劉洋 鐘聲逸 何綺華 張劍嶸 陳學(xué)煒 郭敏章 何建行

目前，肺癌仍居我國腫瘤致死率的榜首[1]。1995年，肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）研究結(jié)果報(bào)道，外周型早期（T1N0）非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）局限性切除（122例）組術(shù)后死亡率和局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除（125例）[2]。最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦，大部分可手術(shù)切除肺癌首選電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）解剖性肺葉切除。然而有研究[3,4]證實(shí)，I期肺癌肺段切除對肺功能的保護(hù)優(yōu)于肺葉切除。

肺腺癌隨著診出所占NSCLC比例不斷攀升，已成為肺癌中最常見的組織學(xué)類型[5]。目前，臨床外科醫(yī)師對于I期肺腺癌行VATS亞肺葉切除能否獲得與肺葉切除同等療效仍尚未形成共識(shí)[6]。我們現(xiàn)回顧分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的258例I期肺腺癌的臨床病理資料，對VATS肺葉切除與亞肺葉切除患者采用傾向評(píng)分匹配（propensity score matching, PSM）后進(jìn)行生存預(yù)后分析比較，評(píng)估兩種術(shù)式治療的遠(yuǎn)期療效，以期用于臨床實(shí)踐。

1 資料和方法

1.1 資料 回顧2009年1月1日-2011年12月31日在我院胸外科接受VATS手術(shù)治療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：術(shù)前評(píng)估排除縱隔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；接受VATS解剖性肺葉或亞肺葉（楔形或肺段）切除術(shù)治療；術(shù)后病理為I期肺腺癌患者[按照國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）第7版TNM（Tumor Node Metastasis）分期標(biāo)準(zhǔn)，pT1-2aN0M0]。

本研究共納入患者258例，其中男性127例，女性131例。中位年齡60（20-85）歲。157例因體檢發(fā)現(xiàn)肺部腫塊影，101例患者首診主訴有咳嗽、咳血、胸痛、呼吸困難等癥狀。接受VATS解剖性肺葉切除222例；VATS亞肺葉切除患者36例（其中肺楔形切除16例，單肺段切除10例，雙肺段切除4例，多肺段切除6例）。Ia期患者93例，Ib期患者165例。具體腫瘤部位見表1。

1.2 術(shù)后隨訪 隨訪通過門診、住院復(fù)查和電話等形式完成。無病生存期（disease free survival, DFS）按月計(jì)算，以手術(shù)日期為觀察起始點(diǎn)，終點(diǎn)事件為腫瘤復(fù)發(fā)或死亡；復(fù)發(fā)時(shí)間以初次（病理組織學(xué)檢查）確定復(fù)發(fā)病灶為準(zhǔn)?？偵嫫冢╫verall survival, OS）指自觀察起始點(diǎn)至死亡或末次隨訪。中位隨訪時(shí)間為36.0個(gè)月。截至2015年3月31日，隨訪內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)患者47例（18.2%），15例死亡（5.8%）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用Mean±SD表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示。Kaplan-Meier法（Log-rank檢驗(yàn)）比較生存曲線及統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用Kaplan-Meier法單因素分析得出有意義的臨床病理因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。采用PSM法對VATS肺葉切除和亞肺葉切除兩組進(jìn)行配對。協(xié)變量的選擇是將結(jié)局變量與混雜因素構(gòu)建Logistic回歸模型進(jìn)行逐步回歸，進(jìn)入模型的變量，包括年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index, BMI）、腫瘤位置、腫瘤大小。利用最鄰配比法從肺葉切除組中找出1個(gè)與亞肺葉切除組個(gè)體傾向評(píng)分最相近的個(gè)體進(jìn)行配對[7]。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

VATS肺葉切除組和亞肺葉切除組術(shù)后DFS分別為56.8個(gè)月和42.9個(gè)月（P=0.016）；術(shù)后OS分別為65.8個(gè)月和49.1個(gè)月（P=0.003）（圖1），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析結(jié)果表明BMI、腫瘤大小、VPI、清掃淋巴結(jié)站數(shù)對術(shù)后DFS有顯著影響，年齡、BMI、手術(shù)方式對術(shù)后OS有顯著影響（表2）。Cox多因素分析結(jié)果表明BMI和清掃淋巴結(jié)站數(shù)為術(shù)后DFS的獨(dú)立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素，腫瘤大小和VATS術(shù)式為術(shù)后OS的獨(dú)立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素（表3）。

