吳珣，丁毅，康煜冬，王伏聲，王雨，董雨

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010)

糖尿病足2號(hào)方對(duì)氣虛血瘀型脫疽患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能變化的臨床研究

吳珣，丁毅，康煜冬，王伏聲，王雨，董雨

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010)

目的：探討糖尿病足2號(hào)方對(duì)氣虛血瘀型脫疽患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能變化的影響。方法：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的69例動(dòng)脈硬化閉塞癥(ASO)患者隨機(jī)分為觀察組(36例)與對(duì)照組(33例)。對(duì)照組采用血塞通治療，觀察組聯(lián)合使用血塞通與糖尿病足2號(hào)方，兩組均治療30天，觀察兩組患者臨床療效及治療前后踝肱比值和VEGF水平的變化。結(jié)果：治療后兩組患者ABI和VEGF水平降低，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)；觀察組臨床有效率100.00%，對(duì)照組有效率90.91%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論：血塞通與糖尿病足2號(hào)方聯(lián)用可降低ASO患者ABI比值，下調(diào)VEGF水平，改善臨床療效。

脫疽；氣虛血瘀；血管內(nèi)皮細(xì)胞；糖尿病足2號(hào)方

動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)是全身動(dòng)脈粥樣硬化所致的肢體局部慢性動(dòng)脈閉塞性疾病，其主要的疾病進(jìn)程表現(xiàn)為全身性動(dòng)脈內(nèi)膜及其中層發(fā)生退行性和增生性改變，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁變硬縮小、失去彈性，從而繼發(fā)血栓形成致使遠(yuǎn)端血流量進(jìn)行性減少甚或中斷。本病是血管外科的常見疾病，好發(fā)于中老年人，其中70歲以上人群的發(fā)病率可高達(dá)20%，男性多于女性，男女發(fā)病比例約為6∶1[1]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民的生活水平日益提高，飲食習(xí)慣發(fā)生了巨大改變，高鹽高脂飲食成為當(dāng)前主流的飲食習(xí)慣，加之酗酒、吸煙等不良的生活習(xí)慣，本病的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。ASO的治療方式可分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療，其中非手術(shù)治療方式主要以降血脂、解痙、祛聚以及溶栓抗凝等療法為主。但西醫(yī)藥物治療通常存在遠(yuǎn)期療效不佳，病情易反復(fù)，毒副作用較大等缺陷。本病在中醫(yī)學(xué)中屬“脫疽”范疇，筆者通過既往經(jīng)驗(yàn)及臨床觀察，發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀，脈絡(luò)瘀阻為本病之主要病機(jī)，自擬糖尿病足2號(hào)方對(duì)其進(jìn)行治療，取得一定成效。本研究擬通過觀察氣虛血瘀型脫疽患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能變化，探討益氣活血化瘀中藥復(fù)方自擬糖尿病足2號(hào)方對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用以及對(duì)ASO的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

69例患者均為我院2015年5月—2016年5月收治的門診或住院患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組(36例)與對(duì)照組(33例)。兩組患者在年齡、性別、Fontaine分期、既往史等基線資料方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，結(jié)果見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

參照1995年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周圍血管疾病專業(yè)委員會(huì)修訂的《動(dòng)脈硬化閉塞癥診療標(biāo)準(zhǔn)》擬定本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。1)患者年齡≥40歲；2)患者四肢出現(xiàn)麻木、間歇性跛行、瘀血、怕冷、皮膚營(yíng)養(yǎng)狀況改變、潰瘍等肢體動(dòng)脈慢性缺血性表現(xiàn)；3)患者的踝肱比值小于等于0.9；4)Fontaine臨床分期為Ⅰ期(輕微癥狀期)和Ⅱ期(間歇性跛行期)的患者。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)患者合并有嚴(yán)重心腦血管疾??；2)有嚴(yán)重肝腎功能不全患者；3)患者治療期間出現(xiàn)肢體破潰或外傷；4)患者治療期間出現(xiàn)獲得感染性疾病；5)患者患有血栓閉塞性脈管炎、大動(dòng)脈炎、雷諾氏病等其他缺血性疾病。

