本刊編輯/薛惠莉

遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性，國家在行動(dòng)，我們在行動(dòng)

本刊編輯/薛惠莉

2017年6月22日，農(nóng)業(yè)部發(fā)布了《全國遏制動(dòng)物源細(xì)菌耐藥行動(dòng)計(jì)劃（2017—2020年）》（以下簡稱《行動(dòng)計(jì)劃》）的通知?！缎袆?dòng)計(jì)劃》中提出了5點(diǎn)行動(dòng)目標(biāo)，分別是：1）推進(jìn)獸用抗菌藥物規(guī)范化使用。省（區(qū)、市）憑獸醫(yī)處方銷售獸用抗菌藥物的比例達(dá)到50%。2）推進(jìn)獸用抗菌藥物減量化使用。人獸共用抗菌藥物或易產(chǎn)生交叉耐藥性的抗菌藥物作為動(dòng)物促生長劑逐步退出。動(dòng)物源主要細(xì)菌耐藥率增長趨勢得到有效控制。3）優(yōu)化獸用抗菌藥物品種結(jié)構(gòu)。研發(fā)和推廣安全高效低殘留新獸藥產(chǎn)品100個(gè)以上，淘汰高風(fēng)險(xiǎn)獸藥產(chǎn)品100個(gè)以上。畜禽水產(chǎn)品獸用抗菌藥物殘留監(jiān)測合格率保持在97%以上。4）完善獸用抗菌藥物監(jiān)測體系。建立健全獸用抗菌藥物應(yīng)用和細(xì)菌耐藥性監(jiān)測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和考核體系，形成覆蓋全國、布局合理、運(yùn)行順暢的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。5）提升養(yǎng)殖環(huán)節(jié)科學(xué)用藥水平。結(jié)合大中專院校專業(yè)教育、新型職業(yè)農(nóng)民培訓(xùn)和現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)體系建設(shè)，對(duì)養(yǎng)殖一線獸醫(yī)和養(yǎng)殖從業(yè)人員開展相關(guān)法律、技能宣傳培訓(xùn)。

那么，動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性目前處于一個(gè)什么樣的狀況？細(xì)菌耐藥性會(huì)對(duì)我們的生產(chǎn)和生活造成哪些影響？該如何促進(jìn)和推動(dòng)獸藥抗菌藥物的規(guī)范使用？常用的抗生素替代物有哪些？希望在本篇文章中能找到您想要的答案。

關(guān)于動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性

在我國養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展過程中，抗生素在控制和預(yù)防疾病、減少動(dòng)物死亡、促進(jìn)動(dòng)物生長、降低動(dòng)物源病原菌的排放、改善公共衛(wèi)生等方面發(fā)揮了極其重要的作用，尤其是在我國養(yǎng)殖管理水平低的階段發(fā)揮著重要的作用。但隨著養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，反而出現(xiàn)了濫用抗生素的問題，不少養(yǎng)殖戶普遍存在不注意飼養(yǎng)條件的改善和養(yǎng)殖水平的提高，卻把畜禽健康寄希望于用藥，有病就吃藥，僅個(gè)別畜禽有病也全舍用藥，致使獸用抗生素用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療的用量，

不僅使耐藥菌增加，疾病難于控制，也增加了飼養(yǎng)成本。細(xì)菌耐藥性是微生物對(duì)抗菌藥物的一種自然反應(yīng)，每一種抗菌藥物進(jìn)入臨床后伴隨而來的是細(xì)菌的耐藥性。在獸醫(yī)臨床診療中，長期應(yīng)用抗生素，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就會(huì)大量繁殖，而使細(xì)菌對(duì)該種藥物的耐藥率不斷升高，這是產(chǎn)生耐藥菌的主因。對(duì)于那些應(yīng)用時(shí)間越長，使用范圍越廣泛的藥物，細(xì)菌的耐藥性往往越嚴(yán)重。造成細(xì)菌耐藥性的原因有很多，諸如細(xì)菌本身的基因結(jié)構(gòu)多樣性、抗菌藥物的廣泛使用、聯(lián)合用藥不合理等等。

有調(diào)查表明，從20世紀(jì)90年代初到90年代末，10年間，我國大腸桿菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率從3%左右升高50%以上，個(gè)別地區(qū)甚至超過70%，而且各種喹諾酮類藥物的交叉耐藥現(xiàn)象十分嚴(yán)重。這種現(xiàn)象的出現(xiàn)很可能與喹諾酮類藥物在畜牧和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中不加限制地廣泛使用有關(guān)。一項(xiàng)全球的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，1998-2000年的大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率為16%，肺炎克雷伯、陰溝腸桿菌為12%、銅綠假單胞菌為10%、鮑曼不動(dòng)桿菌為40%。

