葉璐 甘能金

左旋氧氟沙星與吡嗪酰胺治療肺結核合并2型糖尿病近期療效及安全性分析

葉璐 甘能金

目的 探討左旋氧氟沙星與吡嗪酰胺治療初治肺結核合并2型糖尿病的近期療效及安全性。方法 將120例初治肺結核合并2型糖尿病患者隨機均分為A、B、C三組，A組選用左旋氧氟沙星(Lfx)，B組選用吡嗪酰胺(Z)，C組二者皆選，分別給予3HRELfx/9HR、3HREZ/9HR、3HREZLfx/9HR的抗結核方案治療，觀察三組抗結核療效與藥物不良反應。結果 抗結核治療效果：A、B兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，C組痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶總吸收率在治療開始后的前1-3個月明顯優(yōu)于A、B組(P<0.05)，后無明顯差異(P>0.05)；藥物不良反應發(fā)生率：B、C組明顯高于A組(P<0.01)，B、C組組間差異不明顯(P>0.05)。結論 采用左旋氧氟沙星聯(lián)合吡嗪酰胺治療，可加速痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收，但單用左旋氧氟沙星時藥物不良反應發(fā)生率最低，臨床上可根據(jù)具體情況選擇合適的個體化治療方案。

肺結核；糖尿??；抗結核藥；左旋氧氟沙星；吡嗪酰胺

結核病與糖尿病均是臨床常見病和多發(fā)病，結核病治療普遍時間較長，治療難度偏大，且多數(shù)患者病后機體免疫力不同程度下降，極易并發(fā)各種其他疾病，其中以糖尿病最為常見[1]。近年來，在發(fā)達國家，結核發(fā)病回潮，而發(fā)展中國家結核病控制不良，大量資料表明[2]，國內(nèi)外肺結核病與糖尿病兩病并發(fā)在臨床上有逐年遞增的趨勢，其在中國大陸的患病率是7.2%[3]，約有30%的肺結核患者合并糖尿病[4]，由于其病程長、復發(fā)率高、治療難度大且二者互有不利影響，故預后較差，目前一線抗結核治療方案2HRZE/10HR(E)治療效果尚不滿意，如能進一步改良治療方案，對消滅傳染源、提高治愈率、降低復發(fā)率等具有重要意義，為探索更有效合理的抗結核治療方案，本文對120例初治肺結核合并2型糖尿病的病例進行研究，在原抗結核治療方案基礎上，加用左旋氧氟沙星，研究其和吡嗪酰胺在前3個月強化期內(nèi)對抗結核治療效果的影響和不良反應，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、病例資料

選取馬鞍山市第四人民醫(yī)院2013年1月-2015年6月結核科收治的初治肺結核合并2型糖尿病成人患者120例。入組標準：① 初治肺結核合并2型糖尿??；② 年齡18-70歲；③ 性別不限；④ HIV抗體陰性；⑤ 簽署知情同意書。排除標準：① 嚴重肝腎功能損害及心功能不全；② 有明確的藥物過敏史；③ 任何類型的耐藥肺結核；④ 合并精神疾病、HIV感染及妊娠等疾??；⑤ 拒絕簽署知情同意書。其中男性91例，女性29例，中位年齡53歲(21-70歲)，按隨機數(shù)字表以1 ∶1 ∶1隨機分為A、B、C三組。本研究經(jīng)我院的倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

二、診斷標準

肺結核：按中華醫(yī)學會結核分會制定的《肺結核診斷和治療指南》[5]。

糖尿病：按中華醫(yī)學會糖尿病學分會2010年發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》[6]。

三、 治療方法

1 肺結核：治療方案： A組方案為3HRELfx/9HR，B組方案為3HREZ/9HR，C組方案為3HREZLfx/9HR。藥物劑量：體重≤50kg，INH 0.3g，RFP 0.45g；Lfx 0.4g；體重>50kg，INH 0.4g，RFP 0.6g，Lfx 0.5g；PZA和EMB均不調(diào)整劑量。

2 糖尿?。涸陲嬍晨刂啤⒑侠磉\動的基礎上，采用口服降糖藥治療；但對新診斷的2型糖尿病HbAlc>9.0%或空腹血糖(FPG)>11.1nmol/L的患者采用強化胰島素治療：基礎+餐時胰島素。

