熊 爽，劉成雁，王志嘉，李 紅，任雪冬，王 璐，田福林，趙海波

(遼寧省分析科學(xué)研究院 遼寧省標(biāo)準(zhǔn)化體系建設(shè)工程技術(shù)研究中心，遼寧 沈陽 110015)

超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定祛痘類化妝品中保泰松與氨基比林的研究

熊 爽，劉成雁*，王志嘉，李 紅，任雪冬，王 璐，田福林，趙海波

(遼寧省分析科學(xué)研究院 遼寧省標(biāo)準(zhǔn)化體系建設(shè)工程技術(shù)研究中心，遼寧 沈陽 110015)

建立了快速測(cè)定祛痘類化妝品中保泰松和氨基比林的固相萃取/超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜分析方法。樣品以乙腈為提取溶劑超聲萃取，經(jīng)Oasis HLB固相萃取柱凈化濃縮后，采用Eclipse XDB-C18(3.5 μm，4.6 mm×150 mm)色譜柱進(jìn)行分離，甲醇-10 mmol·L-1乙酸銨溶液為流動(dòng)相梯度洗脫，流速為0.5 mL·min-1。采用電噴霧正離子源(ESI+)，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)掃描方式檢測(cè)，基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量。結(jié)果表明，保泰松和氨基比林在2.0～200.0 μg·L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，相關(guān)系數(shù)(r2)均大于0.99，方法檢出限分別為1.5、0.8 μg·kg-1，定量下限分別為4.9、2.7 μg·kg-1。低、中、高3個(gè)加標(biāo)水平下的平均回收率為77.8%～93.4%，日內(nèi)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為2.4%～7.8%，日間RSD為3.6%～9.5%。該方法簡(jiǎn)捷、快速、檢出限低，能夠?yàn)榛瘖y品中保泰松和氨基比林殘留狀況的監(jiān)測(cè)工作和產(chǎn)品質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支持。

超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜；化妝品；保泰松；氨基比林；固相萃取

近年來化妝品已成為人們生活中的必需品，其安全性問題引起了廣泛關(guān)注，對(duì)其質(zhì)量的要求也越來越嚴(yán)格。保泰松(Phenylbutazone)屬吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛消炎藥，其解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，但消炎作用較強(qiáng)。臨床研究表明，保泰松具有一定的祛痘、抗粉刺等功效。該類藥物可被添加在祛痘類化妝品中使用，長(zhǎng)期接觸或攝入這類化妝品，將造成人體多種器官慢性損傷[1]，嚴(yán)重者可引起消化道系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等疾病[2]。為避免含有此類藥物的化妝品給消費(fèi)者帶來健康危害，我國(guó)2015版《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》中明確規(guī)定保泰松為化妝品組分中禁用物質(zhì)[3]。由于氨基比林(Aminopyrine)與保泰松同屬非甾體消炎藥，抗菌作用相似，因此將這兩種藥物作為本文的研究對(duì)象。

