方 媛,劉 欣,史海濤,趙 剛,程 妍,崔小萌

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,西安 710004;*通訊作者,E-mail:docliuxin@126.com)

甘草酸二銨脂質(zhì)配位體對非酒精性脂肪性肝病糖脂代謝的影響

方 媛,劉 欣*,史海濤,趙 剛,程 妍,崔小萌

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,西安 710004;*通訊作者,E-mail:docliuxin@126.com)

目的 觀察甘草酸二銨脂質(zhì)配位體(DGLL)對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治療作用以及糖脂代謝的影響。 方法 選取NAFLD患者66例,隨機分為DGLL組35例和PPC組31例，分別給予甘草酸二銨腸溶膠囊(DGLL)和多烯磷脂酰膽堿膠囊(PPC)。觀察治療1月、3月兩組轉(zhuǎn)氨酶、血脂、空腹胰島素(FINS)、HOME-IR等血清學(xué)指標(biāo)及治療3月肝臟脂肪變性程度的變化。 結(jié)果 治療1月DGLL組和PPC組轉(zhuǎn)氨酶均較治療前水平下降(P<0.05);治療3月兩組轉(zhuǎn)氨酶、血脂均較治療前水平下降(P<0.05),治療3月較1月兩組轉(zhuǎn)氨酶下降更明顯(P<0.05),且DGLL組轉(zhuǎn)氨酶及血脂的下降較PPC組明顯(P<0.05)。治療3月DGLL組FINS、HOME-IR較治療前水平降低(P<0.05),兩組瘦素較治療前水平降低,脂聯(lián)素較治療前水平升高(P<0.05),但兩組間瘦素和脂聯(lián)素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3月DGLL組肝臟脂肪變性程度較治療前明顯改善(P<0.05)。 結(jié)論 DGLL、PPC能顯著降低NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶、血脂水平,治療3月效果更顯著;且在降低轉(zhuǎn)氨酶及血脂方面,DGLL優(yōu)于PPC。長期應(yīng)用DGLL能通過降低瘦素、升高脂聯(lián)素水平、改善胰島素抵抗以及改善肝臟脂肪變性程度來影響NAFLD的糖脂代謝。

甘草酸二銨脂質(zhì)配位體; 多烯磷脂酰膽堿膠囊; 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。隨著生活水平的提高和膳食結(jié)構(gòu)的變化,NAFLD患病率近年來逐漸增高,已成為最常見的慢性肝病之一[1]。近年來,NAFLD的藥物治療主要包括抗氧化劑、降脂藥物、減肥藥物、胰島素增敏劑及配合保肝護肝類藥物等,但療效并不顯著[2]。甘草酸二銨脂質(zhì)配位體(diammonium glycyrrhizinate lipid ligand,DGLL)多用于急、慢性病毒性肝炎以及各種原因?qū)е碌母喂δ墚惓５闹委?既往對于NAFLD的治療研究著重于其保肝降酶、降血脂的作用,對糖脂代謝影響報道較少。本研究觀察了DGLL對NAFLD的治療作用以及對糖脂代謝的影響,為其臨床應(yīng)用提供實驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015-06～2016-09我院門診臨床診斷NAFLD患者共66例,診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],所有患者均知情同意。采用擲硬幣方法隨機將所有NAFLD患者分為DGLL組35例,PPC組31例。DGLL組:男19例,女16例,年齡23-65歲,平均年齡(43.20±10.63)歲;PPC組:男16例,女15例,年齡22-69歲,平均年齡(45.81±13.02)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

DGLL組給予甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司提供)150 mg/次,3次/d,PPC組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊(polyene phosphatidyl choline,PPC)(由賽諾菲制藥有限公司提供)456 mg/次、3次/d,于治療1月、3月后觀察各項血清學(xué)指標(biāo),以及治療3月觀察肝臟脂肪變性程度、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)的變化。在此基礎(chǔ)上,所有患者均給予健康教育,超重患者給予低碳水化合物及低脂飲食、減輕體質(zhì)量、加強運動等治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生化指標(biāo)檢測 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、甘油三脂(TG)、總膽固醇(TCHO)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)均在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科采用全自動生化檢測儀進行檢測。

1.3.2 血清瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin)檢測 采用ELISA法檢測,并根據(jù)FBG以及FINS水平計算HOMA-IR(穩(wěn)態(tài)模型)指數(shù):HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。瘦素、脂聯(lián)素ELISA試劑盒購于西安凱新生物科技公司。

1.3.3 肝臟脂肪變性程度 由一名固定的操作人員使用北京海斯凱爾公司生產(chǎn)的FibroTouch診斷儀檢測受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP),依據(jù)此參數(shù)進行肝臟脂肪變程度分度,目前仍處于臨床試驗階段的分級標(biāo)準(zhǔn)為:CAP≤240 dB/m為正常脂肪衰減,240 dB/m295 dB/m為重度。

