竇金輝

美國(guó)《植物藥指南》和植物藥發(fā)展簡(jiǎn)介＊

竇金輝＊＊

（密西西比大學(xué)牛津38677）

藥物的定義在中美之間有很大差別。眾多中藥產(chǎn)品用來(lái)治病救人在中國(guó)早已習(xí)以為常，但美國(guó)則把中藥當(dāng)食品或膳食補(bǔ)充劑來(lái)監(jiān)管，且在銷售時(shí)不能標(biāo)明有任何藥用作用。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA的《植物藥指南》為中藥和其他草藥未經(jīng)純化就能進(jìn)入臨床試驗(yàn)成為處方新藥鋪平了道路?！吨参锼幹改稀分性试S推遲減免一些毒理實(shí)驗(yàn)以及讓相對(duì)安全的中藥直接進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。通過(guò)原藥材種植采收及加工工藝來(lái)保證藥品批次間的一致性也是《指南》的基本精神之一。2016年，修改版的《指南》還增加了用生物活性檢測(cè)及多批次多劑量的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證或保證質(zhì)量控制的合理性等內(nèi)容。借用中藥的使用經(jīng)驗(yàn)來(lái)研究中藥或其有效組分之間的協(xié)同或加作用，有望成為中藥以植物處方藥走向世界的突破口。同時(shí)，數(shù)百獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)的植物藥品種只有Veregen和Fylyzaq（Mytesi）兩個(gè)植物藥上市，也說(shuō)明把中藥開發(fā)成為與新分子實(shí)體（New Molecule Entity）和新化學(xué)實(shí)體（New Chemical Entity）一樣在多國(guó)上市的植物新藥面臨挑戰(zhàn)?？梢哉f(shuō)，中藥產(chǎn)品成為植物新藥會(huì)是持久戰(zhàn)，不宜急功近利。青蒿片劑能否經(jīng)得起進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證而與復(fù)方蒿甲醚”(Coartem)媲美，還需拭目以待。

中藥植物藥美國(guó)FDA《植物藥指南》臨床試驗(yàn)申請(qǐng)新藥上市申請(qǐng)批次間一致性協(xié)同作用

人類應(yīng)用植物藥有著悠久的歷史，植物中含有能治病的物質(zhì)（Plants that Heal）。2007年，美國(guó)NIH兩位天然藥物專家曾做過(guò)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)美國(guó)的處方藥大類的25%以上是由植物天然物衍生而來(lái)。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)有治療用藥物的90%以上來(lái)源于天然物模型[1]。從植物中提取的藥物多數(shù)是提純或衍生的藥物（Plant-derived Single Molecule Drugs），如紫衫醇類（Paclitaxel and An?alogs）和青蒿素類素（Artemisinin and Analogs），也有一部分是混合成分（Plant-derived Mixtures as Drugs），如OTC藥物歐車前子（Psyllium）和除蟲菊素（Pyre?thrins）。用于治療尖銳濕疣的綠茶提取物—茶多酚軟膏（Veregen）和用于治療艾滋病腹瀉的南美巴豆龍血樹的樹脂花青素—止痢膠囊（Fulyzaq）為FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)植物藥。

1 美國(guó)《植物藥指南》

2004年，美國(guó)公布了《植物藥指南（Guidance for Industry Botanical Drug Products）》（以下簡(jiǎn)稱“《指南》”），并于2015年進(jìn)行了修訂[2-3]?！吨改稀分袑?duì)植物藥（Botanical Drug Products）的定義為：含有植物材料中的成份，如植物、藻類、大型真菌或以上幾種組成的復(fù)合成份，其劑型可以是溶液（如茶等）、粉末、片、膠囊、酏劑、皮膚局部制劑或者注射劑的醫(yī)藥產(chǎn)品。不包括發(fā)酵產(chǎn)品（如酵母、細(xì)菌或其它微生物的發(fā)酵產(chǎn)品）、高度純化的物質(zhì)或來(lái)源于植物但經(jīng)化學(xué)修飾的物質(zhì)、經(jīng)重組DNA技術(shù)或克隆技術(shù)等基因修飾的植物材料、含有植物成份的變應(yīng)原浸出物和疫苗等。

