9.3%) died during the follow-up period.The cumulative HCC incidence rate and survival rate in group C were higher than those of group A (P=0.013,P=0.014) and group B (P=0.006,P=0.048),respectively,but no significant difference was found between group A and group B (P>0.05).Cox regression analysis indicated that INR,Alb and ascites were associated with the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis treated with lamivudine.Conclusion Subclinical ascites has little effect on prognosis of patients with hepatitis B virus related cirrhosis who

lamivudine treatment.

Liver cirrhosis;Subclinical ascites;Lamivudine;Prognosis

2016-11-03

延安市人民醫(yī)院感染科，延安 716000

10.14053/j.cnki.ppcr.201708016