王光紅 黃國(guó)軍 李張維 吳攀 黃長(zhǎng)玉

（成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科，成都 611730）

多發(fā)性骨髓瘤的維持治療方案

王光紅 黃國(guó)軍 李張維 吳攀 黃長(zhǎng)玉

（成都市郫都區(qū)人民醫(yī)院腫瘤血液科，成都 611730）

目的：比較來(lái)那度胺與硼替佐米維持治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的臨床療效與安全性。方法：2013年3月至2015年3月124例初治緩解的MM患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為來(lái)那度胺組、硼替佐米組各62例，記錄其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS），評(píng)價(jià)兩組患者客觀(guān)療效并比較其治療期間不良反應(yīng)、第二腫瘤發(fā)生情況。結(jié)果：兩組患者PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），來(lái)那度胺組OS、SCR率、CR率低于硼替佐米組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。來(lái)那度胺組血液學(xué)毒性、感染發(fā)生率高于硼替佐米組，其外周神經(jīng)毒性發(fā)生率低于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。來(lái)那度胺組第二腫瘤發(fā)生率為17.74%（11/62），高于硼替佐米組的8.06%（5/62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：來(lái)那度胺與硼替佐米維持治療MM均可取得良好的臨床效果，硼替佐米可提高患者OS、降低第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

多發(fā)性骨髓瘤；維持治療；硼替佐米；生存時(shí)間

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一種B細(xì)胞惡性腫瘤，以異常漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)惡性增殖并產(chǎn)生大量克隆免疫球蛋白為主要病理特征，患者常出現(xiàn)貧血、感染、腎功能不全等癥狀[1]。誘導(dǎo)化療及自體干細(xì)胞移植是初治MM的首選治療方案，有效率可達(dá)50%～60%，但完全緩解率有限，且患者中位生存期僅為2～3年，微小殘留病灶導(dǎo)致復(fù)發(fā)與疾病進(jìn)展是影響患者生存的主要原因[2]。因此，對(duì)于獲得完全緩解的MM患者而言，繼續(xù)維持治療是維持緩解深度、延長(zhǎng)緩解時(shí)間的重要手段。目前臨床常用的MM維持治療藥物包括來(lái)那度胺、硼替佐米等[3]。為此，本研究選取124例MM患者，就來(lái)那度胺與硼替佐米維持治療的效果與安全性進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 資料與治療方案

本臨床研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選擇2013年3月至2015年3月124例初治MM患者，化療或（和）干細(xì)胞移植治療后療效判定為完全緩解（CR）或部分緩解（PR）[4]，符合維持治療適應(yīng)證。在征得患者知情同意后，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為來(lái)那度胺組、硼替佐米組，各62例。兩組均于療效達(dá)緩解后繼續(xù)6～8周鞏固治療，來(lái)那度胺組口服來(lái)那度胺（商品名瑞復(fù)美，瑞士Celgene International Sarl，注冊(cè)證號(hào)H20130069，規(guī)格25 mg×21 s），每日1次，每次25 mg，每療程第1～14 d治療，21 d為1療程；硼替佐米組靜脈注射硼替佐米（商品名萬(wàn)珂，美國(guó)Ben Venue Laboratories Inc，注冊(cè)證號(hào)H20100258，規(guī)格3.5 mg），每次1.0 mg/m2，每療程第1 d、4 d、8 d、11 d治療，21 d為1療程。兩組患者治療均持續(xù)≥5個(gè)療程或至復(fù)發(fā)[5-6]。

1.2 指標(biāo)評(píng)價(jià)分析

隨訪(fǎng)1～3年，記錄其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS），評(píng)價(jià)兩組患者客觀(guān)療效并比較其治療期間不良反應(yīng)、第二腫瘤發(fā)生情況。數(shù)據(jù)采用SPSS18.0進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？陀^(guān)療效評(píng)價(jià)參照國(guó)際MM工作組制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]，包括嚴(yán)格的完全緩解（SCR）、CR、非常好的部分緩解（VGPR）、PR、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）；不良反應(yīng)按照第三版國(guó)際腫瘤組織毒副作用統(tǒng)一命名法進(jìn)行評(píng)定。

2 結(jié)果

來(lái)那度胺組初治CR11例（17.74%），PR51例（82.26%）；硼替佐米組初治CR9例（14.52%），PR53例（85.48%）。兩組患者年齡、國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）分期、MM分型、初治療效等基線(xiàn)臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

PFS為入組至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展時(shí)間；OS為入組至死亡時(shí)間，兩組患者PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），來(lái)那度胺組OS低于硼替佐米組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。來(lái)那度胺組SCR率、CR率低于硼替佐米組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者生存時(shí)間及療效

來(lái)那度胺組第二腫瘤發(fā)生率為17.74%（11/62），與硼替佐米組的8.06%（5/62），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。來(lái)那度胺組血液學(xué)毒性、感染發(fā)生率高于硼替佐米組，其外周神經(jīng)毒性發(fā)生率低于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

