王珍 屠春林 王文韜 姚文飛 孫錦賢 朱麗萍

慢性阻塞性肺疾病患者FeNO值測定的臨床意義

王珍 屠春林 王文韜 姚文飛 孫錦賢 朱麗萍

目的 探討慢阻肺患者FeNO值的臨床意義。方法 分別測定健康對照組，穩(wěn)定期慢阻肺組，AECOPD組各50人的FeNO值，比較各組差異，評估慢阻肺組的FeNO值與肺功能，吸煙等的關系。結果 正常對照組的FeNO值、穩(wěn)定期慢阻肺組的FeNO值和AECOPD組的FeNO值逐步升高，有顯著性差異(P<0.05)。穩(wěn)定期慢阻肺組與AECOPD組無顯著性差異(P>0.05)。吸煙組FeNO值低于不吸煙者組，有顯著性差異(P<0.05)。在AECOPD組中不同GOLD分級的組間，隨著肺功能的下降，FeNO值隨之下降，有顯著性差異(P<0.05)。結論 FeNO值可用于檢測慢阻肺患者中的氣道炎癥。在急性加重期可評估病情嚴重程度。吸煙導致FeNO值降低。

呼出氣一氧化氮；慢性阻塞性肺疾病；慢性氣道炎癥；肺功能(FEV1%pred)

呼出氣一氧化氮(fraction of exhaled nitric oxide,FeNO)作為氣道嗜酸性粒細胞炎癥的指標，目前被廣泛應用于哮喘的診斷,預測和評估激素對其治療的效果[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)病情的特征在于逐漸加重的不完全可逆的氣流受限，除感染外亦與有害氣體顆粒的慢性炎癥反應的增加有關，有研究提出[2]其發(fā)病過程可能存在NO的參與。一些研究表明[3-4]慢阻肺在細胞水平上存在不同的表型，可分成“嗜酸性粒細胞”型表型和“細菌”型表型，“嗜酸性粒細胞”表型可進行糖皮質激素的定向目標治療。Marini 等人的研究[5]指出，吸煙會使正常人的FeNO值降低。而吸煙是慢阻肺的重要的發(fā)病因素。本研究通過檢測健康對照組，穩(wěn)定期慢阻肺組,AECOPD組的FeNO濃度，探討慢阻肺中的FeNO值與肺功能，吸煙等因素之間的關系，以指導對本病的防治。

資料與方法

一、對象

選取2015年1月至2016年6月在上海市嘉定中心醫(yī)院就診的慢阻肺患者，入選患者在年齡，性別上均無顯著性差異(P﹥0.05)，符合2016年GOLD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)[6]的診斷標準:即吸入支氣管舒張劑后第一秒用力呼氣容積( FEV1) /用力肺活量( FVC)<70%，能配合肺功能及FeNO檢測，2周內無使用激素史，排除影響FeNO值的其他疾病如哮喘，過敏性鼻炎，特異性變態(tài)反應、嗜酸粒細胞性支氣管炎等。本研究包括：穩(wěn)定期慢阻肺組50人，男性40人，女性10人，年齡(66.66±11.65)歲，患者近8周內咳嗽，咳痰和氣癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情恢復到急性加重期前的狀態(tài)。AECOPD組50人，男性45人，女性5人，年齡(71.00±8.88)歲，患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現急性加重(典型表現為呼吸困難、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈膿性)，超出日常的變異，并且需要改變藥物治療[5]。以及選取同期門診健康體檢者50人，男性36人，女性14人，年齡(67.96±10.77)歲，作為對照組，均無吸煙史，肺功能正常，無肺部疾病。

二、研究方法

1 FeNO檢測方法：采用瑞典NIOX VERO一氧化氮(NO)測定儀，根據美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS)推薦測定方法，患者需要停止吸煙12小時以上，停止吸氧半小時之后，采用NO測試儀，囑患者先盡量深呼氣排空肺內氣體，用嘴緊含測定儀濾器，深吸氣后以流速為50mL/s的恒定氣流呼氣，呼出時間為10 s，隨后讀取檢測數值。

