謝軍 金勤 吳丹

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院，上海 200030)

·論著·

復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病45例的臨床治療

謝軍 金勤 吳丹

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院，上海 200030)

目的 探討適合RVVC患者的治療方案。方法 對(duì)45例RVVC患者進(jìn)行陰道分泌物懸滴法檢查和真菌培養(yǎng)法檢查，根據(jù)藥敏結(jié)果氟康唑 (對(duì)氟康唑耐藥改用伊曲康唑)口服聯(lián)合兩性霉素B陰道用藥強(qiáng)化治療3個(gè)月，再用克霉唑陰道片鞏固治療6個(gè)月，停藥后定期隨訪1 a，記錄研究對(duì)象主訴，并取陰道分泌物進(jìn)行懸滴法和培養(yǎng)法檢查是否存在念珠菌。結(jié)果 45例研究對(duì)象的陰道分泌物中，白念珠菌39例 (86.67%)，光滑念珠菌4例 (8.89%)，克柔念珠菌1例 (2.22%)，熱帶念珠菌1例 (2.22%)。念珠菌對(duì)伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶和兩性霉素B的耐藥率分別為28.89%、22.22%、17.78%、8.89%和0.00%。隨訪1 a中共有4例復(fù)發(fā)，治療的有效率為91.11%，無(wú)效率為8.89%。結(jié)論 RVVC的主要致病菌是白念珠菌。念珠菌對(duì)兩性霉素B的敏感性高、耐藥性低。氟康唑或伊曲康唑口服聯(lián)合兩性霉素B陰道局部用藥作強(qiáng)化治療加克霉唑陰道片鞏固治療，有較高RVVC治療的有效率。

復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌??；真菌培養(yǎng)；藥敏；兩性霉素B；氟康唑

[Chin J Mycol，2017，12(3):152-155]

外陰陰道念珠菌病 (vulvovaginal candidiasis，VVC)，是一種由念珠菌屬引起的外陰、陰道炎癥。70%～75%的女性一生中至少患過(guò)一次VVC，其中40%～50%的女性會(huì)有至少一次的復(fù)發(fā)[1]。約5%～8%的女性有復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)，即1 a內(nèi)有真菌學(xué)檢查陽(yáng)性≥4次[2]。RVVC的發(fā)生可以由多種不同的機(jī)制引起，家族遺傳易感性、妊娠、口服避孕藥、全身應(yīng)用抗生素、糖尿病、性行為和免疫抑制，如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物或感染HIV病毒等。RVVC易復(fù)發(fā)難以治愈，有效的治療需要長(zhǎng)期維持用藥[3]。本文通過(guò)分析45例RVVC患者治療前后的陰道分泌物真菌學(xué)檢查、藥物敏感測(cè)試結(jié)果，探討適合RVVC患者的治療方案。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象來(lái)源于2014年1月～2016年12月中國(guó)福利會(huì)國(guó)際和平婦幼保健院婦科門(mén)診，選取有隨訪條件和較好依從性的45例RVVC急性發(fā)作的患者。這45例RVVC患者的平均年齡為35.2歲 (26～48歲)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合RVVC診斷標(biāo)準(zhǔn)：婦女患VVC 后經(jīng)過(guò)治療，臨床癥狀和體征消失，真菌學(xué)檢查陰性后，又出現(xiàn)癥狀而且真菌學(xué)檢查陽(yáng)性，1 年內(nèi)發(fā)作4 次或以上者[2]。(2)此次RVVC急性發(fā)作和就診前1個(gè)月未使用抗真菌藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期和哺乳期患者。(2)有免疫系統(tǒng)疾病需使用大量糖皮質(zhì)激素、未控制的糖尿病，使用大量抗生素和HIV患者。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)懸滴法:10%KOH懸滴，鏡檢白帶涂片找到假菌絲或酵母菌。(2)培養(yǎng)法:無(wú)論懸滴法是否找到假菌絲或酵母菌，陰道分泌物標(biāo)本取樣后立即接種于科瑪嘉顯色平皿 (上?？片敿挝⑸锛夹g(shù)有限公司)，置于35℃，5%CO2孵育箱中培養(yǎng)24～48 h。對(duì)臨床分離的念珠菌進(jìn)行菌株分離純化后，使用酵母樣真菌藥敏試劑盒 (ATB FUNGUS 3，法國(guó)生物梅里埃公司)進(jìn)行鑒定。該試劑盒包括5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑5種抗真菌藥物。

