劉艷春 張雪梅 李 英 劉靜文 胡桂才

血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激水平的影響

劉艷春1張雪梅1李 英1劉靜文1胡桂才2

目的：觀察血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對糖尿病腎病(DKD)患者氧化應(yīng)激水平的影響。方法：100例DKD患者隨機分為四組，每組25例?；A(chǔ)治療組采用西醫(yī)綜合基礎(chǔ)治療，阿托伐他汀治療組、血必凈治療組及聯(lián)合治療組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上分別給予阿托伐他汀鈣片、血必凈注射液及聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和血必凈，并以25例體檢健康者為正常對照組。比較治療前后4組患者糖代謝指標(biāo)空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，脂代謝指標(biāo)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，腎功能指標(biāo)如血肌酐(SCr)、β2微球蛋白(β2-M)、尿白蛋白排泄率(UAER)，炎性指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)及氧化應(yīng)激指標(biāo)血清丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平變化。結(jié)果：治療后4組患者糖代謝、脂代謝、腎功能、CRP及氧化應(yīng)激指標(biāo)均有所改善，其中聯(lián)合治療組FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、SCr、β2-M、UAER、CRP、MDA水平均顯著降低，SOD顯著升高(P均<0.01)。結(jié)論：血必凈聯(lián)合阿托伐他汀治療有助于降糖降脂，顯著降低DKD患者血清氧化應(yīng)激水平，改善腎功能，對腎臟具有潛在保護作用。

血必凈；阿托伐他?。惶悄虿∧I??；氧化應(yīng)激；臨床研究

糖尿病腎病(Diabetic Kidney Disease，DKD)發(fā)病機制復(fù)雜，與氧化應(yīng)激損傷、糖脂代謝紊亂、腎小球微循環(huán)障礙、多元醇旁路激活、腎血流動力學(xué)異常及遺傳等多種因素有關(guān)[1]，是糖尿病的常見并發(fā)癥及終末期腎病的主要原因[2]。大量研究證實，氧化應(yīng)激損傷是造成DKD進展的關(guān)鍵因素[3，4]，提示抗氧化損傷可望成為DKD防治的新途徑。中醫(yī)藥多靶點作用的特點使其對DKD防治具有良好療效，不僅可以減少尿蛋白排泄率，同時在抗氧化、保護腎臟功能方面具有獨特優(yōu)勢[5-7]。本文選擇中藥血必凈注射液聯(lián)合西藥阿托伐他汀治療DKD，觀察治療前后患者氧化應(yīng)激水平及糖脂代謝、腎功能相關(guān)指標(biāo)變化，以及臨床療效，進一步豐富中西醫(yī)結(jié)合治療DKD的實驗室和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例和分組

嚴格按照納入及排除標(biāo)準選取2016-07—2017-04在圍場縣醫(yī)院呼吸腎內(nèi)科就診且被臨床診斷為DKD的患者100例，DKD患者與健康對照組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。DKD患者按入院先后順序隨機平均分為基礎(chǔ)治療組、阿托伐他汀治療組、血必凈治療組、聯(lián)合治療組，各組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及治療前空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿白蛋白排泄率(UAER)等一般資料比較如表1，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 各組一般資料比較(n均=25)

DKD診斷納入標(biāo)準：所有患者均符合：(1)1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準[8]；(2)Mogensen關(guān)于DKD的診斷及分型標(biāo)準[9]；(3)UAER>200μg/min，診斷為Ⅳ期DKD患者；(4)患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準：排除1型糖尿病、原發(fā)性高血壓、低蛋白血癥、嚴重感染、心力衰竭及其它腎臟疾病引起的急性腎功能衰竭患者。

1.2 治療方法

(1)基礎(chǔ)治療組：給予西醫(yī)綜合基礎(chǔ)治療。包括：宣教，對患者進行糖尿病基礎(chǔ)治療知識的宣傳教育；飲食治療，嚴格給予優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；控制血糖，給予胰島素或口服二甲雙胍膠囊或加服阿卡波糖；控制血壓，給予氨氯地平，避免使用腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，血壓控制不佳者加服特拉唑嗪或美托洛爾。(2)阿托伐他汀治療組：在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，H20093819)，用法：20 mg，每日1次。(3)血必凈治療組：在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，Z20040033)，用法：0.9%氯化鈉注射液100ml+血必凈注射液30ml，每日1次，靜脈輸液。(4)聯(lián)合治療組：在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用上述(2)、(3)方法。各組治療均以4周為1個療程。健康對照組不予任何處理。