四、觀察項目

1 治療前常規(guī)檢驗肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等，治療第1個月內(nèi)每周復查1次上述各項指標，后每月復查1次。

2 治療前查痰涂片找抗酸桿菌3次和痰結核菌培養(yǎng)，以后每月復查1次。

3 胸部CT與治療前和治療后每3個月復查1次

4 治療開始時監(jiān)測7段血糖(早、中、晚餐前和餐后2h及凌晨3點)和糖化血紅蛋白，血糖水平穩(wěn)定(空腹血糖濃度<7.0mmol/L，餐后2h血糖<9.0mmol/L)后每周復查1次，糖化血紅蛋白每3個月查1次，至療程結束，控制水平<7.0%。

5 詳細記錄給藥情況、治療過程中患者出現(xiàn)藥物毒副作用和不良反應情況及應對措施與結果。

五、療效評價指標

1 痰菌轉(zhuǎn)陰判定標準：篩選患者痰標本，搜尋抗酸桿菌和結核分枝桿菌培養(yǎng)，判定連續(xù)2個月測得結果均為陰性且不再轉(zhuǎn)為陽性者為痰菌轉(zhuǎn)陰。

2 病灶吸收情況：采用西門子16排螺旋CT行胸部CT平掃或增強，以肺部病變范圍為依據(jù)評判病灶吸收情況。顯著吸收：病變范圍較治療前縮小程度≥50%；吸收：病變范圍較治療前縮小程度在20%-50%間；無變化：病變范圍較治療前縮小程度≤20%；惡化：病變范圍出現(xiàn)擴大或者播散。總吸收率=(顯著吸收+吸收)/總例數(shù)。

3 空洞閉合情況：閉合：完全閉合或阻塞性閉合；縮?。嚎s小范圍較原空洞直徑>50%；無變化：變化范圍較原空洞直徑<50%；增大：增大范圍較原空洞直徑>50%。(有多個空洞者按空洞直徑的總和計算)。

六、統(tǒng)計學處理

計量資料和率的比較分別采用t檢驗和χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、三組病例入組情況

三組患者的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、職業(yè)和文化程度等兩兩比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。治療過程中，因藥物不良反應更換治療方案者7例，A組2例，B組3例，C組2例，無致死致殘等嚴重不良反應，按計劃完成1年療程者共113例，男85例，女28例。三組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)情況(見表1)。

表1 三組病例基本資料

二、痰菌轉(zhuǎn)陰情況

三組中痰菌陽性患者分別有21例、24例和19例。在1-3個月時，C組痰菌轉(zhuǎn)陰率明顯高于A、B組(P<0.05)；治療期間，A、B兩組組間比較無明顯差異，P>0.05，(見表2)。

表2 三組患者痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較[%(n)]

三、病灶吸收情況

在3個月時，C組患者病灶總吸收率明顯優(yōu)于A、B兩組(P<0.05)，后無明顯差異(P>0.05)；治療期間，A、B兩組組間比較無明顯差異，P>0.05。(見表3)。

表3 兩組患者病灶總吸收率比較[%(n)]

注：三組患者病灶總吸收率按完成1年療程者計算，A組38例，B組37例，C組38例。

四、空洞閉合情況

在3個月時，C組患者空洞閉合率明顯優(yōu)于A、B兩組(P<0.05)，后無明顯差異(P>0.05)；治療期間，A、B兩組組間比較無明顯差異，P>0.05，(見表4)。

表4 三組患者空洞閉合率比較[%(n)]

五、抗結核藥物不良反應

A、B、C組藥物不良反應的發(fā)生率分別為32.5%、75%、80%，A組藥物不良反應的發(fā)生率明顯比B、C兩組低(P<0.01)，B、C兩組組間差異不明顯，P>0.05。(見表5)。

表5 兩組患者藥物不良反應發(fā)生率的比較[%(n)]

