肖雯雯 張建勇

顯微鏡下多血管炎1例并文獻復習

肖雯雯 張建勇

顯微鏡下多血管炎(Microscopic polyangiitis，簡稱MPA)是ANCA相關性血管炎的一種類型，主要病理特點為小血管壁的炎癥和全身小血管纖維素樣壞死，腎、肺是最易受累的器官，肺部受累主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及咯血，無明顯特異性，易誤診為“肺炎、肺結核、肺癌”，現(xiàn)報道1例顯微鏡下多血管炎并結合國內(nèi)外的文獻進行復習，提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

病例資料

圖1 右肺下葉見斑片狀、磨玻璃影，右肺肺不張 圖2 PAS×10倍腎組織內(nèi)可見細胞性、細胞纖維性、纖維性新月體，余腎小球系膜曲輕中增寬，系膜細胞和基質(zhì)增加，毛細血管袢開放差，囊壁增厚、分層 圖3 PASM×10倍PASM-Masson：腎小球未見嗜復紅物沉積，腎小管間質(zhì)慢性病變中度，片狀腎小管萎縮，未萎縮腎小管代償性擴張，間質(zhì)纖維化，炎細胞彌漫分布，動脈內(nèi)膜增厚 圖4 雙肺見散在磨玻璃影，右肺下葉明顯，病變較圖1明顯減少 圖5 雙肺見多發(fā)條索狀、磨玻璃影 圖6 雙肺多發(fā)斑片狀、磨玻璃影，部分呈小結節(jié)，病變較圖5明顯增多