目前關(guān)于化妝品中保泰松殘留量測(cè)定的國(guó)標(biāo)檢測(cè)方法尚未制訂，相關(guān)文獻(xiàn)多數(shù)報(bào)道保泰松的藥理作用[4-7]，關(guān)于保泰松含量的測(cè)定方法主要有薄層色譜法(TLC)[8]、原子熒光分光光度法(AFS)[9]、電致化學(xué)發(fā)光法(ECL)[10]、高效液相色譜法(HPLC)[11-12]、氣相色譜法(GC)[13]及液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS)[14-18]。其中TLC、AFS、ECL法的檢測(cè)靈敏度低；HPLC和GC法的選擇性和特異性差，易造成假陽性，不能滿足檢測(cè)要求；HPLC-MS/MS法高效快速、靈敏準(zhǔn)確，適合于痕量物質(zhì)的測(cè)定分析。但已報(bào)道的文獻(xiàn)多以中成藥、保健食品及動(dòng)物源性食品為研究對(duì)象，關(guān)于同時(shí)測(cè)定化妝品中保泰松和氨基比林的方法尚未見報(bào)道。本文采用乙腈為提取溶劑超聲萃取，飽和氯化鈉溶液分離乳化，Oasis HLB固相萃取柱凈化后，利用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)定樣品，并進(jìn)行了完整的方法學(xué)確證,考察了固相萃取條件及樣品的基質(zhì)效應(yīng)，并采用基質(zhì)加標(biāo)法定量消除基質(zhì)影響。該方法簡(jiǎn)捷、快速、檢出限低、重現(xiàn)性好，能夠?yàn)榛瘖y品中保泰松和氨基比林殘留的監(jiān)測(cè)和產(chǎn)品質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)，保障化妝品的衛(wèi)生和安全。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Agilent 1200 UPLC/6410B MS/MS 液相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國(guó)Agilent公司)；Milli-Q超純水器(美國(guó)Millipore公司)；Q3200DB型超聲清洗器(江蘇昆山超聲儀器有限公司)；固相萃取裝置(美國(guó)Agilent公司)；固相萃取柱：Oasis HLB(500 mg/6 mL)、Oasis MCX(150 mg/6 mL)、C18(500 mg/6 mL)；SBH130D/3型氮吹儀(英國(guó)Bibby Stuart公司)；CT14RD型離心機(jī)(上海天美科學(xué)儀器有限公司)；CPA225D型電子天平(德國(guó)Sartorius公司)。

保泰松、氨基比林(純度≥99.5%，德國(guó)Sigma公司)；甲醇、乙腈(色譜純，美國(guó)Fisher Scientific公司)；甲酸(色譜純，美國(guó)Tedia公司)；乙酸銨、氯化鈉(分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，實(shí)驗(yàn)用水為超純水。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液配制與標(biāo)準(zhǔn)曲線

標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液：準(zhǔn)確稱取保泰松和氨基比林各5.0 mg，用甲醇溶解并定容至50 mL棕色容量瓶中，配制成0.1 mg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，于-18 ℃冰箱中保存。標(biāo)準(zhǔn)工作溶液：臨用時(shí)取適量的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，用甲醇配制成質(zhì)量濃度分別為2.0、5.0、10.0、20.0、50.0、100.0、200.0 μg·L-1的系列標(biāo)準(zhǔn)工作溶液。基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)混合溶液：取不含待測(cè)組分的陰性樣品，按“1.3”樣品前處理后作為標(biāo)準(zhǔn)溶液的稀釋液，配制成不同質(zhì)量濃度的基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)混合溶液。

1.3 樣品處理

1.3.1 樣品提取 準(zhǔn)確稱取樣品0.2 g(精確至0.01 g)，置于50 mL具塞塑料離心管中，加入3 mL飽和氯化鈉溶液，充分渦旋混勻1 min，加入7 mL乙腈超聲提取15 min，以12 000 r/min高速低溫離心10 min，移取上層清液，重復(fù)提取1次，合并提取液。

1.3.2 樣品凈化 依次用5 mL甲醇和10 mL水活化Oasis HLB固相萃取柱，將“1.3.1”中所得提取液過柱，保持重力自流狀態(tài)，棄去流出液，用5 mL水淋洗固相萃取柱，待液體流盡后，用8 mL甲醇(分2次，每次4 mL)洗脫目標(biāo)物，收集洗脫液，于40 ℃氮?dú)獯蹈?。樣品? mL初始比例流動(dòng)相溶解，過0.2 μm微孔濾膜，經(jīng)UPLC-MS/MS測(cè)定。

1.4 測(cè)定方法

1.4.1 液相色譜條件 色譜柱：Eclipse XDB-C18色譜柱(3.5 μm,4.6 mm×150 mm)；流動(dòng)相：A為10 mmol ·L-1乙酸銨溶液，B為甲醇，梯度洗脫程序：0～4 min,40%～30% A；4～7 min,30%～20%A；7～8 min,20%～40% A；后運(yùn)行7 min；流速為0.5 mL·min-1；柱溫 40 ℃；進(jìn)樣量5 μL。