1.3.4 BMI 根據(jù)患者近期測量體質(zhì)量(kg)、身高(cm)所得數(shù)據(jù)計算:BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后轉(zhuǎn)氨酶、血脂的比較

治療1月DGLL組和PPC組ALT、AST均較治療前水平降低(P<0.05),但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組TG、總膽固醇較治療前均無變化(P>0.05,見表1)。②治療3月DGLL組和PPC組ALT、AST、TG、TCHO較治療前均顯著降低(P<0.05),且DGLL組優(yōu)于PPC組(P<0.05,見表1)。③兩組治療3月后ALT、AST較治療1月下降更為明顯(P<0.05,見表1)。

分組n時間 ALT(IU/L) AST(IU/L) TG(mmol/L) 總膽固醇(mmol/L) DGLL組35治療前116.91±27.5287.74±21.702.21±0.656.10±0.68治療1月 69.74±19.39*57.51±23.30*1.95±0.605.85±0.43治療3月 35.17±19.97*#Δ27.90±15.78*#Δ1.47±0.47*Δ5.06±0.58*Δ PPC組31治療前108.23±26.2379.48±23.152.16±0.616.08±0.54治療1月 76.58±24.55*63.23±21.48*1.97±0.555.83±0.51治療3月 35.17±19.97*#27.91±15.78*#1.47±0.47*5.06±0.58*

與同組治療前比較,*P<0.05;與同組治療1月比較,#P<0.05;治療3月與PPC組比較,ΔP<0.05

2.2 兩組治療前后空腹血糖、空胰島素、HOME-IR的比較

治療1月DGLL組和PPC組空腹血糖、空腹胰島素、HOME-IR較治療前均無明顯變化(P>0.05,見表2)。治療3月DGLL組空腹胰島素、HOME-IR較治療前降低(P<0.05),空腹血糖較治療前無明顯變化(P>0.05),PPC組各指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05,見表2)。

2.3 兩組治療前后瘦素、脂聯(lián)素的比較

治療1月DGLL組和PPC組瘦素、脂聯(lián)素較治療前無明顯變化(P>0.05,見表3)。治療3月DGLL組、PPC組瘦素較治療前均降低(P<0.05),脂聯(lián)素均升高(P<0.05),兩組治療3月瘦素及脂聯(lián)素的水平相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表3)。

分組n時間空腹血糖(mmol/L)空腹胰島素(mU/L)HOME-IR DGLL組35治療前6.25±0.637.95±2.972.21±0.45治療1月6.09±0.567.51±2.512.06±0.39治療3月6.01±0.466.10±2.83*1.49±0.44* PPC組31治療前6.05±0.587.56±2.952.13±0.48治療1月5.87±0.487.31±2.791.99±0.47治療3月5.82±0.406.34±2.621.91±0.34

與同組治療前比較,*P<0.05

組別n瘦素(ng/ml)脂聯(lián)素(μg/ml)治療前治療1月治療3月治療前治療1月治療3月DGLL組359.41±2.538.89±2.246.89±2.91*9.07±2.108.52±2.207.47±2.06*PPC組316.49±1.576.53±1.307.47±1.01*6.55±1.746.58±1.207.24±1.25*

與同組治療前比較,*P<0.05

2.4 兩組治療前后采用FibroTouch檢測肝臟脂肪變性程度變化的比較

治療3月DGLL組肝臟脂肪變性程度較治療前明顯改善(P<0.05),PPC組較治療前無明顯改善(P>0.05,見表4)。

表4 兩組治療前后肝臟脂肪變性程度變化的比較 (例)

Table 4 Comparison of the degree of liver steatosis in the two groups before and after treatment (cases)

分組n 時間重中輕正常ZPDGLL組35治療前612170-2.9870.003治療3月381014PPC組31治療前511150-1.9080.056治療3月48118

2.5 兩組治療前后BMI的比較

治療3月DGLL組、PPC組較治療前均明顯下降(P<0.05),但兩組間相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表5)。

組別nBMI(kg/m2)治療前治療3月 DGLL組3525.55±0.9423.16±0.68* PPC組3125.49±0.9623.56±0.99*

與同組治療前比較,*P<0.05

3 討論

近年來,NAFLD發(fā)病率越來越高,由于臨床癥狀與肝功能損害程度不一,不及時治療引起病情遷延持續(xù)可引起肝炎、肝纖維化,甚至肝硬化。目前NAFLD發(fā)病機制仍不明確,占主導(dǎo)地位的是“二次打擊”學(xué)說[4],而胰島素抵抗被認(rèn)為是NAFLD的主要病理生理基礎(chǔ)[5]。NAFLD的治療以調(diào)整生活方式為主,藥物治療為輔,雖然改善生活方式能減輕肥胖及單純性脂肪肝,但有部分患者仍需要藥物治療。