注：因一名患者可出現(xiàn)多種不同藥物不良反應，故總人次大于總人數(shù)，不良反應發(fā)生率按人數(shù)算。

討 論

全球每年超過140萬人死于結核病，而結核病與糖尿病聯(lián)系密切[7]，糖尿病是結核病已知的獨立危險因素，糖尿病患者結核的發(fā)病率是非糖尿病人群的3倍以上[8]。有研究表明，肺結核合并糖尿病患者男性明顯多于女性，與本實驗相符。與單純肺結核患者相比，肺結核合并糖尿病患者糖代謝紊亂，肝腎功能損害情況更為嚴重[9]，肺部病灶更廣泛、復雜，病情進展更快,預后更差[10],這可能是由于患者體內(nèi)甘油二、三酯的代謝產(chǎn)物促進了結核分枝桿菌的生長繁殖[11]。目前全球結核病形勢嚴峻，兩病合治迫在眉睫。在抗結核治療過程中，積極控制血糖是治療的關鍵[12]，加強血糖控制，能顯著改善患者臨床癥狀[13],提高治愈率。

左旋氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類藥物，能通過抑制細菌DNA的合成，達到快速殺菌的作用[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，含左旋氧氟沙星的抗結核治療方案近期治療效果與含吡嗪酰胺的治療方案相當[15]，這與本實驗結果相符。左旋氧氟沙星有吸收迅速、分布廣泛、不良反應小等優(yōu)點[16]?？菇Y核治療周期分為強化期和鞏固期，而肺結核合并糖尿病時，病變范圍廣泛復雜，極易進展惡化，因此應用短期化療方案需謹慎，以1年左右為佳，否則對肺結核控制產(chǎn)生不利影響，造成耐藥或復治情況發(fā)生[17]。國內(nèi)相關研究表明，在肺結核合并糖尿病治療過程中，適當延長療程，則治愈率較高，復發(fā)率較低。我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，結核病患者數(shù)量高居世界第二位，嚴重制約著我國社會和經(jīng)濟的發(fā)展，為做好結核病防治工作，首要做到消滅傳染源，本實驗表明，三組在1年療程完成后的病灶吸收率、空洞閉合率、痰菌陰轉(zhuǎn)率差異不明顯，但采用左旋氧氟沙星聯(lián)合吡嗪酰胺治療，可加快病灶吸收速度、空洞閉合速度以及痰菌轉(zhuǎn)陰速度，因此能加速消滅傳染源(排菌者)，且為縮短抗結核療程提供了可能，說明加用左旋氧氟沙星后排菌者可迅速減少，從根源上消滅結核病，且與單用吡嗪酰胺組相比，藥物不良反應發(fā)生率差異不明顯。單用吡嗪酰胺治療時，尿酸升高人次明顯較高，而單用左旋氧氟沙星治療的藥物不良反應發(fā)生率最低，容易耐受，治療效果亦較理想，但后期痰菌復陽、結核復發(fā)以及對左旋氧氟沙星耐藥的情況有待進一步研究。

綜上所述，在肺結核合并糖尿病患者，在一線抗結核治療方案基礎上，前3個月加用左旋氧氟沙星，痰菌轉(zhuǎn)陰迅速，亦加速了病灶吸收好轉(zhuǎn)，且未明顯提高藥物不良反應發(fā)生率，因此筆者認為左旋氧氟沙星治療肺結核合并糖尿病安全、效果好，能加速消滅傳染源，在結核病防治工作中可起到重要作用，對公共衛(wèi)生事業(yè)具有重要意義，適合臨床應用推廣，但在選擇抗結核治療方案時，應具體情況具體分析，根據(jù)患者不同情況選擇，做到治療方案個體化。因本研究樣本量較少，研究結論有一定局限性，下一步將擴大樣本量進一步驗證。

[1] 邱欽圣，許玉冰，王陳坤，等.糖尿病患者肺結核的影像學特點分析[J].當代醫(yī)學，2013，19(30)：84-86.

[2] 俞南，趙雁林.結核病合并糖尿病的治療進展[J].慢性病學雜志，2013，14(6)：445-447.

[3] 杜建，高微微，馬艷，等.優(yōu)化方案和規(guī)范化方案對復治肺結核合并糖尿病的療效[J].中華結核和呼吸雜志，2015，38(12)：886-891.