1.3 檢查指標(biāo)和方法

觀察四組患者治療前、后臨床癥狀、體征等。所有患者治療前、后由專人測定清晨同一手臂肱動脈壓，平行操作兩次記錄平均值。治療前、后采集外周靜脈血5ml，室溫條件下3 000 r/min離心10min，取部分血清上機(日立 7180型全自動生化分析儀和原裝試劑)檢測FBG、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。其余血清采用堿性苦味酸法測定血清肌酐(SCr)，免疫比濁法測定C反應(yīng)蛋白(CRP)和β2微球蛋白(β2-M)(試劑盒均由武漢博士德生物公司提供)，ELISA測定氧化應(yīng)激指標(biāo)丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)水平(試劑盒均由上海天呈科技有限公司提供)。留取四組患者治療前、后24h尿液，采用散射比濁法(Beckman蛋白分析儀和原裝試劑)檢測UAER， 計算UAER(μg/min) [= 尿微量白蛋白濃度 × 24h尿量(L)/1 440]，平行操作兩次取平均值。健康對照組成員于納入研究時體檢行上述檢測，方法同上。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準[10]

(1)顯效：臨床癥狀、體征消失或明顯改善，UAER恢復(fù)正?；蛳陆?50% 以上，其余相關(guān)指標(biāo)(如糖代謝、脂代謝、腎功能、炎性指標(biāo)等)改善30%以上；(2)有效：臨床癥狀、體征減輕較明顯，UAER下降 1/3 以上，其余相關(guān)指標(biāo)有所改善，但不及顯效標(biāo)準；(3)無效：臨床癥狀、體征無改善，各相關(guān)指標(biāo)變化不明顯甚至有所升高?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/ 總例數(shù)]×100%。

1.5 不良反應(yīng)觀察

由臨床醫(yī)生于治療期間每日觀察并記錄四組患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、皮疹、瘙癢等藥物不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效比較

由表2可見，各組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=19.00，P<0.01)。阿托伐他汀組、血必凈組及聯(lián)合治療組總有效率均顯著高于基礎(chǔ)治療組(χ2=5.19、6.52、18.47，P<0.05或P<0.01)，聯(lián)合治療組更高于阿托伐他汀組和血必凈組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為5.09和3.95，P<0.05)。

表2 各組患者臨床療效比較(n，%，各組均為25例)

注：與基礎(chǔ)治療組比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與阿托伐他汀組和血必凈組比較，3)P<0.05

2.2 血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對DKD患者糖、脂代謝的影響

One-way ANOVA檢驗顯示4組患者治療前FBG、2hPG、HbA1c、TC、水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且均明顯高于健康對照組(P<0.01)。4組患者治療后FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG水平較治療前明顯降低(基礎(chǔ)治療組TG除外，P<0.05或P<0.01)。聯(lián)合治療組治療后HbA1c、TC、TG降低效果更優(yōu)于基礎(chǔ)治療組(P<0.01)，與健康對照組水平無差異(P>0.05)。見表3。

2.3 血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對DKD患者腎功能指標(biāo)及CRP的影響

One-way ANOVA檢驗顯示4組患者治療前SCr、β2-M、UAER、CRP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且均明顯高于健康對照組(P<0.01)。4組患者中僅基礎(chǔ)治療組SCr、β2-M治療后與治療前無明顯差異(P>0.05)，其余治療后各指標(biāo)水平較治療前均顯著降低(P<0.01)，阿托伐他汀組、血必凈組、聯(lián)合治療組治療后各指標(biāo)降低效果均優(yōu)于基礎(chǔ)治療組(P<0.01)，聯(lián)合治療組SCr和UAER的降低效果比阿托伐他汀組和血必凈組更明顯(P<0.01)，其中UAER下降至治療前約50%，CRP更是恢復(fù)至健康對照組水平(P>0.05)。見表4。

表3 血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對DKD患者糖、脂代謝的影響±s，n均=25)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與基礎(chǔ)治療組治療后比較，3)P<0.05

表4 血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對DKD患者腎功能指標(biāo)及CRP的影響±s，n均=25)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與基礎(chǔ)治療組治療后比較，2)P<0.01；與阿托伐他汀、血必凈組治療后比較，3)P<0.01.