動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性對(duì)人類生產(chǎn)和生活的影響

動(dòng)物源耐藥菌可通過食物鏈感染人體或?qū)⒛退幓蜣D(zhuǎn)移至人體病原菌，給食品安全和人體健康帶來潛在危害。2013年中國科學(xué)院首次詳細(xì)披露了各地抗生素使用和排放量：研究選取36種最常被檢出的抗生素作為研究對(duì)象，中國2013年使用的16.2萬噸抗生素中，獸用52%，人用48%，大部分抗生素通過人畜排泄至體外，一年有超過5萬噸抗生素排放進(jìn)入水土環(huán)境中，其中京津冀海河流域、長江和西江是全國抗生素排放量最大的區(qū)域，而珠江單位面積中的抗生素含量排名全國第一，廣東、江蘇、浙江、河北等經(jīng)濟(jì)相對(duì)較好地區(qū)是污染重災(zāi)區(qū)。珠江流域人口密度高，廣東又是養(yǎng)殖大省，雞、豬的消費(fèi)量在全國范圍內(nèi)是很高的，水產(chǎn)養(yǎng)殖發(fā)達(dá)，廣東魚塘在全國最多，因此珠江流域抗生素使用量、排放量大，排放密度高。

2016年3月有報(bào)道稱，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院研究人員在國際權(quán)威環(huán)境雜志《環(huán)境國際》上發(fā)表研究報(bào)告稱，該課題組在上海地區(qū)的兒童尿樣中測定出含有21種抗生素，包括5種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、2種β-內(nèi)酰胺類抗生素、3種四環(huán)素類抗生素、4種喹諾酮類抗生素、4種磺胺類抗生素和3種氯霉素類抗生素。其中79.6%的學(xué)齡兒童尿液中檢出上述21種抗生素中的一種或幾種。專家表示，上述21種抗生素中，大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類患兒較為常用，四環(huán)素、磺胺類及喹諾酮類在患兒中極少使用，而氯霉素在患兒中幾乎不用。而體內(nèi)出現(xiàn)殘留則可能通過水和食物進(jìn)入人體的，食物有兩種，一種是畜禽肉抗生素殘留超標(biāo)，孩子吃了就進(jìn)入到孩子體內(nèi)。另一個(gè)是獸用的抗生素排出之后，導(dǎo)致土壤和水體污染，之后又污染了種植在受污染土壤上面以及被灌溉的農(nóng)作物，導(dǎo)致蔬菜水果受到抗生素的污染，導(dǎo)致孩子低劑量的獸用抗生素的暴露。

國家在控制動(dòng)物源性細(xì)菌耐藥性的舉措

2017年3月17日，農(nóng)業(yè)部辦公廳發(fā)布關(guān)于嚴(yán)厲打擊飼料生產(chǎn)和養(yǎng)殖環(huán)節(jié)違法使用獸用抗菌藥物行為的通知（以下簡稱《通知》）。《通知》強(qiáng)調(diào)要抓住關(guān)鍵環(huán)節(jié)堅(jiān)決打擊獸用抗菌藥物違法違規(guī)使用行為，嚴(yán)厲打擊飼料和飼料添加劑生產(chǎn)企業(yè)違法違規(guī)使用獸用抗菌藥物的行為：加大飼料添加劑和混合型飼料添加劑企業(yè)監(jiān)督檢查力度，排查原料和成品庫房、生產(chǎn)車間，核查生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)使用獸藥、人用藥以及其他對(duì)養(yǎng)殖動(dòng)物或人體具有直接或潛在危害物質(zhì)的；加強(qiáng)飼料生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查，對(duì)使用藥物飼料添加劑但未在飼料標(biāo)簽中注明所含藥物名稱、含量、適用范圍、停藥期規(guī)定及注意事項(xiàng)的；對(duì)超劑量超范圍使用藥物飼料添加劑、使用人用藥、使用激素類藥品和國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門規(guī)定的其他禁用藥品的；按照《飼料和飼料添加劑管理?xiàng)l例》第三十九條從重處罰。經(jīng)批準(zhǔn)可以在飼料中添加的獸藥，未制成藥物添加劑直接使用原藥的，按照《獸藥管理?xiàng)l例》有關(guān)規(guī)定從重處罰。同時(shí)嚴(yán)厲打擊養(yǎng)殖環(huán)節(jié)違法違規(guī)使用獸用抗菌藥物的行為，全面開展畜禽養(yǎng)殖環(huán)節(jié)獸用抗菌藥物安全使用大檢查，畜禽養(yǎng)殖場（戶）要覆蓋生豬、家禽、牛羊等所有品種，重點(diǎn)檢查獸藥采購、存儲(chǔ)、使用情況，嚴(yán)格核對(duì)獸藥使用記錄、獸用處方等，嚴(yán)格核查對(duì)禁用藥清單、休藥期、注意事項(xiàng)等獸藥安全使用規(guī)定的掌握情況，強(qiáng)化獸藥使用者主體責(zé)任意識(shí)，督促指導(dǎo)嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)安全用藥制度。發(fā)現(xiàn)超劑量或超范圍用藥、違規(guī)使用原料藥、不執(zhí)行休藥期、不按獸用處方藥規(guī)定使用處方藥、濫用獸用抗菌藥物等違法行為要嚴(yán)處。另外，要切實(shí)加強(qiáng)追蹤溯源，在飼料生產(chǎn)環(huán)節(jié)和養(yǎng)殖環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查中，發(fā)現(xiàn)涉嫌獸藥生產(chǎn)經(jīng)營違法違規(guī)行為的，要追蹤溯源，嚴(yán)厲查處獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)違法行為。使用的獸藥屬于假劣獸藥的，對(duì)違法的獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)按照《獸藥管理?xiàng)l例》第五十六條從重處罰。獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營者將原料藥銷售給飼料和飼料添加劑生產(chǎn)企業(yè)、養(yǎng)殖場（戶）等獸藥生產(chǎn)企業(yè)以外的單位和個(gè)人的，要按照《獸藥管理?xiàng)l例》第六十七條“情節(jié)嚴(yán)重的”情形處理，沒收違法所得，按上限罰款，并吊銷獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營許可證。