1.4.2 質(zhì)譜條件 電噴霧離子源，正離子電離模式(ESI+)；干燥氣(N2)溫度：350 ℃，干燥氣流量：9.0 L·min-1，離子源溫度：350 ℃，霧化氣(N2)壓力：295.4 kPa，電噴霧電壓：4 000 V，掃描方式為多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)模式。

2 結(jié)果與討論

2.1 質(zhì)譜條件的優(yōu)化

由于保泰松和氨基比林具有堿性基團(tuán)，容易加合H+形成帶正電荷的母離子[M+H]+，因此選用ESI+為離子化模式，確定分子離子峰，并對(duì)母離子進(jìn)行碰撞誘導(dǎo)解離，選擇2個(gè)信噪比較高的特征子離子分別作為定量、定性離子對(duì)，然后對(duì)離子源溫度、干燥氣溫度及流量、霧化器壓力等參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，使待測(cè)物的離子化效率達(dá)到最佳。其質(zhì)譜參數(shù)見表1。

表1 保泰松和氨基比林的質(zhì)譜條件參數(shù)

* quantitative ion

2.2 液相色譜條件的優(yōu)化

2.2.1 色譜柱的選擇 根據(jù)待測(cè)組分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇C18反相色譜柱進(jìn)行分離。實(shí)驗(yàn)考察了Eclipse plus-C18分析柱、Eclipse XDB-C18分析柱和Zorbax SB-C18分析柱的分離效果。結(jié)果表明：Eclipse XDB-C18分析柱的柱效高且分離效果最好，尤其是在目標(biāo)化合物低濃度情況下表現(xiàn)尤佳，可能因?yàn)镋clipse XDB-C18分析柱為硅醇基雙封端，分離胺堿類物質(zhì)峰形尖銳，適用于偏堿性環(huán)境，因此本實(shí)驗(yàn)選其作為分析柱。

圖1 保泰松(峰2)和氨基比林(峰1)的總離子流圖Fig.1 MRM chromatogram of phenylbutazone(2) and amidopyrine(1)

2.2.2 流動(dòng)相的選擇 考察了在甲醇-水、乙腈-水流動(dòng)相中分別添加0.1%甲酸、10 mmol·L-1乙酸銨時(shí)對(duì)待測(cè)物色譜行為和離子化程度的影響。通過比較發(fā)現(xiàn)，在同樣的梯度洗脫程序下，使用甲醇-0.1%甲酸、乙腈-0.1%甲酸體系時(shí)，氨基比林的峰形不對(duì)稱且不平滑，保泰松的響應(yīng)低，峰形寬，且保留時(shí)間長(zhǎng)，出峰慢；使用乙腈-10 mmol·L-1乙酸銨體系時(shí)，氨基比林的峰形尖銳，但保泰松與氨基比林的分離效果差，且其峰形展寬；而使用甲醇-10 mmol·L-1乙酸銨體系時(shí)，可獲得最優(yōu)的分離效果和質(zhì)譜響應(yīng)信號(hào)，且各色譜峰峰形尖銳，這可能是由于甲醇比乙腈更易給出質(zhì)子，且乙酸銨體系可改善含堿性基團(tuán)化合物的色譜峰形。故最終確定以甲醇-10 mmol·L-1乙酸銨水溶液為流動(dòng)相體系進(jìn)行梯度洗脫，此時(shí)保泰松和氨基比林可在7 min內(nèi)獲得較好的分離效果(見圖1)。

2.3 樣品提取方法的優(yōu)化

為了減少操作步驟，并獲得盡可能高的提取效率，分別考察了3種不同種類基質(zhì)(水劑、乳液、膏霜)中的保泰松和氨基比林以甲醇和乙腈作為提取溶劑以及在不同提取時(shí)間(5、10、15、20 min)下的提取效果(見表2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，乙腈作為提取溶劑、超聲提取15 min時(shí)的提取效率最高，表明此時(shí)待測(cè)組分提取完全。

表2 不同超聲提取時(shí)間對(duì)保泰松和氨基比林回收率的影響

圖2 不同固相萃取柱對(duì)保泰松和氨基比林回收率的影響Fig.2 Effect of different SPE columns on recoveries of phenylbutazone and amidopyrine

