鄭文松 王卿 王穎 郭芳芳 王欣悅 于鐵鏈

在胸部計算機斷層掃描（computed tomography,CT）圖像上肺內亞實性結節(jié)（subsolid nodule, SSN）是指純磨玻璃結節(jié)和部分實性結節(jié)，病變完全呈磨玻璃密度的為純磨玻璃結節(jié)，同時含實性和磨玻璃密度的為部分實性結節(jié)[1,2]?，F(xiàn)有研究表明，持續(xù)存在的SSN與肺腺癌密切相關[3-5]，在CT圖像上顯示出的SSN內實性成分的大小與腫瘤浸潤成分的大小密切相關[6,7]。但目前對SSN內實性成分做CT體積定量的研究報告尚少[8,9]。本研究擬以觀察者判定的SSN類型和CT半自動分割所得實性成分體積為參照標準，確定CT閾值分割法識別SSN實性成分并定量其體積的最佳閾值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年1月-2016年12月間在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院醫(yī)學影像科行胸部多層螺旋CT（multi-slice spiral CT, MSCT）檢查發(fā)現(xiàn)的SSN病例。篩選出采用常規(guī)輻射劑量、重建層厚為1.25 mm的平掃圖像數(shù)據(jù)，確保病變所在層面顯示清晰、無明顯呼吸運動偽影且病變軸位最大徑在5 mm-30 mm。共獲156例結節(jié)，其中51例結節(jié)因被較粗支氣管/血管（管徑2 mm以上）穿過、與較粗血管/胸膜相貼或在連續(xù)軸位圖像上不能始終為一個整體而被剔除。最終入組來自94位患者（男性26位、女性68位）的102例結節(jié)，患者平均年齡（62±14）歲，結節(jié)軸位最大徑（18±7）mm。

1.2 CT采集和重建方法 使用64層（Discovery HD CT、Light Speed VCT 、Optima）或16層（Light Speed）MSCT（General Electric Company, GE），掃描范圍自胸廓入口至肺底?；颊咭淮挝鼩夂笃翚馔瓿扇螔呙?，螺旋掃描方式，120 kV或140 kV，200 mA-340 mA或噪聲指數(shù)自動調制，螺距默認值1.375:1，機架旋轉一周0.4 s-0.7 s，顯示野（field of view, FOV）默認值360 mm，圖像矩陣512×512，采用標準算法重建，獲得1.25 mm層厚連續(xù)軸位無重疊圖像。

1.3 CT圖像觀察及后處理測量 所有圖像均在GE AW4.6工作站進行分析。結節(jié)分析在1.25 mm層厚肺窗圖像上進行，窗寬1,500 HU、窗位-700 HU。由兩位醫(yī)生（觀察者1、觀察者2）分別獨立對結節(jié)內有無實性成分，即結節(jié)的類型（部分實性或純磨玻璃）進行主觀判斷，結果不一致時采納第三位醫(yī)生（觀察者3）的意見，由此確定出所有結節(jié)的類型并以此作為評估閾值分割法識別結節(jié)內實性成分效能的參照標準。判斷病變?yōu)閷嵭悦芏鹊臉藴蕿槊芏仍龈咄耆谏w血管、間質結構；磨玻璃密度為霧樣密度增高，但未掩蓋其中血管、間質結構，純磨玻璃結節(jié)可含有表現(xiàn)為實性密度的正常血管、間質等成分[1,2]。被判定為部分實性的結節(jié)由觀察者1和觀察者2分別獨立對其實性成分進行體積測量。觀察者在軸位圖像上確定目標結節(jié)，借助Auto Contour軟件包在較靠近實性成分中心且密度較高的部位標記種籽點，軟件自動勾畫出實性成分的輪廓，手動逐層對其進行調整，滿意后由計算機給出實性成分的體積。以兩位觀察者所得實性成分體積的平均值作為評估閾值分割法定量SSN實性成分體積的參照標準。觀察者1對結節(jié)進行閾值分割（圖1），首先采用Auto Contour軟件包對結節(jié)進行整體提取并記錄結節(jié)的整體體積，然后使用3D-color-ROI工具計算所獲結節(jié)內不同CT值區(qū)間的體素體積。共設9個CT值區(qū)間，下限值（閾值）分別設為-500 HU、-450 HU、-400 HU、-350 HU、-300 HU、-250 HU、-200 HU、-160 HU、-130 HU[10]，上限值均設為2,000 HU。假定上述CT值區(qū)間的體素均為實性成分。計算閾值分割所獲實性成分體積與結節(jié)整體體積的比率（%）。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用MedCalc 15.6統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（median, Md）［四分位間距（inter-quartile range, IQR）］表示。使用Cohen kappa評估主觀判斷結節(jié)類型的觀察者間一致性。以觀察者確定的結節(jié)類型為狀態(tài)變量，以體積比率為檢驗變量，繪制不同CT值區(qū)間判斷結節(jié)類型的受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線，得到曲線下面積（area under curve, AUC）。應用DeLong檢驗進行ROC曲線比較。通過Youden指數(shù)選出確認結節(jié)存在實性成分的體積比率界限值，體積比率≤界限值者判斷為純磨玻璃結節(jié)，＞界限值者判斷為部分實性結節(jié)。應用組內相關系數(shù)（intraclass correlation coeffcient, ICC）檢驗比較兩觀察者間實性成分半自動分割所得體積的一致性。對閾值分割所得體積與實性成分體積參照標準之間的差異性進行配對Wilcoxon檢驗。以P＜0.05作為有統(tǒng)計學差異的標準。