《指南》的基本要點(diǎn)包括：（1）化學(xué)工藝質(zhì)量控制照顧植物復(fù)合物的特點(diǎn)：①不要求鑒定出活性成份；②不一定要求進(jìn)一步純化，但強(qiáng)調(diào)原藥材的質(zhì)量控制（批號(hào)間一致性的可控源頭）。（2）草藥或補(bǔ)充劑的使用者用經(jīng)驗(yàn)可替代動(dòng)物毒理研究用來(lái)支持Ⅰ期或Ⅱ期臨床：非臨床研究可以減免或者延遲進(jìn)行。（3）臨床試驗(yàn)的要求和其他藥物無(wú)異：設(shè)計(jì)充分和有良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)對(duì)批準(zhǔn)植物藥在美國(guó)上市是必須的。（4）整體的臨床的安全性和有效性要求及評(píng)價(jià)方式和其他藥物（即非植物藥，如小分子化藥）一致。（5）修訂的《指南》（已定稿）強(qiáng)調(diào)多批號(hào)和多劑量的臨床試驗(yàn)用于支持“療效一貫性”。

《指南》修訂版的基本要點(diǎn)：①對(duì)Ⅰ、Ⅱ期臨床要求，兩版指南中保持不變；②增加了關(guān)于開展Ⅲ期臨床的要求的內(nèi)容；③Ⅲ期和NDA批號(hào)一貫性；④復(fù)方的臨床拆方要求（Fixed-dose Combination Proposed Final Rule已公布）。

2 美國(guó)植物藥審評(píng)審批情況

2.1 植物藥生藥學(xué)審評(píng)內(nèi)容

植物藥生藥學(xué)審評(píng)的主要內(nèi)容（Pharmacognosy Review of Botanical Drugs）包括：①原植物和原藥材鑒定是安全和質(zhì)量控制的一個(gè)重要部分；②是否有相關(guān)現(xiàn)代藥理藥效數(shù)據(jù)及傳統(tǒng)醫(yī)藥理論為選擇的臨床適應(yīng)癥提供佐證；③是否有人類傳統(tǒng)醫(yī)藥使用經(jīng)驗(yàn)（如替代醫(yī)學(xué)、中藥產(chǎn)品等）來(lái)支持用藥安全；④如何保證質(zhì)量和批號(hào)間臨床效果的一致性。

2.2 植物藥臨床申報(bào)概況

圖1 美國(guó)近年來(lái)植物藥臨床申報(bào)情況

截止到2015年底，美國(guó)FDA收到超過(guò)600個(gè)植物藥申請(qǐng)（INDs）和臨床前咨詢（pre-INDs），大約三分之一是復(fù)方制劑，三分之二是單味制劑。大部分IND進(jìn)入Ⅱ期臨床，少數(shù)已進(jìn)入到Ⅲ期臨床階段（圖1）。

2.3 獲批準(zhǔn)上市的植物藥NDA（Veregen和Fulyzaq）2.3.1植物藥Veregen審評(píng)概況[4]

Vergen是商品名，其通用名為Sinecatechins，藥物成份為部分純化的綠茶提取物，兒茶素按重量約占90%，日本生產(chǎn)。植物原料為綠茶，來(lái)源于中國(guó)野茶樹的干葉子，制劑為15%濃度的軟膏，適應(yīng)癥為外生殖器疣（尖銳濕疣）或肛疣。申請(qǐng)人為德國(guó)的MediGene, Inc.公司，該產(chǎn)品于2006年10月31日獲批，其Ⅲ期臨床療效見下表1。

2.3.2 植物Fulyzaq審評(píng)概況[5]

Fulyzaq是商品名（現(xiàn)名Mytesi），其通用名為Cro?felemer，植物原料為南美巴豆龍血樹樹脂，制劑為125 mg口服片劑，適應(yīng)癥為HIV相關(guān)的腹瀉，申請(qǐng)人為Sa?lix Pharmaceuticals，該產(chǎn)品于2012年12月31日獲批。其Ⅲ期臨床療效見如表2所示。

①臨床治療反應(yīng)的定義為在服用安慰劑治療階段，至少2-4周出現(xiàn)每周≤2次水樣便。②a.采用Posch and Bauer（2005）計(jì)算P值和CI值。b.一周內(nèi)少于5天無(wú)數(shù)據(jù)，該受試者該周的治療視為無(wú)治療反應(yīng)。受試者在4周治療期間提前結(jié)束，視為無(wú)治療反應(yīng)。在有效性評(píng)價(jià)期間，受試者使用ADM或阿片類止痛藥＞3天，視為無(wú)治療反應(yīng)。