2.4 固相萃取條件的優(yōu)化

2.4.1 固相萃取柱的選擇 固相萃取技術(shù)(Solid phase extraction，SPE)是化妝品前處理領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的一種前處理方法。與傳統(tǒng)液液萃取相比，SPE克服了有機(jī)溶劑消耗大、操作復(fù)雜的缺點(diǎn)，且無相分離過程，減少了對(duì)環(huán)境的污染，具有操作簡(jiǎn)便、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)[19-20]。本實(shí)驗(yàn)考察了Oasis HLB(500 mg/6 mL)、Oasis MCX(150 mg/6mL)和C18(500 mg/6 mL) 3種不同類型的固相萃取柱對(duì)空白樣品加標(biāo)回收率的影響，結(jié)果如圖2所示。由圖可知，Oasis MCX柱雖然對(duì)堿性化合物的選擇性高，但由于化妝品中有油脂干擾，凈化后氨基比林的響應(yīng)較低；而Oasis HLB柱的吸附劑是由親脂性二乙烯苯和親水性N-乙烯基吡咯烷酮兩種單體按一定比例聚合成的大孔共聚物，與化合物有多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，因此與C18柱相比，相對(duì)保留容量較高，過柱損失較少，因而保泰松和氨基比林凈化后的回收率均較高且凈化效果較理想，本實(shí)驗(yàn)最終選擇Oasis HLB固相萃取柱進(jìn)行萃取。

2.4.2 洗脫溶劑體積的選擇 在加標(biāo)水平為20 μg·L-1時(shí)，考察了洗脫劑甲醇體積分別為2、5、8、10 mL時(shí)對(duì)提取回收率的影響，每個(gè)用量水平重復(fù)測(cè)定3次。結(jié)果表明，隨著洗脫溶劑體積的增加，保泰松和氨基比林的回收率明顯提高；但當(dāng)洗脫溶劑體積大于8 mL時(shí)，各目標(biāo)化合物的回收率趨于穩(wěn)定。因此，最終選擇8 mL甲醇作為洗脫溶劑。

2.5 基質(zhì)效應(yīng)的考察

基質(zhì)效應(yīng)包括絕對(duì)基質(zhì)效應(yīng)和相對(duì)基質(zhì)效應(yīng)。不考慮其它因素，絕對(duì)基質(zhì)效應(yīng)主要影響方法的準(zhǔn)確度，相對(duì)基質(zhì)效應(yīng)主要影響方法的精密度。因此本文采取常用的提取后添加法[21]評(píng)價(jià)基質(zhì)效應(yīng)，即基質(zhì)效應(yīng)(ME)為基質(zhì)匹配標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率與溶劑配制標(biāo)準(zhǔn)曲線的斜率之比，其比值越接近1，說明基質(zhì)效應(yīng)越小，反之亦然。由表3結(jié)果可見，保泰松和氨基比林均存在不同程度的基質(zhì)抑制效應(yīng)，實(shí)驗(yàn)采用基質(zhì)加標(biāo)法定量，可較好地消除基質(zhì)效應(yīng)帶來的影響，保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.6 線性范圍、檢出限與定量下限

取空白基質(zhì)配制質(zhì)量濃度分別為2.0、5.0、10.0、20.0、50.0、100.0、200.0 μg·L-1的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，以峰面積(y)對(duì)質(zhì)量濃度(x,μg·L-1)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果顯示：保泰松和氨基比林在2.0～200.0 μg·L-1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)(r2)均大于0.99，分別以3倍信噪比(S/N≥3)及10倍信噪比(S/N≥10)進(jìn)行計(jì)算，得到方法的檢出限(LOD)分別為1.5、0.8 μg·kg-1，定量下限(LOQ)分別為4.9、2.7 μg·kg-1(見表3)。

表3 保泰松和氨基比林的線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢出限、定量下限及基質(zhì)效應(yīng)

