高文英 韓順利 劉曉

瑞替普酶三種不同給藥方式治療早期急性大面積肺血栓栓塞癥的療效比較

高文英 韓順利 劉曉

目的 探討瑞替普酶(r-PA)三種不同給藥方式對(duì)早期大面積急性肺血栓栓塞癥(APTE)溶栓療效的影響。方法 2013年1月-2016 年12月，選取我院符合溶栓指征的APTE患者90例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，分別采用不同的溶栓方案：(1)A組：r-PA18 mg溶于50 mL生理鹽水靜脈泵入2 h；(2)B組：r-PA18 mg溶于10 mL的生理鹽水，單次靜脈推注>2 min；(3)C組：r-PA18 mg溶于10 mL的生理鹽水，兩次靜脈推注,每次時(shí)間>2 min，兩次間隔時(shí)間為30 min。觀察比較溶栓前及溶栓后24 h 右心室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈收縮壓、動(dòng)脈血氧分壓的變化，評(píng)價(jià)溶栓療效，觀察溶栓后3 d內(nèi)出血并發(fā)癥。結(jié)果 (1)溶栓24 h后，三組患者的右心室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈收縮壓、動(dòng)脈血氧分壓均較治療前顯著改善(均P<0.01)。三組患者溶栓24 h后的多重比較：①右心室內(nèi)徑：A與B比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；②肺動(dòng)脈收縮壓：A與B、B與C、A與C比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；③動(dòng)脈血氧分壓：A與B比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。(2)三組患者總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.750，P=0.013)，A組與B組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.0125)；A組與C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0125)，B組與C組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.0125)。(3)溶栓后3d內(nèi)三組患者總出血率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.241，P=0.538)。結(jié)論 r-PA兩次靜脈推注溶栓效果最好，r-PA單次靜脈推注與r-PA單次靜脈泵入療效近似，三組的不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。r-PA兩次靜脈推注可能是一種更有效、安全的APTE溶栓治療方法。

肺血栓栓塞癥；早期；大面積；瑞替普酶；給藥方式

急性肺血栓栓塞癥(acute pulmonary thrombembolism，APTE)多為右心或靜脈系統(tǒng)血栓形成、脫落，隨血流移動(dòng)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈及肺動(dòng)脈分支栓塞。大面積APTE是指超過(guò)2個(gè)肺葉的栓塞，其主要特征為血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，表現(xiàn)為低血壓和休克，病死率較高，如無(wú)溶栓禁忌證應(yīng)盡早溶栓治療[1]。近年來(lái)，臨床研究已證實(shí)第三代新型溶栓劑瑞替普酶(reteplase，r-PA)治療APTE療效確切[2]，并具有纖維蛋白特異性強(qiáng)、溶栓作用強(qiáng)、溶栓速度快、半衰期長(zhǎng)、可靜脈給藥等優(yōu)點(diǎn)，因而臨床應(yīng)用逐漸增多。但r-PA的合適溶栓劑量及給藥方式仍存在爭(zhēng)議[3-4]，而我國(guó)《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》[1]未對(duì)r-PA給藥劑量及給藥方式做出具體指導(dǎo)。實(shí)際使用時(shí)，對(duì)于r-PA 18mg單次靜推>2 min，r-PA 18mg單次泵入2 h及r-PA 18mg兩次靜推>2 min三種給藥方式的選擇缺乏有效依據(jù)。為此我們將90例APTE患者分三組進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2013年1月-2016 年12月，在焦作煤業(yè)集團(tuán)中央醫(yī)院肺科病房，將經(jīng)急診CT肺動(dòng)脈造影(CT pulmonary angiography，CTPA)明確診斷早期大面積APTE患者90例作為研究對(duì)象，男性71 例，女性19 例，年齡45-67 歲，平均年齡(58.62±5.38)歲。診斷均符合《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18-70歲；②急性起病48 h內(nèi)；③CTPA提示栓塞范圍≥7個(gè)肺段或≥2個(gè)肺葉；④不論肺動(dòng)脈血栓栓塞部位及面積大小，只要血流動(dòng)力學(xué)有改變，有休克或和體循環(huán)低灌注(心排血量下降、低血壓和或乳酸酸中毒)，較基礎(chǔ)值下降超過(guò)40 mmHg以上(1 mmHg=0.133 kPa)，或收縮壓<90 mm Hg，持續(xù)15 min以上，并排除膿毒血癥、低血容量或新發(fā)心律失常等其他原因引起的低血壓；⑤不論肺動(dòng)脈血栓栓塞部位及面積大小，只要APTE后出現(xiàn)呼吸窘迫癥狀(包括呼吸頻率增加、竇性心動(dòng)過(guò)速、動(dòng)脈血氧飽和度下降)；⑥具備溶栓條件，患者及其家屬同意溶栓并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有溶栓或抗凝禁忌證：顱內(nèi)腫瘤，動(dòng)靜脈畸型或動(dòng)脈瘤，活動(dòng)性內(nèi)出血，出血性腦卒中病史及6個(gè)月內(nèi)的缺血性腦卒中，2個(gè)月內(nèi)顱腦或脊柱的手術(shù)、創(chuàng)傷、器官活檢或不易壓迫的血管穿刺，糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變，凝血機(jī)制障礙，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，尚未控制的嚴(yán)重高血壓(收縮壓>180 mmHg或舒張壓>110 mmHg)，感染性心內(nèi)膜炎，心肺復(fù)蘇術(shù)后，妊娠、分娩后2周內(nèi)；②既往有肺栓塞病史，合并慢性阻塞性肺疾病，或已明確有慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓而無(wú)近期新發(fā)肺栓塞；③先天性心臟病，風(fēng)濕性心臟病，各種心肌病，嚴(yán)重肝腎功能不全。90例APTE患者按照數(shù)字表法隨機(jī)分為A、B、C三組各30例。