1.4 中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)脈硬化閉塞癥屬中醫(yī)“脫疽”范疇，參考《中醫(yī)外科學(xué)》制定本次研究標(biāo)準(zhǔn)[2]。1)發(fā)病前患者多有受冷、潮濕、吸煙、酗酒、外傷等因素；2)多發(fā)于下肢一側(cè)或兩側(cè)，患肢出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑、皸裂，初期為冷痛，疼痛性質(zhì)為脹痛，行走時(shí)加重，休息時(shí)減輕，并呈間歇性跛行，趺陽脈減弱。

本病主要病機(jī)為氣血虧虛，脈絡(luò)瘀阻，參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]以及《9種基本中醫(yī)體質(zhì)類型的分類及其診斷表述依據(jù)》[4]其臨床表現(xiàn)為：主癥：1)面色晦暗，皮膚色素沉著，易出現(xiàn)瘀斑；2)疼痛以刺痛為主，入夜加重；3)口唇暗淡或紫；4)舌質(zhì)暗，有點(diǎn)、片狀瘀斑，舌下靜脈曲張；5)脈象細(xì)澀或結(jié)代。兼癥：1)眼眶暗黑；2)易脫發(fā)；3)肌膚甲錯(cuò)；4)女性多見痛經(jīng)、閉經(jīng)、或經(jīng)血中多凝血塊、或經(jīng)色紫黑有塊。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療

治療期間，兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，積極治療基礎(chǔ)疾病，控制血壓、血糖、血脂。

1.5.2 對(duì)照組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用注射用血塞通(欣瑙泰，批號(hào)20150205，黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司)，0.4 g，1日1次，靜脈滴注。

1.5.3 觀察組

在常規(guī)治療及對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用自擬糖尿病足2號(hào)方。組成：生黃芪30 g,黨參15 g,桃仁15 g,紅花12 g,川芎9 g,全蝎6 g,水蛭2 g,牛膝10 g,桂枝9 g,丹參10 g,當(dāng)歸10 g,蘇木10 g,元參9 g,鬼箭羽6 g,白芥子6 g,雞血藤10 g。每日l劑，早晚2次溫服，各200 ml。

兩組患者均治療30天，30天后進(jìn)行療效評(píng)定。

1.6 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1)檢測(cè)兩組患者治療前后踝肱比值(ABI)。

2)兩組患者于治療前后清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml于室溫下靜置1 h，4℃ 3 000 r/min離心10 min,分離血清，于-80℃凍存待測(cè)。采用ELISA法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。試劑盒購(gòu)于北京博奧森生物技術(shù)有限公司，具體操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]以及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定。臨床治愈：臨床癥狀基本消失，步行速度80～100步/min，ABI明顯改善，血瘀的臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：臨床癥狀明顯改善，步行速度80～100步/min，持續(xù)步行大于500 m，血瘀的臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀減輕，步行速度60～80步/min，持續(xù)步行大于300 m，血瘀的臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%。無效：治療后臨床癥狀與體征與治療前區(qū)別不明顯，或持續(xù)加重，血瘀的臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

有效率(%)=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后ABI比較

治療前兩組間患者ABI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后ABI呈降低趨勢(shì)(P<0.05，P<0.01)，且觀察組ABI優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者治療前后ABI比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，●P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后VEGF水平比較

治療前兩組患者VEGF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組患者治療后VEGF水平呈降低趨勢(shì)(P<0.01)，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后VEGF水平比較

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，●P<0.05。

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床治愈3例，顯效10例，有效23例，無效0例，有效率100.00%；對(duì)照組臨床治愈1例，顯效3例，有效26例，無效3例，有效率90.91%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3 討論