2 GOLD分級標準[7]：按照慢阻肺患者氣流受限分級(吸入支氣管擴張劑后的FEV1%pred)：FEV1%pred≥80% GOLD1(輕度)；50%≤FEV1%pred<80% 為GOLD2(中度)；30%≤FEV1%pred<50%為 GOLD3(重度)； FEV1%pred<30%為GOLD4(非常重度)。

三、統(tǒng)計學處理應用

結 果

一、正常對照組、穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組之間的FeNO值及肺功能指標比較分析

三組相比，FeNO值是正常對照組最低，AECOPD組最高。FEV1% pred及FEV1/FVC是正常對照組最高，AECOPD組最低。正常對照組與其它兩組的FeNO值，FEV1% pred有顯著性差異(P<0.01)。穩(wěn)定期慢阻肺組與AECOPD組的FeNO值，FEV1% pred無顯著性差異(P﹥0.05)。各組間的FEV1/FVC均有顯著性差異，P<0.01。(見表1)。

二、穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組吸煙者與不吸煙者的FeNO值比較分析

穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組中吸煙者的FeNO值均低于不吸煙者，有顯著性差異，P<0.05。(見表2)。

三、穩(wěn)定期慢阻肺組不同GOLD分級的組間比較分析

穩(wěn)定期慢阻肺組不同GOLD分級的各組間FeNO值無顯著性差異，P>0.05。(見表3)。

四、AECOPD組不同GOLD分級的組間吸煙患者的比例及FeNO值比較分析

各組間隨著肺功能(FEV1% pred)的下降，FeNO值隨之下降，呈正相關，FeNO值有顯著性差異(r=0.738,P<0.001)。(見表4)。

五、在AECOPD組中，由單因素分析可知，吸煙史和GOLD分級均可影響患者的FeNO值。因此以FeNO值為因變量，以吸煙史(吸煙=1，不吸煙=2)、GOLD分級為自變量擬合多重線性回歸模型。研究結果顯示:GOLD分級對FeNO值的影響更大。(見表5)。

表1 不同組患者FeNO值、FEV1% pred、FEV1/FVC的比較

注：*與正常組比P<0.01;△與穩(wěn)定期慢阻肺組比較:P<0.05

表2 穩(wěn)定期慢阻肺組及AECOPD組吸煙者與不吸煙者的FeNO值比較

表3 穩(wěn)定期慢阻肺組不同GOLD分級的組間FeNO值比較±s)

注：穩(wěn)定期慢阻肺組各組間比較P>0.05

討 論

表4 AECOPD組不同GOLD分級的組間吸煙患者的比例及FeNO值比較±s)

注：*與GOLD1級組比較P<0.05，與GOLD2級比較:△P<0.05，與GOLD3級組比較:□P<0.05

表5 AECOPD患者FeNO值的多重線性回歸分析

內源性一氧化氮(NO)與氣道嗜酸性粒細胞炎癥及氣道高反應(AHR)密切相關[8]，起著在調節(jié)呼吸道和血管功能的重要作用， NO的形成由一氧化氮合酶(NOS)介導，NOS分為三種亞型：神經元型(nNOS)，內皮型(eNOS)和誘導型(iNOS)。 Brindicci等的研究[2,9]，慢阻肺患者的氣道和肺泡中可出現nNOS和iNOS的表達，引起組織損傷及氣道炎癥。其中nNOS 主要存在于肺血管內皮細胞及上皮細胞， iNOS 的形成需要包括內毒素在內的多種炎癥因子刺激。也有研究指出[9-11]，NO參與的發(fā)病機制是硝化應激和氧化應激，在此過程中，neNOS的表達增加，iNOS的表達減少。