通過PSM進(jìn)行1:1兩組匹配共35對（表4）。本次PSM整體均衡性檢驗(yàn)P=0.839，匹配后的L1統(tǒng)計(jì)量為0.857小于匹配前0.986，PS分布直方圖（圖2）均提示匹配優(yōu)良。VATS肺葉切除組與亞肺葉切除組的術(shù)后DFS分別為49.3個(gè)月和42.7個(gè)月，術(shù)后OS分別為50.3個(gè)月和49.0個(gè)月；兩者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。根據(jù)分期分層進(jìn)行分析，Ia期肺葉切除和亞肺葉切除兩組術(shù)后DFS分別為47.2個(gè)月和45.4個(gè)月，P=0.822；Ib期兩組術(shù)后DFS分別為48.8個(gè)月和36.9個(gè)月（P=0.042）（圖4）。Ia期肺葉切除和亞肺葉切除兩組術(shù)后OS分別為49.2個(gè)月和45.2個(gè)月，P=0.706；Ib期兩組術(shù)后OS分別為49.7個(gè)月和47.9個(gè)月（P=0.088）（圖5）。

3 討論

本研究通過對VATS肺葉切除和亞肺葉切除I期肺腺癌兩組患者進(jìn)行傾向評(píng)分匹配，比較其遠(yuǎn)期生存預(yù)后。結(jié)果顯示I期肺腺癌VATS肺葉切除組患者的術(shù)后無病生存期和總生存期均大于亞肺葉切除組。分層分析后結(jié)果表明Ia期肺腺癌亞肺葉切除療效不亞于肺葉切除，而肺葉切除Ib期患者的預(yù)后優(yōu)于亞肺葉切除。

表 1 I期肺腺癌患者的臨床病理特征Tab 1 Clinical pathological characteristics of patients with stage I lung adenocarcinoma

表 2 I期肺腺癌患者的Kaplan-Meier法單因素分析Tab 2 Univariate analysis of stageIlung adenocarcinoma by Kaplan-Meier method

表 3 I期肺腺癌患者的Cox回歸模型多因素分析Tab 3 Cox regression model analysis of the stage I lung adenocarcinoma patients

圖 1 兩種VATS術(shù)式治療I期肺腺癌患者的無病生存期曲線和總生存期曲線。A：無病生存期曲線；B：總生存期曲線。Fig 1 DFS and OS curves of patients with stage I lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: DFS cueves; B: OS curves; VATS:video-assisted thoracoscopic surgery.

2014年Dembitzer等[8]在Chest雜志上報(bào)道了一項(xiàng)85例I期肺腺癌的試點(diǎn)研究，結(jié)果肺葉切除組（n=59）與亞肺葉切除組（n=26）兩者的生存預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。El-Sherif等[9]研究與上述I期研究結(jié)果類似，接受亞肺葉切除（207例）和肺葉切除組（577例）治療術(shù)后DFS的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）為1.20（95%CI: 0.90-1.61; P=0.240），兩組患者術(shù)后OS的HR=1.39（95%CI: 1.11-1.75; P=0.004）。而Kates等[10]在≤1 cm的2,090例I期NSCLC患者人群中得到了類似結(jié)論，亞肺葉切除生存預(yù)后可達(dá)肺葉切除相同的遠(yuǎn)期療效。

圖 2 傾向評(píng)分分布直方圖Fig 2 Distribution of propensity scores of VATS sublobar resection group and lobectomy group before and after matching.VATS: video-assisted thoracoscopic surgery.

圖 3 兩種VATS術(shù)式治療I期肺腺癌患者的無病生存期曲線和總生存期曲線。A：無病生存期曲線；B：總生存期曲線。Fig 3 DFS and OS curves of patients with stage I lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: DFS curves; B:OS curves.