目前NAFLD的治療藥物中,臨床上較為常用的是降脂藥及保肝藥,但多數(shù)降脂藥對肝細(xì)胞有一定的損傷,引起肝功能異常,因而限制了調(diào)脂藥在NAFLD的使用。作為保肝藥之一的DGLL是18α-甘草酸二銨與大豆卵磷脂形成的脂質(zhì)配位體復(fù)合物,具有較強的抗炎、保護肝細(xì)胞膜以及改善肝功能的作用,但甘草酸極性高、脂溶性低、分子量大,導(dǎo)致腸道吸收少,因此口服吸收生物利用度低[6]。磷脂與肝細(xì)胞膜有較高的親和性,有維持細(xì)胞膜的流動性、保護肝細(xì)胞膜的作用;同時,磷脂中的膽堿對脂肪有一定的親和力,能影響脂類代謝,降低血清TG、TCHO及低密度脂蛋白。甘草酸二銨與磷脂結(jié)合以后,脂溶性明顯增高,生物利用度也顯著提高,產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),藥理學(xué)效應(yīng)明顯增高[7,8]。目前DGLL廣泛用于急、慢性病毒性肝炎以及各種原因引起的肝功能異常的治療,亦用于NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶及血脂升高的治療,但對NAFLD患者糖脂代謝的影響研究較少。基于糖脂代謝紊亂在NAFLD發(fā)生、發(fā)展中的重要作用,為了研究DGLL對NAFLD糖脂代謝的影響,我們在前期動物實驗中觀察到DGLL不僅能夠降低NAFLD大鼠轉(zhuǎn)氨酶、血脂、血糖,還能降低胰島素、HOMA-IR、瘦素水平,升高脂聯(lián)素[9]。本研究給予兩組患者健康教育、飲食、運動等基礎(chǔ)治療的同時給予藥物治療。DGLL治療1月時,轉(zhuǎn)氨酶較治療前下降,治療3月時,多數(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶降至正常,血脂也明顯下降。這與既往報道結(jié)果一致,體現(xiàn)了DGLL降低轉(zhuǎn)氨酶、血脂的作用[10,11]。PPC組亦取得良好效果,但DGLL組療效更為顯著。

脂聯(lián)素、瘦素在IR和脂肪肝的發(fā)病中具有重要的作用,也是促進脂肪肝進展為肝纖維化以及肝癌的重要因子。脂聯(lián)素可以促進骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收,增強胰島素的糖異生作用。大量的動物和人體實驗發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素具有改善糖脂代謝及抗炎等作用,與肥胖、IR及NAFLD密切相關(guān)[12,13]。脂聯(lián)素可通過改善IR、抑制炎性因子TNF-α表達和肝星狀細(xì)胞活化等多個途徑治療NASH[14]。瘦素可直接抑制脂肪合成、促進脂肪分解。研究顯示,胰島素可刺激脂肪組織分泌瘦素,而血漿瘦素濃度增高能導(dǎo)致攝食及能量消耗減少,并抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素,從而減輕高胰島素血癥,繼而減少瘦素的產(chǎn)生[15]。Kaplan等[16]研究顯示高水平瘦素可導(dǎo)致血胰島素水平上升及肝細(xì)胞胰島素抵抗,加重脂肪酸堆積從而促進脂肪肝發(fā)生。本研究中,NAFLD患者應(yīng)用DGLL、PPC治療3月時兩組脂聯(lián)素較治療前明顯上升,瘦素、空腹胰島素、HOMA-IR較治療前明顯下降,提示DGLL、PPC可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗、減輕肝臟炎癥反應(yīng)來影響NAFLD患者的糖脂代謝,進而對NAFLD起到治療作用,但需要長期應(yīng)用。

既往研究表明,甘草酸制劑有類固醇樣作用。而藥理學(xué)研究證實,糖皮質(zhì)激素有升高血葡萄糖水平的作用[17]。在本研究中,DGLL組治療1月空腹血糖開始下降,治療3月進一步下降,證明對于空腹血糖水平稍增高的NAFLD患者來說,DGLL有使空腹血糖水平下降的趨勢,并且沒有升高血糖的副作用,其發(fā)生機制仍不明確,我們推測DGLL本身可能具有調(diào)節(jié)血糖異常的作用,或者本研究時間較短,暫未發(fā)生激素樣副作用。