隨著醫(yī)療手段的進(jìn)步，誘導(dǎo)加鞏固治療已可明顯延長(zhǎng)MM患者生存期[8]。作為一種不可治愈性疾病，維持治療對(duì)于延緩復(fù)發(fā)、進(jìn)展具有重要意義[9]。

來(lái)那度胺治療MM的作用機(jī)制包括直接的細(xì)胞毒作用與間接免疫作用：通過(guò)直接抗骨髓異常增生綜合征和抑制MM細(xì)胞增殖作用，可將細(xì)胞周期阻滯在G0～G1期并增加Fas介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，促使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯；同時(shí)，來(lái)那度胺能夠激活和增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)MM細(xì)胞凋亡[10-11]。此外，Krishnan等[12]發(fā)現(xiàn)，來(lái)那度胺還可下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體表達(dá)水平，通過(guò)抗血管生成阻斷腫瘤血供、氧供，發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，來(lái)那度胺組患者血液學(xué)毒性、感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，考慮與該藥帶來(lái)的中性粒細(xì)胞、血小板減少有關(guān)[13]，因此治療期間應(yīng)注重血象指標(biāo)的定期監(jiān)測(cè)。此外，來(lái)那度胺價(jià)格昂貴且可致患者第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，高昂的治療成本與有限的安全性限制了該方案的推廣。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較（n/%）

硼替佐米屬可逆性蛋白酶抑制劑，在MM的治療中，硼替佐米主要通過(guò)結(jié)合核因子-κB（NF-κB）受體發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。與來(lái)那度胺相比，接受硼替佐米維持治療的患者，其OS與客觀(guān)療效均更為理想，說(shuō)明硼替佐米對(duì)MM細(xì)胞具有更高的特異性，其藥理機(jī)制為促使白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-I）表達(dá)水平下降，從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡[15]；隨著IGF-I表達(dá)水平的下降，MM細(xì)胞對(duì)激素耐藥的逆轉(zhuǎn)對(duì)于治療效果的提高與第二腫瘤的預(yù)防均具有重要意義[16]；上調(diào)MM細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白表達(dá)，抑制抗凋亡蛋白分泌，誘導(dǎo)MM細(xì)胞自身凋亡進(jìn)程。Voorhees等[17]發(fā)現(xiàn)，硼替佐米還可在轉(zhuǎn)錄水平上下調(diào)組蛋白去乙?；富蚣易灞磉_(dá)，通過(guò)誘導(dǎo)乙組蛋白高度乙?；?，促進(jìn)MM細(xì)胞凋亡，其特異性抗腫瘤效應(yīng)能夠在保證治療安全性的前提下進(jìn)一步提高臨床療效、降低第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與來(lái)那度胺相比，硼替佐米具有更高的外周神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)，Waal等[18]報(bào)道，聯(lián)合H2受體拮抗劑可降低患者外周神經(jīng)毒性癥狀發(fā)生率，有望進(jìn)一步保證治療的安全性。

總之，硼替佐米方案效果更為積極，值得作為MM的首選維持治療方案。

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Maintenance treatment on multiple myeloma

WANG Guanghong, HUANG Guojun, LI Zhangwei, WU Pan, HUANG Changyu.
（Department of Hematology,Chengdu City PI Du District People’s Hospital, Chengdu 611730 China）

Objective: The objective of this study was to compare the effectiveness and safety of lenalidomide and bortezomib on MM (multiple myeloma, MM). Methods: A total of 124 MM patients with the initial remission from Mar 2013 to Mar 2014 were divided into lenalidomide and bortezomib groups by means of random number table, with 62 cases in each group. PFS (progression free survival, PFS) and OS (overall survival, OS) were recorded and their objective effects were evaluated and their adverse reactions and secondary tumor incidence were compared. Results: The difference of PFS between two groups wasn’t statistically signif i cant (P＞0.05); the OS, SCR and CR rate of lenalidomide group was lower than that of bortezomib group and the difference was statistically signif i cant; the hematological toxicity and infection incidence of lenalidomide group were higher than that of bortezomib group, while the peripheral nerve toxicity of the former group was lower than that of latter group and the difference was statistically significant; the secondary tumor incidence of lenalidomide group 17.74% (11/62) was higher than that of bortezomib group8.06%(5/62) and the difference was statistically significant. Conclusions: maintenance treatment effects of lenalidomide and bortezomib have obtained ideal effect while bortezomib is capable of increasing the OS and decreasing the risk of secondary tumor incidence.

maintenance treatment; bortezomib; survival time

R733.3

A

2095-5200(2017)04-125-03

10.11876/mimt201704051

王光紅，本科，主治醫(yī)師，研究方向：血液腫瘤臨床，Email：1063601195@qq.com。