2.4 血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對DKD患者氧化應(yīng)激水平的影響

One-way ANOVA檢驗顯示4組患者治療前SOD、MDA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且4組SOD水平明顯低于健康對照組，MDA水平明顯高于健康對照組(均P<0.01)。4組患者治療后，SOD水平均顯著升高，MDA水平(除基礎(chǔ)治療組外)均明顯降低(P<0.05或P<0.01)。治療后阿托伐他汀組合、聯(lián)合治療組SOD水平較基礎(chǔ)治療組顯著升高(P<0.05)，聯(lián)合治療組升高更明顯；阿托伐他汀組、血必凈組和聯(lián)合治療組MDA水平較基礎(chǔ)治療組降低(P<0.05)；聯(lián)合治療組降低較阿托伐他汀組和血必凈組更為顯著(P<0.01)。見表5。

表5 血必凈聯(lián)合阿托伐他汀對DKD患者氧化應(yīng)激的影響±s，n均=25)

注：與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與基礎(chǔ)治療組治療后比較，3)P<0.05；與阿托伐他汀、血必凈組治療后比較，4)P<0.01

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，4組患者均未發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、惡心、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DKD是糖尿病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病多認為與糖尿病患者長期高血糖、氧化應(yīng)激造成的脂代謝紊亂、腎小球微循環(huán)障礙、腎血流動力學(xué)異常等有關(guān)。氧化應(yīng)激是指機體內(nèi)活性分子如活性氮基團(Reactive Nitrogen Species，RNS)、活性氧基團(Reactive Oxygen Species，ROS)等生成增加和/或清除減少而造成的機體氧化/還原動態(tài)平衡失調(diào)、抗氧化防御功能紊亂，導(dǎo)致生物大分子如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等氧化損傷而干擾正常生命活動的應(yīng)激狀態(tài)[11]，其與DKD的發(fā)展密切相關(guān)，不僅對多種核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)具有損傷作用，還可誘導(dǎo)多種損傷介質(zhì)如單核細胞趨化因子-1(Monocyte Chemoattractant Protein，MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)、纖維連接蛋白(Fibronectin，F(xiàn)N)、轉(zhuǎn)化生長因子-1β(Transforming Growth Factor，TGF-β1)等基因轉(zhuǎn)錄，作為第二信使進一步促進腎組織損傷[3,4,12,13]。已有研究顯示，糖尿病患者血糖水平顯著升高，可誘導(dǎo)腎小球系膜細胞和腎小管上皮細胞產(chǎn)生過量活性分子，引起氧化應(yīng)激增加而加快終末期腎臟病的進展[14]。MDA作為氧化應(yīng)激標(biāo)志物，多項研究報道其在DKD患者血或尿中明顯增加[4,6,7]。Thallas-Bonke等[15]研究認為，抑制氧化應(yīng)激對鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的DKD具有改善作用。多種抗氧化劑如醛固酮受體拮抗劑[16]、他汀類[4]、前列地爾[17]等藥物，均可有效減少氧化應(yīng)激，從而減少間質(zhì)纖維化和腎小球損傷，顯著減少蛋白尿的產(chǎn)生，并防止形成腎小球硬化，延緩腎病的進展。