NAFLD的確診有賴于肝臟穿刺活檢,但因其有創(chuàng)性未廣泛使用。由于B超檢查操作簡便、技術(shù)成熟,成為診斷NAFLD的重要手段。但B超缺乏量化標(biāo)準(zhǔn),且容易受被檢者及檢查者臨床經(jīng)驗的影響,準(zhǔn)確性較差。FibroTouch是近年來國內(nèi)自主研發(fā)的檢測肝臟脂肪變程度的新方法,在診斷肝臟脂肪變程度上具有無創(chuàng)傷、無電離輻射、客觀、可重復(fù)性強、價格低廉等優(yōu)點[18]。受控衰減參數(shù)(CAP)作為一個檢測肝臟脂肪變的新指標(biāo),能無創(chuàng)定量評估10%以上的脂肪變,提示CAP診斷脂肪肝具有較高的準(zhǔn)確性[19],還能對NAFLD患者肝臟脂肪變性程度進行分級,評價臨床治療效果[20]。本研究采用FibroTouch檢查來客觀評價DGLL對NAFLD患者肝臟脂肪變性程度的影響,結(jié)果顯示經(jīng)過DGLL治療3月后肝臟脂肪變性程度明顯下降,說明DGLL能減輕NAFLD患者肝臟脂肪沉積的作用。

本研究中DGLL組有1例患者出現(xiàn)頭痛,不良反應(yīng)率為2.6%,程度較輕,能耐受并堅持完成治療,未出現(xiàn)納差、惡心、腹脹、蕁麻疹、口干和浮腫、心悸及血壓升高等表現(xiàn)。PPC組未出現(xiàn)上述表現(xiàn)。有文獻表明[21],甘草酸二銨為高極性大分子,不易與細(xì)胞膜上受體結(jié)合,故表現(xiàn)出上述不良反應(yīng)。在本研究中,DGLL、PPC組分別有4例患者治療療程達到6個月,轉(zhuǎn)氨酶、血脂、空腹血糖均降至正常范圍,脂聯(lián)素較治療前明顯上升,瘦素、FINS、HOMA-IR較治療前明顯下降,使用FibroTouch檢測提示肝臟無脂肪變性,但由于例數(shù)較少,與基線人群數(shù)相比失訪較大,未納入統(tǒng)計,因此我們在以后的研究中需進一步擴大樣本量,減少失訪。此外,由于本研究實施時可控性有限因而治療療程短,DGLL對脂聯(lián)素、瘦素、血糖以及肝臟脂肪變性的作用值得臨床上進一步研究。

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Effects of diammonium glycyrrhizinate lipid ligand on glucolipid metabolism in nonalcoholic fatty liver disease

FANG Yuan,LIU Xin*,SHI Haitao,ZHAO Gang,CHENG Yan,CUI Xiaomeng

(DepartmentofGastroenterology,SecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004，China;*Correspondingauthor,E-mail:docliuxin@126.com)

ObjectiveTo explore the therapeutic effect of diammonium glycyrrhizinate lipid ligand(DGLL)on nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and glucolipid metabolism.MethodsSixty-six NAFLD patients were randomly divided into DGLL group(diammonium glycyrrhizinate enteric-coated capsule) and PPC group(polyene phosphatidyl choline capsule). The changes of serological indicators such as transaminase, blood lipid, fasting insulin(FINS) and HOME-IR were observed after treatment for 1 and 3 months, and the degree of liver steatosis was observed after treatment for 3 months.ResultsThe level of transaminase reduced after treatment for 1 month in DGLL group and PPC group(P<0.05);both transaminase and blood lipid reduced after treatment for 3 months in the two groups(P<0.05),the levels of transaminase in the two groups at 3 month after treatment were lower than that at 1 month. The levels of transaminase and blood lipid were significantly lower in DGLL group than in PPC group. Both FINS and HOME-IR reduced after treatment for 3 month in DGLL group(P<0.05).The level of leptin reduced and the level of adiponectin elevated after 3-month treatment in the two groups(P<0.05),however, there was no statistical significance between the two groups(P>0.05).The degree of liver steatosis in DGLL group was obviously improved after treatment for 3 months (P<0.05).ConclusionDGLL and PPC could significantly reduce the levels of transaminase and lipid in NAFLD patients, and the effect is better after treatment for 3 months. Moreover, DGLL is better than PPC in lowering transaminase and blood lipid. Long term use of DGLL could affect the lipid metabolism of NAFLD patients by reducing leptin, elevating lipid levels, and improving insulin resistance and liver fat variability.

diammonium glycyrrhizinatelipid ligand; polyene phosphatidylcholine capsule; nonalcoholic fatty liver disease

天晴肝病研究基金資助項目(TQGB20140095)

方媛,女,1991-07生,在讀碩士,E-mail:182172554@qq.com

2017-04-20

R575

A

1007-6611(2017)08-0783-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.08.006