二、治療方法

參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》[1]，三組患者均給予絕對(duì)臥床、經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧、抗感染、鎮(zhèn)靜止痛、維持水電解質(zhì)平衡，血壓下降或休克者給予升壓及抗休克治療。三組患者在完成CTPA后30 min內(nèi)進(jìn)行溶栓治療，分別采用不同的溶栓方案：① A組：注射用r-PA(派通欣，愛(ài)德藥業(yè)北京有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030095)18 mg(相當(dāng)于10 MU)溶于50 ml生理鹽水靜脈泵入2 h；② B組：r-PA 18 mg溶于10 ml的生理鹽水單次靜脈推注>2 min；③ C組：r-PA 18 mg溶于10 mL的生理鹽水兩次靜脈推注>2 min，兩次間隔時(shí)間為30 min。r-PA注射時(shí)應(yīng)該使用單獨(dú)的靜脈通路，不能與其它藥物混合后給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。三組患者溶栓后均給予常規(guī)抗凝治療，溶栓治療結(jié)束后，每2-4 h測(cè)定活化部分凝血時(shí)間(APTT)，水平低于基線值的2倍(或<80s)時(shí)，開始應(yīng)用低分子肝素鈣注射液(賽博利，深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060191)，5000 IU，1次/12 h，皮下注射。3 d后均給予華法林抗凝治療，初始劑量為3 mg/d，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)調(diào)整華法林劑量3-5 mg/d，使INR保持在2.0-3.0之間。7 d后停用低分子肝素鈣，繼續(xù)服用華法林抗凝，療程3-6個(gè)月。

三、觀察指標(biāo)

三組患者均行：(1)心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)視呼吸、心率、血壓、心電圖及血氧飽和度的變化。(2)常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體等。(3)于溶栓前及溶栓后24 h分別：①應(yīng)用美國(guó)產(chǎn)Philips7500超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)右心室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈收縮壓(以三尖瓣最大反流速度估測(cè)最大跨瓣壓差，加15 mmHg)；②暫停吸氧30 min后，采集橈動(dòng)脈血樣0.5 mL，應(yīng)用GEM Premie 3000型血?dú)夥治鰞x(美國(guó)Instrumentation Laboratory公司生產(chǎn))行動(dòng)脈血?dú)夥治?，檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)；③應(yīng)用美國(guó)GE公司Lightspeed16層螺旋CT行肺動(dòng)脈造影(CTPA)檢測(cè)肺栓塞面積及判定溶栓后血管再通情況。(4)觀察并記錄溶栓后3 d內(nèi)出血并發(fā)癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度：①輕度出血：指皮膚、黏膜、肉眼及鏡下血尿等；②中度出血：介于輕度出血及重度出血之間；③嚴(yán)重出血：顱內(nèi)出血，大量咯血或嘔血(1次出血>l00 mL或24小時(shí)累計(jì)400 mL以上)，或出血引起休克、低血壓狀態(tài)需要輸血。