過去多認為DKD是糖脂代謝紊亂、血流動力學(xué)異常等引起的非炎性疾病，近年來研究顯示炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激均參與DKD的發(fā)生發(fā)展，且關(guān)系密切。DKD患者常伴發(fā)的高水平CRP，可加重腎小球微血管炎癥性損害，并引起腎功能減退；氧化應(yīng)激的參與可以誘導(dǎo)炎性細胞因子的產(chǎn)生，而炎性細胞因子的表達增加又可以刺激自由基生成，加劇機體的氧化應(yīng)激狀態(tài)，這一惡性循環(huán)途徑對DKD發(fā)展有重要的影響[18]。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)過4周的不同藥物干預(yù)后，聯(lián)合治療組臨床總有效率達到88.00%，明顯高于其它三種治療方法；同時，聯(lián)合治療組患者的血清MDA和UAER水平明顯降低，SOD水平顯著升高，血清CRP恢復(fù)至健康對照組水平，以及其它糖、脂代謝指標(biāo)及腎功能指標(biāo)均明顯改善(P均<0.01)，顯著優(yōu)于阿托伐他汀組、血必凈組及基礎(chǔ)治療組。血必凈注射液是在中藥古方血府逐瘀湯基礎(chǔ)上篩選出的經(jīng)典驗方，由川芎、丹參、赤芍、當(dāng)歸、紅花等組成，臨床多用于治療細菌感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征等急性危重病或感染引發(fā)的多器官功能失常綜合征等，具有強抗內(nèi)毒素作用。其作為活血化瘀的代表方藥，還能有效改善微循環(huán)、擴張血管、減少血小板聚集和血栓形成、降低血黏度，其與降脂藥物阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用，可在調(diào)節(jié)脂代謝的基礎(chǔ)上擴張血管、增加血流量，協(xié)同改善血管功能狀態(tài)，增加抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用，治療效果更顯著。本研究聯(lián)合應(yīng)用血必凈注射液與阿托伐他汀共同治療DKD有較好的治療作用。

綜上所述，血必凈聯(lián)合阿托伐他汀治療DKD有助于降糖降脂，改善腎功能，其作用機制與改善患者機體氧化應(yīng)激水平有關(guān)，為將抗氧化損傷作為DKD防治的新途徑提供了理論依據(jù)。

本文第一作者簡介：

劉艷春 (1980-)，女，漢族，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事腎臟病的臨床診治工作

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Effects of Xuebijing Combined with Atorvastatin on Oxidative Stress Level of Patients with Diabetic Kidney Disease

LIU Yan-chun1，ZHANG Xue-mei1，LI Ying1，LIU Jing-wen1，Hu Gui-cai2

1Department of Respiratory and Nephrology, The Hospital of Weichang Manchu and Mongolian Autonomous County, Chengde 068450, China;2Department of Nephrology, Chengde Medical College Affiliated Hospital, Chengde 067000, China

Objective: To observe the effect of Xuebijing combined with Atorvastatin on oxidative stress level of patients with diabetic kidney disease.Method: 100 patients with diabetic kidney disease were averagely divided into 4 groups at random with 25 normal people as control. The foundation treatment group

multimodality therapy, while the Atorvastatin treatment group, Xuebijing treatment group and combined treatment group received oral Atorvastatin, Xuebijing injection and Xuebijing combined with Atorvastatin based on the multimodality therapy, respectively．Before and after treatment, suger metabolism indexes(FBG，2hPG，HbA1c), lipid metabolism indexes(TC，TG), kidney function indexes(SCr，β2-M，UAER),CRP, and oxidative stress related indicators(MDA，SOD)were compared between the 4 groups. Results:After treatment, the level of suger metabolism, lipid metabolism, kidney function as well as oxidative stress ameliorated in all groups, FBG，2hPG，HbA1c，TC，TG，SCr，β2-M，UAER，CRP，MDA were markedly decreased while SOD greatly increased in combined treatment group with statistically significant differences (P<0.01). Conclusion：Xuebijing combined with Atorvastatin treatment can help to reduce blood sugar and lipid, significantly decrease the oxidative stress level of patients with diabetic kidney disease, improve the kidney function, have potential effect on protection of kidney．

Xuebijing; Atorvastatin; Diabetic kidney disease; Oxidative stress; Clinical investigation

1河北省承德市圍場滿族蒙古族自治縣醫(yī)院呼吸腎內(nèi)科，承德 068450；2承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，承德 067000

本文2017-04-16收到，2017-06-23修回

R587.2

A

1005-1740(2017)03-0062-06