表1 VeregenⅢ期臨床試驗(yàn)主要指標(biāo)有效性結(jié)果（ITT-LOCF）N/%

表2 FulyzaqⅢ期臨床試驗(yàn)主要指標(biāo)有效性結(jié)果（ITT）

表3 Veregen與Fulyzaq原料藥/活性物質(zhì)對(duì)比

圖2 Veregen和Fulyzaq主要成份比較

2.3.3 Veregen與Fulyzaq比較

其“原料藥/活性物質(zhì)”對(duì)比見下表3，主要成份比較見圖2。

2.3.4 Fulyzaq（NDA）保證批號(hào)間療效

Fulyzaq（NDA）保證批號(hào)間療效的一貫性的措施：①加強(qiáng)原藥材鑒定和質(zhì)控（Extend CMC Control to Raw Material），包括規(guī)范化采植GACP和限定采收區(qū)域（Eco-geographic Regions Established）；②常規(guī)的工藝質(zhì)量控制手段（Conventional CMC）：Crofelemer是復(fù)雜植物混合物，其鑒定和檢測(cè)應(yīng)達(dá)到與其屬性相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)承認(rèn)并允許由于植物藥本身的復(fù)雜和分析手段的局限而造成的非精準(zhǔn)定量，故而，F(xiàn)DA沒有要求申辦方去做更多的化學(xué)試驗(yàn)，解析結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，和更精準(zhǔn)定量；③其他手段和信息來(lái)支持保證批號(hào)間療效的一貫性：臨床效果和劑量及批號(hào)間沒有明顯關(guān)聯(lián)；增加生物活性檢測(cè)（Bioassay）作用機(jī)理研究顯示臨床劑量可以飽和腸系膜上的靶點(diǎn)（與離子通道開合有關(guān)）；原藥材是秘魯?shù)淖畛Ｓ弥篂a草藥（充分的人用經(jīng)驗(yàn)）。

2.4 NDA植物藥審評(píng)經(jīng)驗(yàn)小結(jié)

綜合評(píng)價(jià)和各方把關(guān)，要求控制原藥材產(chǎn)地并有相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體，原料藥及藥品的多種檢測(cè)質(zhì)控手段及相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)作為批號(hào)間一貫性的基礎(chǔ)，綜合傳統(tǒng)CMC方法（conventional CMC approaches）監(jiān)測(cè)中間體、原料藥及藥品的后續(xù)過(guò)程和生理化學(xué)特點(diǎn),確保化學(xué)一致性。如果需要，可增加non-CMC數(shù)據(jù)，如生物活性檢測(cè)以確保批號(hào)間的一致性。臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)與非植物藥要求一致。臨床試驗(yàn)可以用來(lái)支持批號(hào)間療效或質(zhì)量的一貫性，多個(gè)批號(hào)的臨床使用數(shù)據(jù)分析可以作為制定質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，多劑量組的臨床結(jié)果可能顯示藥品和原料藥的一些化合物的含量在一定范圍的波動(dòng)不影響治療效果，這些在可允許范圍內(nèi)。

3 小結(jié)

與提純或合成的單分子化藥不同，中藥植物藥的成分復(fù)雜多樣，給質(zhì)量控制帶來(lái)挑戰(zhàn)。但是植物中成分多樣化也成為傳統(tǒng)中藥繼續(xù)開發(fā)成為植物藥的一個(gè)有利條件。藥材或者復(fù)方中的不同活性成分可能具有協(xié)同（synergy）或加和作用（additive effects）優(yōu)勢(shì)[6-8]。比如，美國(guó)的土黃連（Goldenseal）中的黃酮成分和有抑菌活性的生物堿有協(xié)同抗菌作用，而協(xié)同抗菌的機(jī)理在于黃酮抑制細(xì)胞膜上耐藥通路蛋白的作用。屠呦呦教授獲諾貝爾獎(jiǎng)的抗瘧藥物青蒿素純品也很快會(huì)產(chǎn)生耐藥，需要和其他抗瘧藥聯(lián)合用藥，比如中國(guó)科學(xué)家周義清教授發(fā)明的“復(fù)方蒿甲醚”（Coartem）就是蒿甲醚與苯芴醇的聯(lián)合用藥。復(fù)方蒿甲醚是目前世界上常用的抗瘧一線藥。耐人尋味的是，用青蒿葉抗瘧則不易產(chǎn)生耐藥性，且防止瘧原蟲產(chǎn)生耐藥性至少也部分得力于黃酮類成分和青蒿素的協(xié)同作用[9-11]?，F(xiàn)代數(shù)據(jù)和含青蒿的古方的記載，預(yù)示著開發(fā)青蒿或含青蒿的復(fù)方植物抗瘧新藥是有前途的。