四、溶栓療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)(2015)》[1]，與治療前比較進(jìn)行療效判斷：①治愈：呼吸困難、胸痛等癥狀消失，血?dú)夥治稣?，心臟彩超檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓<30 mm Hg，CTPA顯示缺損肺段數(shù)完全消失；②顯效：呼吸困難、胸痛等癥狀明顯減輕，血?dú)夥治鲲@示低氧及低碳酸血癥顯著好轉(zhuǎn)，肺動(dòng)脈收縮壓下降幅度>30 mmHg，CTPA顯示缺損肺段數(shù)減少7-9個(gè)或缺損肺面積縮小75%；③好轉(zhuǎn)：呼吸困難、胸痛等癥狀較前減輕，血?dú)夥治鲲@示低氧及低碳酸血癥好轉(zhuǎn)，肺動(dòng)脈收縮壓下降幅度10-30 mm Hg，CTPA顯示缺損肺段數(shù)減少1-6個(gè)或缺損肺面積縮小50%；④無(wú)效：呼吸困難、胸痛等癥狀無(wú)改善甚至加重，血?dú)夥治鲲@示低氧及低碳酸血癥無(wú)好轉(zhuǎn)，肺動(dòng)脈收縮壓下降幅度<10 mm Hg，CTPA顯示缺損肺段數(shù)無(wú)明顯減少或堵塞的肺血管較前增多。總有效率=(治愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、基線資料

三組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病至溶栓時(shí)間、呼吸頻率、心率、收縮壓、動(dòng)脈血氧飽和度、D-二聚體、肺栓塞面積及原發(fā)病等基線情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。(見(jiàn)表1)。

二、臨床指標(biāo)

溶栓前兩組患者的右心室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈收縮壓、動(dòng)脈血氧分壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。溶栓24 h后，三組患者的右心室內(nèi)徑、肺動(dòng)脈收縮壓、動(dòng)脈血氧分壓均較治療前顯著改善(均P<0.01)。三組患者溶栓24 h后的多重比較：① 右心室內(nèi)徑：A與B比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；② 肺動(dòng)脈收縮壓：A與B、B與C、A與C比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；③ 動(dòng)脈血氧分壓：A與B比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P<0.05。(見(jiàn)表2-5)。

表1 三組患者基線資料的比較 ±s]

注：A組—r-PA18 mg單次靜脈泵入，B組—r-PA 18 mg單次靜脈推注，C組—r-PA 18 mg兩次靜脈推注。

表2 三組患者溶栓前后臨床指標(biāo)的比較

右心室內(nèi)徑—right ventricle inner diameter；肺動(dòng)脈收縮壓—pulmonary artery systdic pressure；動(dòng)脈血氧分壓—PaO2—Arterial Partial Pressure of Oxygen

表3 三組患者溶栓24 h臨床指標(biāo)多重比較(Tukey HSD)

注：*檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

三、臨床療效

三組患者的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.750，P=0.013)。其中，A組與B組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.739，P=0.390)；A組與C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.017，P=0.003)；B組與C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.192，P=0.023)。(見(jiàn)表6)。

表4 三組患者溶栓24 h肺動(dòng)脈收縮壓的多重比較(Tukey HSD)

注：*檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

表5 三組患者溶栓24 h動(dòng)脈氧分壓的多重比較(Tukey HSD)

注：*檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

表6 三組患者療效比較(n)

四、出血并發(fā)癥

溶栓后3 d內(nèi)三組患者出血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.241，P=0.538)。三組患者溶栓后3 d內(nèi)出血均屬于輕度出血，經(jīng)對(duì)癥治療(延期使用肝素、局部壓迫等)均出血停止。(見(jiàn)表7)。

表7 三組患者溶栓后3 d內(nèi)出血率比較(n)

討 論

r-PA為重組人組織型纖溶酶原激酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)衍生物，是rt-PA的單鏈非糖基化缺失變構(gòu)體，野生t-PA分子中的指形區(qū)(finger)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)和圈形區(qū)(Kringle)1區(qū)域被去除，只保留了Kringle 2區(qū)，使r-PA溶解纖維蛋白具有高度特異性，能夠選擇性地作用于血栓表面，并且能滲透到血栓內(nèi)部發(fā)揮溶栓作用[5]。能優(yōu)先激活與纖維蛋白相結(jié)合的纖維蛋白溶酶原，使無(wú)活性的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，使血栓中不溶性網(wǎng)狀纖維蛋白單體轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄缘睦w維蛋白降解產(chǎn)物。另外，纖溶酶可使凝血因子V、Ⅷ及纖維蛋白原降解，促進(jìn)血栓溶解[6]。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)中缺乏葡萄糖及生長(zhǎng)因子區(qū)等部分，因此，肝臟代謝的特異性減低，需通過(guò)肝臟及腎臟兩種途徑代謝，消除率低，半衰期較長(zhǎng)，血漿清除時(shí)間約為14-18 min，半衰期延長(zhǎng)使其適合靜脈推注[7]，給藥更方便[8]。因而r-PA的應(yīng)用日趨增多。在急性心肌梗死或急性腦梗死溶栓中已經(jīng)證實(shí)兩次靜推給藥的安全有效性[9-10]，但在APTE溶栓中r-PA給藥速度及溶栓劑量選擇尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)檫@直接與溶栓成功率及出血風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[11]，有必要進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)觀察。