2 結果

2.1 觀察者判定SSN的類型 102例SSN類型判斷的觀察者間一致性高，Cohen kappa值為0.87（表1）。有6例結節(jié)觀察者1和觀察者2意見不一致，觀察者3判斷其中2例為部分實性結節(jié)，4例為純磨玻璃結節(jié)。最終判定部分實性結節(jié)63例，純磨玻璃結節(jié)39例。

2.2 閾值分割法判斷SSN的類型 閾值分割法判斷SSN類型的效能取決于所選的閾值。以觀察者確定的結節(jié)類型作為參照標準，閾值從-500 HU到-130 HU對應的ROC曲線下面積呈先逐漸增大后逐漸減小的趨勢，其中閾值為-250 HU時AUC最大（0.982），判斷SSN類型的準確度最高（敏感度、特異度分別為100.0%和89.7%），對應最大Youden指數(shù)（0.897）的體積比率為1.10%；閾值為-300 HU時AUC次之（0.977），敏感度、特異度分別為90.5%和94.9%，對應最大Youden指數(shù)（0.854）的體積比率為6.14%。閾值 -250 HU與-350 HU、-300 HU、-200 HU、-160 HU、-130 HU對應的ROC曲線間差異均不顯著（P均＞0.05），并且對應AUC值均大于0.9，即以上閾值在判斷SSN類型時均具有較高的效能（表2）。

表 1 亞實性肺結節(jié)類型觀察者判定（n=102）Tab 1 Observers' evaluation of SSNs (n=102)

圖 1 亞實性肺結節(jié)閾值分割示意圖。A：標記結節(jié)后，軟件自動勾畫其輪廓；B：手動調整結節(jié)輪廓，滿意后由計算機給出其體積；C、D：計算所分割結節(jié)內特定CT值區(qū)間的體素體積。Fig 1 The threshold segmentation of a pulmonary subsolid nodule. A: After marking the nodule, the software can automatically draw a profile of the targeted nodule; B: Adjust the profile manually until satisfied, the computer can give the volume of the nodule; C, D: Quantify the volume of the segmented nodule using a certain threshold setting.

表 2 不同閾值判斷亞實性結節(jié)類型的效能（n=102）Tab 2 Performance of subsolid nodules classification with different threshold settings (n=102)

表 3 部分實性結節(jié)實性成分體積定量的閾值分割與參考標準比較(n=43)Tab 3 Comparison between threshold segmentations and the reference standard in volume quantification of solid components in part solid nodules (n=43)

2.3 閾值分割法定量實性成分體積 63例部分實性結節(jié)中剔除實性成分內有空泡（n=12）、在連續(xù)軸位圖像上實性成分不能始終為一個整體（n=4）、實性成分邊界模糊（n=3）和實性成分軸位最長徑不足3 mm（n=1）的結節(jié)[11]，最終入組43例部分實性結節(jié)，實性成分軸位最大徑10 mm（10 mm）。兩觀察者實性成分半自動分割所得體積間的一致性好，ICC為0.97，實性成分體積分別為208.0 mm3（690.0 mm3）和206.0 mm3（820.0 mm3），平均值為199.5 mm3（743.1 mm3）。配對Wilcoxon檢驗顯示閾值為-250 HU和-300 HU時所得實性成分體積與參照標準之間無顯著差異（P=0.125,1, 0.061,3），而其他閾值所得實性成分體積均與參照標準間存在顯著差異（P均＜0.05）（表3）。

3 討論

SSN實性成分的識別與定量對SSN的鑒別診斷，病理預測和預后評估具有重要價值，因此越來越受到重視[12-16]，但目前缺乏公認且客觀的標準。三維定量評估與二維定量評估[6,7,10,17-19]相比能更充分地利用結節(jié)的信息且可實現(xiàn)結節(jié)內部成分的區(qū)分，同時重復性較好，但目前相關研究報告尚少[8,9]。本研究對CT圖像中整體半自動提取的SSN進行閾值分割，能夠較準確、可靠地對其實性成分進行評估。

本研究證實，當閾值為-250 HU、體積比率＞1.10%時判斷SSN內存在實性成分的效能最高（AUC 0.982、敏感度100.0%、特異度89.7%）；當閾值為-300 HU、體積比率＞6.14%時效能次之（AUC 0.977、敏感度90.5%、特異度94.9%）。這與Yanagawa等[8,20]得出的部分實性結節(jié)內所含＞-291 HU的體素至少應達 2%的結論一致。純磨玻璃結節(jié)內表現(xiàn)為實性密度的正常血管、間質等成分會被誤判為實性成分病變，體積比率界限值的存在即反映了這種情況，此界限值隨閾值的增高而呈減小趨勢。

本研究以部分實性結節(jié)實性成分兩觀察者半自動分割所得體積的平均值為參照標準，得出閾值分割中可選擇-250 HU和-300 HU為閾值來定量結節(jié)內實性成分的體積。本結論與Yanagawa等[20]（＞-291 HU）、Scholten等[10]（-300 HU）和Cohen等[6]（-350 HU和-400 HU）的結論也相似。

本研究有如下局限性。首先，缺乏與病理的對照。其次，本研究中用于半自動分割的Auto Contour軟件包難以準確分析連續(xù)軸位圖像上不能始終為一個整體的結節(jié)及其實性成分。

綜上所述，CT閾值分割能夠可靠地識別SSN內的實性成分并對其體積進行定量評估；閾值可設為-250 HU或-300 HU，對應結節(jié)分類體積比率界限值分別為1.10%、6.14%。