女性，21歲，學生，因“痰中帶血、血尿3天”于2015年12月14日入院。入院前3天出現(xiàn)喉癢、咳嗽、咯血1次，為痰中帶血，量約30mL，伴血尿，感胸悶、心悸，無畏寒、發(fā)熱、無嘔血及黑便，外院胸部CT示右肺下葉支氣管擴張伴感染，右肺中葉及下葉肺泡積血；血常規(guī)示53g/L，輸血后升至69g/L；腎功能示尿素18.37mmol/L、肌酐329.9μmol/L、尿酸489μmol/L；診斷為“① 咯血待診;② 血尿原因：腎功能不全待診”。予氨甲環(huán)酸止血、頭孢美唑抗感染、輸血等治療后未再咯血，遂出院就診于我院。入院查體：體溫正常，血壓 132/80mmhg，心臟及腹部查體無異常，右肺聞及少許濕啰音，未及胸膜摩擦音。入我院后復查血常規(guī)示：白細胞計數(shù)4.16×109/L、中性百分比0.65、紅細胞計數(shù)2.47×1012/L血紅蛋白68g/L、血小板計數(shù)200×109/L, 腎功能示尿素14.16mmol/L、肌酐346μmol/L、尿酸496μmol/L,免疫球蛋白示0.61g/L,抗核抗體、凝血功能、電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、鐵蛋白無明顯異常，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)19.9×109/L,血沉2mm/h, D-二聚體2ug/mL,尿常規(guī)示潛血+3、蛋白+3；擬診為“① good-pasture綜合征；②肺炎；③ 支氣管擴張癥”。治療上予止血、抗感染、倍他米松磷酸鈉抗炎、護胃、保腎等治療，查抗GBM陰性，P-ANCA陽性，抗MPO抗體陽性，考慮ANCA相關性血管炎，于12月16日轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科進行治療，12月18日予甲強龍500mg沖擊治療3天后改40mg維持治療，哌拉西林他唑巴坦抗感染，改善貧血、保腎、護胃、預防骨質(zhì)疏松等治療，監(jiān)測血常規(guī)：白細胞計數(shù)12.80×109/L、中性百分比0.84、紅細胞計數(shù)2.41×1012/L、血紅蛋白68g/L、血小板計數(shù)228×109/L, 腎功能：尿素24.83mmol/L、肌酐285μmol/L、尿酸636μmol/L, 24h尿微量白蛋白4.448g/24h,C反應蛋白23.29mg/L,抗核抗體譜全陰性，12月23日復查胸部CT示右肺及右肺下滲出性病變、實變，右肺不張，雙側(cè)少量胸腔積液(見圖1)；因患者肺不張，于12月28日行支氣管鏡檢查示血管性病變，本擬氣管鏡下取活檢，但因患者檢查中咯血而未活檢。于12月30日行腎穿活檢示新月體腎小球腎炎，免疫組化示IgA、IgG、IgM、C3、C4全陰性(見圖2、3)；結合臨床表現(xiàn)及檢查結果，故分型為 “顯微鏡下多血管炎”，2016年1月1日復查胸部CT示雙肺滲出性病變，考慮肺出血，肺中下葉肺炎、少量纖維化，雙側(cè)胸腔少量積液。可見雙肺病變較前好轉(zhuǎn)(見圖4)，無咯血，腎功能較前稍好轉(zhuǎn)，準予出院，出院后繼續(xù)服用甲潑尼龍(35mg/天)治療。3月4日因受涼出現(xiàn)咳嗽、咳黃色黏痰再次住院治療，查體：雙肺未聞及濕啰音，雙下肢水腫，余無特殊，輔查：血常規(guī)：白細胞計數(shù)7.85×109/L、中性百分比0.95、紅細胞計數(shù)2.31×1012/L血紅蛋白73g/L、血小板計數(shù)129×109/L, 腎功能示尿素28.44mol/L、肌酐346μmol/L、尿酸879μmol/L,入院后予抗感染、強的松35mg口服抗炎及對癥支持治療，3月7日出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、氣促，胸部CT示雙肺多發(fā)滲出性病變，肺炎或肺出血，右側(cè)少量胸腔積液(見圖5)；血沉示17mm/h, C反應蛋白18.40mg/L, 免疫球蛋白M示3.75g/L,補體C3 0.78g/L,P-ANCA弱陽性，腎功能示肌酐486μmol/L，因感染不易控制，予哌拉西林他唑巴坦抗感染及甲潑尼龍40mg/天維持治療，本擬待患者貧血好轉(zhuǎn)，加免疫抑制劑治療，因患者16日因出現(xiàn)出血、呼吸衰竭轉(zhuǎn)入ICU,予氣管插管，復查胸部CT示雙肺多發(fā)滲出性病變，雙側(cè)胸腔積液，病變較3月7日均增多(見圖6)；血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.57×109/L、中性百分比0.87、紅細胞計數(shù)1.44×1012/L血紅蛋白46g/L， 腎功能示尿素32.6mol/L、肌酐453μmol/L、尿酸1014μmol/L, 血沉示17mm/h, C反應蛋白47.7mg/L,治療予甲強龍40mg/每8小時,美羅培南抗感染，止血、輸血等對癥支持治療，予17日行血漿置換，19日行血液灌流+CRRT，復查血常規(guī)示白細胞計數(shù)13.0×109/L、中性百分比0.97、紅細胞計數(shù)2.92×1012/L血紅蛋白92g/L，腎功能示尿素17.04mmol/L、肌酐239μmol/L，本擬再次行血漿置換等治療，但患者家屬放棄治療，簽字出院而失訪。

討 論

一、概述MPA是全身多器官小血管受累的壞死性血管炎，且無肉芽腫形成、無或寡免疫復合物沉積。1990年美國風濕學會(ACR)制定血管炎的分類標準[1],將MPA大多歸結在結節(jié)性多動脈炎，少數(shù)歸結在韋格肉芽腫。2012年Chapel Hill將MPA定義為累及全身小血管(小動脈、小靜脈、毛細血管)無或寡免疫復合物沉積的壞死性血管炎，壞死性的動脈炎可能存在于小動脈或中動脈。MPA表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎及肺毛細血管炎，無肉芽腫性炎癥形成[2]。

二、流行病學及病因

目前國內(nèi)暫無MPA發(fā)病的流行病學調(diào)查，根據(jù)國外流行病學調(diào)查顯示MPA發(fā)病率(1-3)/10萬人，男：女為1-1.8 ∶1，根據(jù)2013年ACR調(diào)查發(fā)病的中位年齡在60歲，腎臟受累占90%，肺受累占50%，耳鼻喉受累占35%，MPO-ANCA陽性率為50%，PR3-ANCA陽性率為20-40%[3]。結合文獻復習，引起該病主要的病因有自身免疫、感染、藥物(丙硫氧嘧啶)、遺傳、環(huán)境等，抗MPO-ANCA可經(jīng)胎盤傳播[4]。