中藥的安全有效使用，藥材的質(zhì)量是一個(gè)基本保證。隨著中藥制劑技術(shù)的現(xiàn)代化和藥材市場(chǎng)需求日益增加，栽培采收和資源保護(hù)需要引起高度的重視。研究中藥或其有效組分之間的協(xié)同或加和作用，有望成為把中藥轉(zhuǎn)化為植物藥的一個(gè)突破口。數(shù)百獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)的植物藥品種只有兩個(gè)植物藥上市，說(shuō)明中藥成為NME/NCE的處方新藥是持久戰(zhàn)。青蒿片劑或中醫(yī)含青蒿的處方，仍有望經(jīng)大樣本臨床試驗(yàn)而和復(fù)方蒿甲醚”（Coartem）一樣安全有效而成為世界公認(rèn)的藥物。

1Newman D J,Cragg G M.Natural products as sources of new drugs over the last 25 years.J Nat Prod,2007,70(3):461-477.

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3U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Admin?istration,Center for Drug Evaluation and Research.Botanical Drug Develop?ment Guidance for Industry,2016.https://www.fda.gov/downloads/drugs/ guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm458484.pdf

4Chen S T,Dou J,Temple R,et al.New therapies from old medicines. Nat Biotechnol,2008,26(10):1077-1083.

5Lee A L,Dou J H,Agarwal R,et al.Evolution of traditional medicines to botanical drugs.Science,2015,347(6219Suppl):S32-S34.

6Fu H,He J,Mei F,et al.Lung cancer inhibitory effect of epigallocate?chin-3-gallate is dependent on its presence in a complex mixture(poly? phenon E).Cancer Prev Res(Phila),2009,2(6):531-537.

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8Junio H A,Sy-Cordero A A,Ettefagh K A,et al.Synergy-directed frac?tionation of botanical medicines:a case study with goldenseal(Hydrasti?scanadensis).J Nat Prod,2011,74(7):1621-1629.

9Weathers PJ,Towler M,Hassanali A,et al.Dried-leaf Artemisia annua: A practical malaria therapeutic for developing countries?World J Phar?macol,2014,3(4):39-55.

10 Ferreira J F,Luthria D L,Sasaki T,et al.Flavonoids from Artemisia an?nua L.as antioxidants and their potential synergism with artemisinin against malaria and cancer.Molecules.2010,15(5):3135-70.

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Botanical Drug Development-Guidance for Industry and Expert Views on Botanical Drug Development in the US

Dou Jinhui

(The University of Mississippi,Oxford,MS 38677,USA)

The definition of new drugs in China and the US has no major differences on chemical drugs and biologics. However,Chinese medicines,which are regulated as over-the-counter(OTC)or prescription drugs in China,are mostly regulated as food and/or dietary supplements without FDA approved medicinal use for marketing.The FDA Guidance for Industry-Botanical Drug Products(2004)and the recently revised Guidance for Botanical Drug Development(2016) paved the way for Chinese herbal medicine and other botanical mixtures to be further developed as new drugs through clinical trials and other nonclinical studies.FDA recognizes the value of traditional medicines as part of the previous human experiences to support the safety and speed up early phase clinical trials of botanical products under investigational new drug(INDs)applications.The revised Guidance included addition recommendations for late phase development,like phase 2 trials and new drug applications(NDA),to resolve some of the unique challenges on batch-tobatch consistency(e.g.,a totality of evidence approach,including raw material control,bioassays,multiple-batch and multiple-dose clinical trials,and etc.).The approval of Veregen and Fulyzaq(now Mytesi)are new molecular entity/new chemical entity type of new drugs,treasured fruits from several hundred INDs studying botanicals.With those NDA examples,it is expected that further study of Chinese herbal medicines as new botanical drugs through further clinical and nonclinical development will be fruitful.On the other hand,long-term commitments are universal for new drug development.And it will also be true for bringing Chinese herbal medicines as botanical new drugs to international markets.It still takes time to see whether artesunate tablets can be verified through further clinical trials and achieve the same level of Coartem.

Chinese herbal medicine,botanical drugs,US FDA Guidance for Industry-Botanical Drug Development,in?vestigational new drug application,new drug application,batch-to-batch consistency,synergism

10.11842/wst.2017.06.008

R281.2

A

（責(zé)任編輯：張娜娜，責(zé)任譯審：王晶）

2017-05-22

修回日期：2017-06-17

＊本文根據(jù)竇金輝博士在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心“思與行”系列講壇上的專題報(bào)告整理。

＊＊通訊作者：竇金輝，博士，美國(guó)FDA植物藥審評(píng)專家，主要研究方向：生藥學(xué)。