1.3 方法

45例患者治療9個(gè)月，隨訪12個(gè)月，共21個(gè)月。(1)根據(jù)首次培養(yǎng)藥敏結(jié)果初3個(gè)月強(qiáng)化治療，口服用藥：氟康唑150 mg，每周1次，3次/月 (如果對(duì)氟康唑耐藥改伊曲康唑200 mg，2次/d，3 d/月)；非經(jīng)期陰道用藥：兩性霉素B陰道泡騰片10 mg，1次/d，連續(xù)6 d/月。(2)第4至第9月非經(jīng)期陰道局部用藥?kù)柟讨委煟嚎嗣惯蜿幍榔?00 mg，連續(xù)每周1次。(3)停藥后第1、2、3、6、9、12個(gè)月各隨訪1次，記錄研究對(duì)象主訴，并每次均取陰道分泌物進(jìn)行懸滴法+培養(yǎng)法檢查是否存在假菌絲或酵母菌，評(píng)價(jià)RVVC有無(wú)復(fù)發(fā)和治療效果。在治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月后各行血清學(xué)檢查，督查肝腎功能。

1.4 療效指標(biāo)

療效指標(biāo)分為有效和無(wú)效兩個(gè)指標(biāo)。有效為符合以下3個(gè)指標(biāo)：(1)使用相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療后，患者的臨床癥狀消失；(2)實(shí)驗(yàn)室白帶涂片無(wú)假菌絲和酵母菌；(3)陰道分泌物培養(yǎng)無(wú)酵母菌。無(wú)效為以下指標(biāo)異常：(1)使用相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療后，患者的臨床癥狀無(wú)改善或改善后再次復(fù)發(fā)；(2)實(shí)驗(yàn)室白帶涂片有假菌絲和酵母菌。(3)陰道分泌物培養(yǎng)有酵母菌。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比和百分比進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 念珠菌種類及耐藥性

這45例研究對(duì)象在治療前，共分離出4種念珠菌，以白念珠菌為主，共39例 (86.67%)，其他非白念珠菌共6例，分別為光滑念珠菌4例 (8.89%)，克柔念珠菌1例 (2.22%)，熱帶念珠菌1例 (2.22%)。念珠菌對(duì)伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶和兩性霉素B的耐藥率分別為28.89%、22.22%、17.78%、8.89%和0.00% (見(jiàn)表1)。

2.2 隨訪結(jié)果

研究對(duì)象45例，治療結(jié)束后第1、2、3、6、9、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，共有4例復(fù)發(fā) (見(jiàn)表2)，治療的有效率為91.11%，無(wú)效率為8.89%。治療后39例白念珠菌中僅2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率5.13%，而6例非白念珠菌中也有2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率33.33%。復(fù)發(fā)的菌株耐藥性治療前后相同。治療前及治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月后肝腎功能檢查的結(jié)果均為正常值。

3 討 論

文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病 (RVVC)發(fā)生率5%～8%[2]。然而，RVVC實(shí)際的發(fā)生率高于文獻(xiàn)報(bào)道，很難進(jìn)行確切的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)[4]。因?yàn)?，抗真菌藥物可以作為非處方藥在藥房銷售。非處方用藥可以迅速緩解患者的癥狀，但是缺乏用藥前確切的真菌學(xué)診斷，存在對(duì)VVC的過(guò)度診斷和治療不足[5]。不規(guī)范應(yīng)用抗真菌藥物是導(dǎo)致RVVC發(fā)生的主要病因之一，不僅延誤了正確的治療時(shí)機(jī)，還容易導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生。如何規(guī)范、系統(tǒng)的用藥降低RVVC的復(fù)發(fā)率，提高治療的有效率是RVVC治療中的研究重點(diǎn)。

表1 45例RVVC患者念珠菌種類和對(duì)5種抗真菌藥物的耐藥率 (%)

表2 4例復(fù)發(fā)菌株情況

3.1 RVVC治療效果與念珠菌種類相關(guān)

念珠菌中常見(jiàn)菌種有白念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌等，其中最常見(jiàn)的是白念珠菌。在RVVC的發(fā)生中，白念珠菌依然為主要致病菌。王恩華[6]在1458例RVVC患者陰道分泌物分離的念珠菌中主要致病菌也為白念珠菌(82.10%)，非白念珠菌占17.90%。本文研究的45例RVVC患者，也以白念珠菌感染為主，共39例 (86.67%)，非白念珠菌6例 (13.33%)。治療后非白念珠菌所致RVVC復(fù)發(fā)率高于白念珠菌引起的RVVC (復(fù)發(fā)率分別為33.33%和5.13%)，復(fù)發(fā)時(shí)間也早于白念珠菌引起的RVVC，給RVVC的臨床治療帶來(lái)很大困難。