三、發(fā)病機制

通過分析文獻，MPA患者ANCA抗體大多數(shù)為陽性，這與上述流行病學調(diào)查相符合。Rowaiye通過ANCA相關性血管炎動物模型的制備[5]，將MPO抗原注入到野生型小鼠或免疫缺陷的Rag2-/-小鼠，小鼠出現(xiàn)壞死性新月體型腎小球腎炎,提示ANCA可能有直接致病作用。ANCA致病機制[6]：① 中性粒細胞和單核細胞存在髓過氧化物酶( myeloperoxidase，簡稱MPO)和蛋白酶3(protrinase,簡稱PR3)，分別為p-ANCA和C-ANCA的主要靶抗原，ANCA與抗原直接結合或Fc受體結合，引起中性粒細胞及單核細胞在炎癥部位聚集；② ANCA可引起的細胞因子釋放引起內(nèi)皮細胞的損傷；③ ANCA引起中性粒細胞呼吸的爆發(fā)釋放出氧自由基，并引起炎癥反應；④ ANCA促進中性粒細胞與內(nèi)皮細胞表達黏附分子，使其相互作用，從而引起微血管損傷。Cartin-Ceba研究表明[7]：被ANCA激活的中性粒細胞會釋放補體系統(tǒng)的B因子和補體C3因子，激活補體C5a，促進中性粒細胞與ANCA相互作用，致中性粒細胞募集反應和激活反應的環(huán)路放大，引起小血管出現(xiàn)壞死性病損。

四、臨床特征

1 MPA的癥狀及體征無明顯特異性，累及多系統(tǒng),主要表現(xiàn)[8]為：全身癥狀為發(fā)熱、乏力、體重下降；肺臟受累早期表現(xiàn)不典型，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道癥狀，最主要的表現(xiàn)是咯血，晚期因肺纖維化主要表現(xiàn)為呼吸困難；腎臟受累常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、急性腎功能損害；眼部受累表現(xiàn)為虹膜的炎癥、鞏膜的炎癥、視力下降等；皮膚受累表現(xiàn)為紅斑、紫癜等；神經(jīng)系統(tǒng)多為外周神經(jīng)系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為單發(fā)神經(jīng)炎，有文獻報道中樞神經(jīng)也可受累，可致動脈瘤、腦出血、腦卒中；消化系統(tǒng)受累大部分表現(xiàn)為胃腸道出血，國外有3例文獻報道MPA在肺和腎臟受累前出現(xiàn)肝損害等；心血管系統(tǒng)受累表現(xiàn)為心衰、心包炎等。

2 實驗室檢查：目前研究指出MPA的診斷主要依靠ANCA檢測和受累組織的活檢。肺的主要病理表現(xiàn)肺毛細血管炎、肺纖維化；腎臟主要病理表現(xiàn)為腎小球毛細血管叢節(jié)段性纖維素樣壞死、血栓形成及新月體形成，免疫學檢查無或少免疫復合物沉積。其他實驗室檢查表現(xiàn)：血常規(guī)示白細胞增高、血小板正常或增高、正細胞性貧血，貧血程度不與腎功能損害成正比；血沉增快、CRP增高與病情活動有關。ANCA可能是監(jiān)測病情活動和預測復發(fā)的重要血清學指標,ANCA的滴度可能與病情的活動度有關，但相關度并未得到具體的證實[9]。ANCA檢測陰性并不能排除該疾病診斷,部分早期患者ANCA檢測可陰性，需動態(tài)監(jiān)測[2]。

3 影像學檢查：MPA累及肺部，早期因血管炎癥反應可致肺間質(zhì)充血、水腫、滲出，在影像學表現(xiàn)表現(xiàn)為磨玻璃影、斑片狀影、結節(jié)影、條索影；晚期為肺間質(zhì)纖維化改變，影像學表現(xiàn)為網(wǎng)格狀、蜂窩狀改變、纖維化?？筂PO可激活MPO誘導氧化應激可能致肺纖維化[10]，肺纖維化常常提示MPA預后較差[11]。