本文結(jié)果顯示，(1)有效率為C高于A，而C與B、A與B無(wú)顯著差異；(2)溶栓后3 d內(nèi)三組患者的出血率差異無(wú)顯著性，且均為輕度出血；(3)溶栓24 h后從臨床指標(biāo)觀察：①右心室內(nèi)徑C小于A和B，A和B相當(dāng)；②肺動(dòng)脈收縮壓：C

本文存在著一定的局限性：①觀察的時(shí)間較短，僅觀察了溶栓后24 h的臨床指標(biāo)，3 d內(nèi)的出血并發(fā)癥；②因?yàn)锳PTE發(fā)病48 h內(nèi)行溶栓療效最好[1]，故本文選擇了發(fā)病48 h內(nèi)的患者。而對(duì)于有癥狀的APTE患者在6-14 d內(nèi)溶栓治療仍有效，溶栓時(shí)間窗應(yīng)該延長(zhǎng)，本文并沒(méi)有涉及>48 h的患者。鑒于上述不足，建議進(jìn)一步研究要擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗，延長(zhǎng)觀察隨訪時(shí)間，為臨床提供更科學(xué)的循證學(xué)依據(jù)。

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Comparison of three different administrations of reteplase in patients with early large area acute pulmonary thromboembolism

GAOWen-ying,HANShun-li,LIUXiao

RespiratoryDepartment,theCentralHospitalofJiaozuoCoalIndustryofHenanProvince,Jiaozuo,Henan454000,China

Objective To study the effect of three different administrations of reteplase (r-PA) in patients with early large area acute pulmonary thromboembolism (APTE). Methods From January 2013 to December 2016, 90 APTE patients complicated with thrombolysis indication were randomly divided into three groups. In the group A, 18 mg of r-PA was dissolved in 50 ml normal saline, and then it was intravenous dripped by micro-pump in two hours. In the group B, 18 mg of r-PA dissolved in 10 ml normal saline, and then it was injected intravenously, time longer than 2 minutes. In the group C, 18 mg of r-PA dissolved in 10 ml normal saline, and then it was injected intravenously twice, each time more than 2 minutes. The interval time was 30 minutes. The changes of right ventricle inner diameter, pulmonary artery systolic pressure, arterial partial pressure of oxygen were observed and compared before and 24 hours after thrombolysis, to evaluate thrombolytic therapy. Bleeding complications were observed within 3 days after thrombolysis. Results (1) 24 hours after thrombolysis, the right ventricle inner diameter, pulmonary artery systolic pressure and arterial partial pressure of oxygen in the three groups were significantly improved (allP<0.01). Multiple comparison of the three groups 24 hours after thrombolytic showed: ① Right ventricle inner diameter: there was no significant difference between the group A and B (P>0.05), but there was significant difference between the group C and A, and C and B (allP<0.05); ② Pulmonary artery systolic pressure: there was no significant difference between the group A and B, B and C, A and C (P<0.05). ③ Arterial partial pressure of oxygen: there was no significant difference between the group A and B (P>0.05), but there was significant difference between the group C and A, and C and B (P<0.05). (2) The total effective rate of the three groups were statistically significant (χ2=8.750,P=0.013). Among which, there was no significant difference between the A group and the B group (P>0.0125). There was significant difference between the A group and the C group (P<0.0125). There was no significant difference between the B group and the C group (P>0.0125). (3) There was no significant difference in bleeding rate among the three groups after thrombolysis within 3 days (χ2=1.241,P=0.538). Conclusion r-PA twice intravenous injection is the best method in the thrombolytic effect, and the effect is approximation between r-PA single intravenous bolus injection and r-PA single. There is no significant difference in adverse reactions among the three groups, and r-PA twice intravenous bolus may be a more effective and safe thrombolytic therapy for APTE.

pulmonary thromboembolism; early; large area; reteplase; drug administration

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.002

2005年度國(guó)家級(jí)火炬計(jì)劃項(xiàng)目(No 2005EB020877)

454000 河南 焦作，焦作煤業(yè)集團(tuán)中央醫(yī)院肺科

2017-04-17]