農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)局負(fù)責(zé)人在解讀《行動(dòng)計(jì)劃》中表示，針對(duì)促生長用抗菌藥物，將積極穩(wěn)妥地推動(dòng)實(shí)施“退出行動(dòng)”。按照風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、分類評(píng)估的原則，分三類對(duì)抗菌藥物開展安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，加快淘汰風(fēng)險(xiǎn)隱患品種。一是開展促生長用人獸共用抗菌藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）、國際食品法典委員會(huì)（CAC）、世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）等國際組織有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合我國實(shí)際，2020年前完成相關(guān)品種清理退出工作。二是開展促生長用動(dòng)物專用抗菌藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，收集、分析和評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)資料，有針對(duì)性地開展殘留和耐藥性監(jiān)測，2020年前形成保留或退出的意見。三是對(duì)可能存在安全隱患的其他獸用抗菌藥物開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，收集監(jiān)測數(shù)據(jù)，分析技術(shù)資料，2020年前形成風(fēng)險(xiǎn)管控意見。

一部分抗生素替代品涌入市場

2017年3月《科學(xué)報(bào)道（Scientific Reports）》在線發(fā)表了由中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所王建華研究員領(lǐng)銜的創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)的研究成果，成功創(chuàng)制出抗生素替代品——新型抗菌抗內(nèi)毒素雙效肽，其安全性高、抗菌性更強(qiáng)，并可解內(nèi)毒素，具有良好的新藥臨床化開發(fā)優(yōu)勢?？蒲袌F(tuán)隊(duì)利用多氨基酸組合定點(diǎn)突變技術(shù)，從核心抗菌序列入手，對(duì)牛乳鐵蛋白衍生肽3個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)進(jìn)行替換，篩選出的2條突變體比母體肽具更強(qiáng)的抗金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、沙門氏菌活性，且溶血性更低。研究還發(fā)現(xiàn)突變體抑制病原菌脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質(zhì)合成的能力更強(qiáng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，染菌小鼠注射10～15 mg/kg可在10 h內(nèi)顯著降低體內(nèi)病原菌量。此外，突變體可結(jié)合細(xì)菌內(nèi)毒素，通過降低小鼠血清促炎因子水平抑制炎癥產(chǎn)生，減少內(nèi)毒素對(duì)小鼠肺部的誘導(dǎo)損傷，顯著提高因內(nèi)毒素引發(fā)毒血癥的小鼠存活率。

利用微生態(tài)制劑、噬菌體、植物提取物或制劑、酶制劑、有機(jī)酸都已開展相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)。微生態(tài)制劑是利用正常微生物或者能夠促進(jìn)有益微生物生長的物質(zhì)制備而成的活的微生物制劑，又稱為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑或益生素，包括益生元和益生菌。噬菌體侵入細(xì)菌后，在細(xì)菌內(nèi)部繁殖，繁殖過程會(huì)抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制，繁殖的噬菌體通過產(chǎn)生裂解酶，最終裂解細(xì)菌細(xì)胞壁，使細(xì)菌死亡同時(shí)釋放出子代噬菌體。噬菌體及其裂解酶均具有抗菌作用，裂解酶可改造為重組嵌合分子，擴(kuò)大抗菌譜，同時(shí)避免宿主產(chǎn)生特異性抗體。植物提取物中包括甙類、酸、脂類、生物堿、多酚、黃酮、多糖、萜等，可以從廣泛的植物、香料等，主要是中草藥中提取。酶是廣泛存在于生物體內(nèi)的物質(zhì)，將這些酶經(jīng)過加工后就形成酶制劑，例如溶菌酶、纖維素酶、淀粉酶、蛋白酶等。

雖然已經(jīng)有部分抗生素替代品出現(xiàn)在市場上，但在使用過程中還會(huì)受到季節(jié)和氣候的影響，所以抗生素替代品的研發(fā)是一個(gè)長期的過程，安全性、高效性還有待繼續(xù)考察。