五、診斷與治療

根據(jù)我國顯微鏡下多血管炎診斷及治療指南提出MPA診斷要點[8]：①中老年男性多見②具有起病的前驅(qū)癥狀③腎臟損害④伴有肺部及肺腎綜合征的臨床表現(xiàn)⑤累及耳、眼、關節(jié)、心臟、胃腸道等全身多器官⑥ANCA陽性⑦腎、肺活檢有助于診斷。明確診斷后，治療上分三個階段：(1) 目前指南推薦使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺為主，80%-90%的病人可以獲得完全緩解或部分緩解治療。歐洲血管炎研究組(European Vasculitis Study Group, EUVAS)進行了一項隨機對照研究環(huán)磷酰胺靜脈沖擊和口服療法的緩解率，結果表明兩組緩解率相似，靜脈沖擊療法的環(huán)磷酰胺累積劑量少，不良反應的發(fā)生率較低，但復發(fā)率稍高于口服組，其差異無明顯統(tǒng)計學意義[12]。對于非重癥或禁忌用環(huán)磷酰胺的患者可以使用激素聯(lián)合利多昔單抗[9]，《New England Journal》發(fā)表了關于利多昔單抗在治療ANCA相關性血管炎的RAVE研究[13]和RITUXVAS研究[14]，均表明利多昔單抗與環(huán)磷酰胺在誘導緩解治療中緩解率相近，前者復發(fā)率及不良反應均較后者少,但目前因為利多昔單抗的價格昂貴，我國臨床上暫未大規(guī)模推廣。對于重癥患者，如合并小血管纖維素樣壞死、細胞新月體和肺出血，早期可以用甲潑尼龍沖擊治療(0.5-1.0g/次)，口服糖皮質(zhì)激素維持治療,必要時行血漿置換。血漿置換的適應癥如下[9,15]：①急性腎衰及肌酐較高 ②彌漫性肺出血 ③同時合并抗基底膜抗體(GBM)陽性。(2) 維持緩解期治療，在誘導緩解完成后維持至少2年，以小劑量潑尼松(10-20mg/d),聯(lián)合免疫抑制劑。(3) 復發(fā)的治療：輕度復發(fā)的患者可增加糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺的劑量；嚴重復發(fā)的患者按照初始治療方案治療進行誘導緩解及血漿置換，但環(huán)磷酰胺累積到達一定量，可能會增加發(fā)生惡性腫瘤的風險[9]。

六、診治分析

本例為青年女患，無明顯誘因出現(xiàn)痰中帶血及腎功能損害，擬診為“good-pasture綜合征？肺炎”，及時完善ANCA及GBM，明確診斷后，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科，予激素沖擊治療，首次治療效果尚可，但2月后再次感染入院，入院后查P-ANCA弱陽性，MPO陰性，說明糖皮質(zhì)激素治療有效，但感染控制欠佳出現(xiàn)呼吸衰竭，導致預后較差。趙明輝在研究398名血管炎患者的預后，有85例在診斷后1年內(nèi)死亡，其中因繼發(fā)感染而死亡者有39例，在快速進展性腎小球腎炎的亞組研究中，感染致死亡(9/19,47.4%)，其次是活動性血管炎(5/19，26.3%)，說明感染是影響預后比較的重要因素[16]。

綜上所述，MPA致肺出血及急進性腎功能損害。診治思路[17]：彌漫性肺泡出血合并急進性腎功能損害，在排除結構性腎損害、慢性心衰、隱性感染等診斷后，需完善GBM及ANCA，若GBM陽性，則考慮good-pasture綜合征，治療上予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑；若ANCA陰性，需完善其他免疫標志物(ANA、ds-ANA等)、受累器官的組織活檢，并動態(tài)監(jiān)測ANCA；若ANCA陽性，可予受累組織活檢，明確血管炎的分型，治療上予激素沖擊治療聯(lián)合免疫抑制劑、血漿置換等治療。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.061

563000 貴州 遵義，遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸二科

張建勇，E-mail：zjy9453@sina.com

2017-02-04]