2.7 加標(biāo)回收率、準(zhǔn)確度與精密度

在不含待測(cè)組分的3種不同種類基質(zhì)(水劑、乳液、膏霜)的陰性樣品中，分別添加5.0、20.0、100.0 μg·L-1的標(biāo)準(zhǔn)混合溶液，進(jìn)行加標(biāo)回收率和精密度試驗(yàn)。每個(gè)濃度平行測(cè)定6次，連續(xù)測(cè)定3 d，各待測(cè)組分的回收率及日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)如表4所示。保泰松和氨基比林的平均回收率為77.8%～93.4%，日內(nèi)RSD為2.4%～7.8%，日間RSD為3.6%～9.5%。方法的準(zhǔn)確度與精密度可滿足定量分析的要求。

表4 不同種類基質(zhì)中保泰松和氨基比林的回收率及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差

2.8 實(shí)際樣品的檢測(cè)

應(yīng)用本方法對(duì)市售的具有抗痘除螨作用的洗面奶、化妝水、乳液、面霜、面膜等不同類型的化妝品樣品共20種進(jìn)行分析測(cè)定，均未檢出保泰松和氨基比林。

3 結(jié) 論

本文建立了超聲提取-固相萃取柱凈化/超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定不同種類抗痘化妝品中保泰松和氨基比林的殘留量。該方法定性能力強(qiáng)，可排除雜質(zhì)對(duì)目標(biāo)化合物的影響，具有重現(xiàn)性好、簡(jiǎn)便快速、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，能滿足不同類型抗痘化妝品中保泰松和氨基比林的定性和定量分析要求。

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Simultaneous Determination of Phenylbutazone and Aminopyrine in Anti-acne Cosmetics by Ultra Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry

XIONG Shuang，LIU Cheng-yan*，WANG Zhi-jia，LI Hong，REN Xue-dong，WANG Lu,TIAN Fu-lin，ZHAO Hai-bo

(The Standard Engineer Research Center of Liaoning Province,Liaoning Academy of Analytical Science，Shenyang 110015,China)

An ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometric(UPLC-MS/MS) method with solid phase extraction(SPE) was applied in the simultaneous determination of phenylbutazone and aminopyrine in anti-acne cosmetics.The sample was ultrasonically extracted with acetonitrile,and then purified on an Oasis HLB solid phase extraction column.The separation was performed with an Eclipse XDB-C18(3.5 μm，4.6 mm×150 mm) column,using a mixture of methanol and 10 mmol·L-1ammonium acetate as mobile phase by gradient elution at a flow rate of 0.5 mL·min-1.The analytes were detected with electrospray ionization source in positive ion mode(ESI+) and multiple reaction monitoring(MRM),and quantified by matrix standard curve.The calibration curves of phenylbutazone and aminopyrine were linear in the range of 2.0-200.0 μg·L-1with correlation coefficients(r2) larger than 0.99.The limits of detection(LOD) and limits of quantitation(LOQ) of the method were 1.5,0.8 μg·kg-1and 4.9,2.7 μg·kg-1,respectively.The recoveries of phenylbutazone and aminopyrine were in the range of 77.8%-93.4%at three spiked levels,with intra-day and inter-day relative standard deviations(RSD) of 2.4%-7.8% and 3.6%-9.5%,respectively.With fast detection,high sensitivity and low detection limit,the method is able to provide a scientific basis and a technical support for monitoring residues of phenylbutazone and aminopyrine in cosmetics and product quality control.

ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry(UPLC-MS/MS);cosmetics;phenylbutazone;aminopyrine;solid phase extraction(SPE)

2017-03-03；

2017-03-28

國(guó)家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(xiàng)資助(2012YQ1200440602)；遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金項(xiàng)目資助(2014002001)

10.3969/j.issn.1004-4957.2017.08.006

O657.63；TQ460.72

A

1004-4957(2017)08-0980-06

*通訊作者：劉成雁，博士，教授，研究方向：危險(xiǎn)化學(xué)品的快速分析方法和應(yīng)急處理，Tel:024-24822348，E-mail:chengyanliuln@163.com