表 4 傾向評(píng)分匹配后70例I期肺腺癌患者的臨床特征Tab 4 Clinical characteristics of 70 patients with stage I lung adenocarcinoma after PSM

Nakamura等[11]通過Medline檢索出14項(xiàng)研究共納入肺葉切除1,887例、亞肺葉切除903例I期NSCLC患者進(jìn)行薈萃分析，根據(jù)DerSimonian-Laird隨機(jī)效應(yīng)模型對兩組的1年、3年、5年生存率差（肺葉切除組生存率減去亞肺葉切除組生存率）進(jìn)行比較，結(jié)果分別為0.7%、1.9%、3.6%，三者均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，2015年Zhang等[12]報(bào)道的薈萃分析結(jié)果顯示，I期NSCLC肺段切除與肺葉切除的HR=1.231（95%CI: 1.070-1.417, P=0.004），肺段切除比肺葉切除更適合治療Ia期NSCLC且可獲得同等療效。

盡管LCSG研究已證實(shí)外周型T1N0的NSCLC局限性切除的預(yù)后差[2]。但2013年Tsutani等[13]研究卻證實(shí)肺段切除Ia期肺腺癌的3年無瘤生存期（relapse relapse-free survival,RFS）和OS與肺葉切除結(jié)果均無明顯差異。2014年，Okada等[14]通過研究高分辨率CT（High Resolution CT, HRCT）或PET/CT顯示以磨玻璃影（ground glass opacity, GGO）為主610例臨床分期為Ia期的肺腺癌，肺葉切除、肺段切除和肺楔形切除術(shù)后3年的RFS分別為96.4%、96.1%和98.7%（P=0.440），考慮到T1b肺腺癌中2.4%（2/84）患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此該研究得出結(jié)論T1a腫瘤可適合行肺楔形切除，T1b可行肺段切除。最近Koike等[15]在251例影像學(xué)顯示純實(shí)性T1aN0M0期NSCLC中也得出肺段切除術(shù)后10年的DFS和OS與肺葉切除無顯著差異。

此外，Okada等[16]提出建議對外周型≤2 cm的Ia期NSCLC可考慮行亞肺葉切除，該觀點(diǎn)得到了包括薈萃分析在內(nèi)的多項(xiàng)研究結(jié)果的證實(shí)[17-20]。然而，2015年美國臨床腫瘤學(xué)雜志發(fā)表了Veluswamy等[21]通過SEER數(shù)據(jù)庫回顧性分析65歲以上且≤2 cm的Ia期NSCLC的研究，結(jié)果卻證實(shí)肺葉切除組預(yù)后更佳。Chamogeorgakis等[22]研究結(jié)果的觀點(diǎn)與Veluswamy等研究[21]相似，即Ia期肺癌仍推薦行標(biāo)準(zhǔn)解剖性肺葉切除[23]。而針對Ib期患者，本研究經(jīng)匹配后肺葉切除的DFS和OS預(yù)后均優(yōu)于亞肺葉切除（P＜0.05）。該原因可能與部分Ib期患者術(shù)后接受化療等因素相關(guān)。目前，有學(xué)者開展亞肺葉切除和肺葉切除治療早期NSCLC預(yù)后對比的臨床試驗(yàn)研究[24]。

圖 4 兩種VATS術(shù)式治療Ia期和Ib期肺腺癌患者的無病生存期曲線。A：Ia期；B：Ib期。Fig 4 DFS curves of patients with stage Ia lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: stage Ia; B: stage Ib.

圖 5 兩種VATS術(shù)式治療Ia和Ib期肺腺癌患者的總生存期曲線。A：Ia期；B：Ib期。Fig 5 OS curves of patients with stage Ia and Ib lung adenocarcinoma after two kinds of VATS resection. A: stage Ia; B: stage Ib.

雖然本研究對年齡、性別、BMI、腫瘤位置、腫瘤大小等因素進(jìn)行了傾向評(píng)分匹配分析，可在一定程度控制病例的選擇性偏倚。然而，本研究仍存在以下局限性：①回顧性分析的研究性質(zhì)；②納入VATS亞肺葉切除治療的肺腺癌患者均為經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床胸外科專家篩選，會(huì)產(chǎn)生研究上的偏倚。本研究納入的I期肺腺癌患者病例數(shù)量偏少、中位隨訪時(shí)間較短。

總之，本研究通過傾向評(píng)分匹配后對比肺葉切除和亞肺葉切除治療預(yù)后，顯示Ia期肺腺癌VATS亞肺葉切除治療預(yù)后不比肺葉切除差。針對Ib期肺腺癌患者，我們?nèi)越ㄗh首選VATS解剖性肺葉切除治療。然而該研究只是我院單中心的回顧性研究分析，其結(jié)果的科學(xué)性和普遍性還需未來多中心、大樣本及前瞻性的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)完善。