在本研究結果中，穩(wěn)定期慢阻肺組和AECOPD組的FeNO值高于正常對照組，提示NO參與慢阻肺的發(fā)病過程。AECOPD組的FeNO值比穩(wěn)定期慢阻肺組高，但無顯著性差異。其中穩(wěn)定期慢阻肺組的FeNO值為(15.60±5.78)ppb，最高值為28 ppb，AECOPD患者的FeNO值為(16.96±7.97)ppb，最高值為38ppb。根據Shaw 等[12]報道，有臨床意義的FeNO 臨界點為26 ppb, 以FeNO=33 ppb 為界點能很好地預測對激素治療的有效性。慢阻肺患者的急性發(fā)作過程中，除了痰中性粒細胞增多，部分患者還有嗜酸粒細胞的增多，也就是之前所說的的“嗜酸性粒細胞”型表型和“細菌”型表型。而在本研究的結果中，部分AECOPD患者的FeNO值高于33 ppb，考慮為“嗜酸性粒細胞”型表型。對于FeNO值高于33 ppb的AECOPD患者，可進行查血液和氣道炎癥，如血液嗜酸性粒細胞，痰、粘液、支氣管肺泡灌洗液(BAL)嗜酸性粒細胞、血清IgE等相關檢測，進一步判斷這些患者是否存在氣道嗜酸性粒細胞升高，為在治療過程中使用激素提供更明確的依據。

從本次的研究中可以看出，無論是穩(wěn)定期慢阻肺組還是AECOPD組，吸煙者的FeNO值均比不吸煙者低，提示吸煙可導致慢阻肺患者的FeNO值降低，這與相關的文獻報道[13]一致。因此臨床醫(yī)生在評估過程中，要考慮到吸煙人群的FeNO值會比實際值偏低。

在AECOPD患者中，根據GOLD 的分級，隨著肺功能(FEV1%pred)的下降，FeNO值隨之下降，可能有以下幾個原因：① 在氧化應激產生超氧陰離子和NO結合的過程中，形成過氧亞硝酸鹽，從而放大硝化應激。在這種硝化應激的周期中，nNOS和iNOS產生失衡，隨著疾病的嚴重程度增加，iNOS的表達在早期增加(GOLD1級和2級)，在晚期減少(GOLD3級和4級)。② 慢性阻塞性肺病是反復發(fā)作的氣道炎癥導致氣流受限，隨著肺功能嚴重程度升高，代表氣道狹窄嚴重程度增加，氣道細胞功能減退，NO釋放減少。但是FeNO值與肺功能的相關性一直是有爭議的，也有研究表明[14]，肺功能(FEV1%pred)和GOLD嚴重度分級無明顯相關性。造成結論不一致的原因，主要可能有以下因素：各研究樣本量都比較小，入組的病人標準不一致，慢阻肺患者的FeNO值受到各方面的因素干擾，如感染，吸煙等情況，包括一部分 “嗜酸性粒細胞”型表型的慢阻肺患者也會影響實驗結果。

綜上所述， FeNO值作為檢測氣道嗜酸性粒細胞炎癥的指標，可以應用于慢阻肺患者中，尤其是在AECOPD患者中。在急性加重期的FeNO值與肺功能(FEV1%pred)下降一致，可作為評估AECOPD患病情嚴重程度的指標之一。很多慢阻肺患者是吸煙者，而吸煙可導致他們的FeNO值降低，因此這些患者的FeNO值檢測受到了一定的干擾。臨床醫(yī)生在工作中，應結合慢阻肺患者的臨床癥狀，肺功能，吸煙狀況等綜合考慮，選擇個體化治療方案。

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Clinical significance of FeNO detection in COPD patients

WANGZhen,TUChun-lin,WANGWen-tao,YAOWen-fei,SUNJin-xian,ZHULi-ping

JiadingDistrictCentralHospital,Shanghai201800,China

Objective To investigate the clinical significance of FeNO value in COPD patients. Methods The study selected 50 healthy people as the control group, 50 stable COPD patients as the group A and 50 AECOPD patients as the group B. Their FeNO value was compared among the three groups. Relationship between FeNO value and lung function, smoking history was investigated. Results FeNO value was significantly higher in the AECOPD group than in the healthy control group and the stable COPD group (P<0.05), but it showed no significant difference between the stable COPD group and the AECOPD group (P>0.05). FeNO value was significantly lower in patients with a history of smoking than those without (P<0.05). FeNO value was positively correlated with lung function (P<0.05). Conclusion FeNO value reflects the airway inflammation in COPD patients. It can be used to evaluate the severity during acute exacerbation period. Smoking can cause FeNO value decrease.

exhaled nitric oxide; chronic obstructive pulmonary disease; chronic airway inflammation; lung function (FEV1% pred)

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.028

201800 上海，上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院呼吸內科

屠春林，E-mail:tuchunlin@out100k.com

2017-02-08]