[4] 李劍鵬,周德玫,黃一明,等．血糖控制對肺結核合并糖尿病患者化學治療效果的影響[J]. 臨床肺科雜志，2013，18(3)：431-432.

[5] 中華醫(yī)學會結核病學分會．肺結核診斷和治療指南[J]．中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013，20(2)：7-11.

[6] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會．中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]．中華糖尿病雜志，2014,22(7)：447-498．

[7] 王毅，宋娜，張玉華.肺結核合并糖尿病患者特征分析[J]．實用預防醫(yī)學，2013，20(3)：372 -373.

[8] 陳紅光，劉民，顧芳慧.中國大陸地區(qū)肺結核合并糖尿病患病率的Meta分析[J].中華流行病學雜志，2013，34(11)：1128-1133.

[9] 周峰，楊熒.肺結核合并糖尿病與單純肺結核進行抗結核治療的效果對比研究[J].中國實用醫(yī)藥，2015,10(17):187-188.

[10] 田茂勇.淺析糖尿病合并肺結核患者的臨床特征與預后情況[J].當代醫(yī)藥論叢，2016，14(6)：147-149.

[11] 李艷靜，高微微，常占平.肺結核合并糖尿病對抗結核藥物血藥濃度的影響[J].中國防癆雜志，2012，34(1)：23-25.

[12] 黃明壽，黃春萍，陳郁梅，等.肺結核合并糖尿病的臨床特點及診治探討[J]．河北醫(yī)藥，2011，33(13)：1947-1948.

[13] 宋韜，李莉.血糖水平對肺結核合并2型糖尿病療效的影響[J/CD].臨床醫(yī)藥文獻雜志(電子版)，2016，3(5)：793，796.

[14] 汪復，張嬰元．實用抗感染治療學[M]．第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：301-313.

[15] 王舜.左氧氟沙星替代吡嗪酰胺治療初治涂陽肺結核的臨床觀查[J].中國初級衛(wèi)生保健，2013，27(4)：102-103.

[16] Expert Panel of GESIDA and the National AIDS Plan．Executive summary of the GESIDA/National AIDS Plan Consensus Document on antiretroviral therapy in adults infected by the human immunodeficiency virus(updated January 2014)[J]．Enferm Infecc Microbiol Clin，2014，32(7)：447-458.

[17] 楊程巍，曲延文，王樹霞.89例糖尿病合并肺結核患者影像學分析[J].山東醫(yī)藥，2012,52(3)：66-67.

Short-term efficacy and safety of levofloxacin and pyrazinamide in treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis complicated with type 2 diabetes mellitus

YELu,GANNeng-jin

DepartmentofTuberculosis,Ma’anshanFourthPeople’shospital,Ma’anshan,Anhui243000,China

Objective To investigate the short-term efficacy and safety of levofloxacin and pyrazinamide in treatment of pulmonary tuberculosis complicated with type 2 diabetes mellitus. Methods 120 patients with pulmonary tuberculosis and type 2 diabetes were randomly divided into the A, B and C groups. Three groups were given different treatment options, Group A with 3HRELfx/9HR therapy, Group B with 3HREZ/9HR therapy and Group C with 3HREZLfx/9HR therapy. And observed the effect of three groups of anti-tuberculosis and drug adverse reactions. Results The results of anti-tuberculosis treatment showed that there was no significant difference between the group A and the group B (P>0.05). The rate of sputum negative conversion and total absorption of group C was significantly better than that of group A in 1 to 3 months after treatment (P<0.05). The incidence of drug adverse reactions in the groups B and C was significantly higher than that in the group A (P<0.01). The differences between the group B and the group C were not statistically significant (P>0.05). Conclusion Levofloxacin combined with pyrazinamide can accelerate the transformation of sputum negative and focal absorption, but the toxicity and side effects of levofloxacin alone are the lowest, and the incidence of drug adverse reactions is the lowest, which can be selected according to the specific situation, then an appropriate individualized treatment regimen can be chosen.

pulmonary tuberculosis; diabetes mellitus; antituberculotics; levofloxacin; pyrazinamide

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.032

243000 安徽 馬鞍山，馬鞍山第四人民醫(yī)院結核科

2017-01-04]