3.2 不同抗真菌藥物療效不同

抗真菌藥物中，唑類藥物在臨床應(yīng)用最為廣泛，包括咪康唑、克霉唑、氟康唑等。白念珠菌對(duì)氟康唑和克霉唑的敏感性高于非白念珠菌，而非白念珠菌對(duì)咪康唑的敏感性則高于白念珠菌[7]。多烯類抗真菌藥物常用的為兩性霉素B，首選于重癥真菌感染，是深部真菌有效的殺真菌劑。ElFeky[8]進(jìn)行125例陰道念珠菌的藥敏試驗(yàn)，兩性霉素B的藥物敏感率最高，為98.4%，其次是酮康唑、伏立康唑?yàn)?、氟康唑、克霉唑、咪康唑等。沈穎等[9]對(duì)354株念珠菌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)臨床上常用的兩性霉素B對(duì)念珠菌的耐藥率最低為2.2%，伊曲康唑的耐藥率為26.5%，氟康唑25.9%；且唑類藥物都存在劑量依賴性，都需要增加劑量才能有治療效果。本文45例菌株中兩性霉素B耐藥率為0%，氟康唑22.22%，伊曲康唑 28.89%。因此盡可能對(duì)RVVC患者進(jìn)行真菌培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)，以免造成耐藥菌株的流行擴(kuò)散[8]。綜合國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果兩性霉素B敏感性高、耐藥性低，臨床上在RVVC的治療中可首選兩性霉素B，常用的唑類藥物可增加劑量達(dá)到治療效果。

3.3 鞏固治療減少?gòu)?fù)發(fā)

2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)感染協(xié)作組發(fā)表了《外陰陰道假絲酵母菌病 (VVC)診治規(guī)范 (修訂稿)》[10](以下簡(jiǎn)稱《VVC診治規(guī)范》)，強(qiáng)調(diào)了在RVVC在強(qiáng)化治療達(dá)到真菌學(xué)治愈后，給予鞏固治療6個(gè)月。阮麗君等[11]研究發(fā)現(xiàn)在RVVC緩解期階段患者陰道局部呈現(xiàn)Th1占優(yōu)勢(shì)的局面，在緩解期進(jìn)行鞏固治療可以提高細(xì)胞免疫，增加抗真菌治療的臨床療效。

4 總 結(jié)

本研究采用的RVVC治療方案按《VVC診治規(guī)范》中RVVC推薦方案調(diào)整。在治療復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病1 a內(nèi)的有效性可達(dá)91.11%。非白念珠菌感染復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)時(shí)間早，復(fù)發(fā)菌株的耐藥性治療前后相同，這就提示對(duì)非白念珠菌感染的RVVC患者在強(qiáng)化治療后，可能需要延長(zhǎng)鞏固治療時(shí)間。由于本研究應(yīng)用的酵母樣真菌藥敏試劑盒 (ATB FUNGUS 3，法國(guó)生物梅里埃公司)只能對(duì)氟康唑、兩性霉素、伊曲康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶這5種抗真菌藥物進(jìn)行耐藥性分析，不能對(duì)臨床常用的克霉唑、咪康唑、制霉菌素等藥物進(jìn)行藥敏分析，這是本研究的局限所在。另外研究病例數(shù)僅為45例，在RVVC治療中的療效還需要擴(kuò)大樣本進(jìn)行明確。

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[本文編輯] 施 慧

Recurrent genital 45 cases of vaginalCandidadisease clinical treatment experience

XIE Jun,JIN Qin,WU Dan

(Jiaotonguniverstymedicineschoolaffiliatedinternationalpeacematernityandchildhealthhospital,Shanghai200030,China)

Objective To explore the suitable treatment for patients with RVVC.Methods Forty-five cases of RVVC patients were examined by vaginal discharge drop method and fungal culture method.According to drug sensitivity results,oral fluconazole (use itraconazole if resistant to fluconazole) combined vaginal administration of amphotericin B vaginal medication intensive treatment 3 months,and then clotrimazole vaginal tablets consolidation treatment for 6 months.After stopping the medication regularly follow-up for a year.Record the patient's chief complaint,and take their vaginal secretions to examined by vaginal discharge drop method and fungal culture method to determine whether the presence ofCandida.Results Among the 45 patients,vaginal secretions were found in 39 cases (86.67%) ofCandidaalbicans,4 cases (8.89%) of smoothCandida,1 case (2.22%) ofCandidaglabrata,1 case ofCandidatropicalis(2.22%).The resistant rates ofCandidato itraconazole,fluconazole,voriconazole,5-fluorocytosine and amphotericin B were 28.89%,22.22%,17.78%,8.89% and 0.00%,respectively.Follow-up 1 year in 4 cases of recurrence,the effective rate of 91.11%,the rate of 8.89%.Conclusion The main pathogen of RVVC isCandidaalbicans.Candidais highly sensitive to amphotericin B and has low resistance.Fluconazole or itraconazole oral combination of amphotericin B vaginal topical treatment for intensive treatment,plus clotrimazole vaginal tablets for consolidation therapy,had a higher efficient of RVVC treatment.

recurrent vulvovaginal candidiasis;fungal culture;drug susceptibility;amphotericin B;fluconazole

謝軍，女 (漢族)，本科，主治醫(yī)師.E-mail:xie_mm33@qq.com

吳丹,E-mail:dr.wudan@163.com

R 519.3

A

1673-3827(2017)12-0152-04

2017-05-10