動(dòng)脈硬化閉塞癥是指全身性的動(dòng)脈粥樣硬化造成了周圍動(dòng)脈管腔的閉塞或狹窄，從而繼發(fā)血栓形成致使遠(yuǎn)端血流量進(jìn)行性減少甚或中斷，進(jìn)而造成了相應(yīng)組織的供血不足并產(chǎn)生一系列癥狀體征的非炎癥性血管疾病。本病的發(fā)病初期可表現(xiàn)為受累肢體的發(fā)涼與麻木，間歇性跛行初期的典型癥狀。隨著疾病發(fā)展，病情的加重，疾病后期由于嚴(yán)重的血管狹窄閉塞可造成足趾壞疽，并向近心端發(fā)展。藥物治療是ASO的主要治療方法，改善肢體血液循環(huán)，降低機(jī)體高凝狀態(tài)則成為本病需要貫穿始終的治療原則[7]。但西藥治療本病存在一定劣勢(shì)，例如長(zhǎng)期效果不穩(wěn)定，同時(shí)藥物的毒副作用也加重了肝腎的負(fù)擔(dān)。因此尋找見效快，療效穩(wěn)定以及毒副作用少的治療方法已成為當(dāng)務(wù)之急。中醫(yī)藥治療本病，以其穩(wěn)定的治療效果，毒副作用少，成本低而受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。

中醫(yī)學(xué)中并無“動(dòng)脈硬化閉塞癥”的病名，本病在中醫(yī)學(xué)當(dāng)中應(yīng)屬“脫疽”范疇，氣虛血瘀，脈絡(luò)瘀阻是其關(guān)鍵病機(jī)?；颊叨酁橹欣夏耆?，其臟腑功能減退，氣血運(yùn)行不暢進(jìn)而造成瘀血阻遏于脈絡(luò)[8]。筆者通過多年臨床發(fā)現(xiàn)，本病病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，氣虛為本，瘀血為標(biāo)，氣虛則可貫穿本病的整個(gè)過程。脫疽發(fā)病始于氣虛，中老年人臟腑功能減退也首先表現(xiàn)于臟腑的氣虛。

筆者秉承古代醫(yī)家治療氣虛血瘀證的學(xué)術(shù)思想，以益氣、活血、化瘀為本病治則，自擬糖尿病足2號(hào)方治療本病，每多獲效。生黃芪為補(bǔ)氣要藥，亦為本方君藥，能達(dá)到補(bǔ)氣升陽、固表脫毒之效，配伍黨參、當(dāng)歸，既補(bǔ)血又活血，體現(xiàn)出了“氣為血之帥，血為氣之母”的選藥原則。方中桃仁與紅花同歸心、肝二經(jīng)，二者配伍有強(qiáng)力的活血祛瘀通經(jīng)之效。《本草綱目》中指出：紅花，主活血，潤(rùn)燥，止痛，散腫，通經(jīng)[9]?！侗窘?jīng)》中則指出桃仁能夠治療“瘀血血閉，癥瘕邪氣”。有研究表明，桃仁配伍紅花能夠有效提高機(jī)體BMP-2水平，進(jìn)而達(dá)到理氣活血的功效[10]。川芎辛溫香燥，走而不守，既能行散，上行可達(dá)巔頂,又入血分，下行可達(dá)血海，有“血中之氣藥”之稱，其活血祛瘀作用廣泛，適宜瘀血阻滯各種病癥。川芎與蘇木、鬼箭羽、雞血藤配伍可助桃仁、紅花活血祛瘀。牛膝活血通脈，引血下行，《藥性論》中指出：本品能逐惡血流結(jié)，助十二經(jīng)脈。臨床藥理學(xué)研究表明，牛膝能夠有效抑制t-PA激活纖溶，進(jìn)而調(diào)控機(jī)體的凝血及纖溶平衡[11]。全蝎、水蛭兩味蟲類藥物的應(yīng)用能夠使得通絡(luò)、解痙、解毒的療效更為顯著?！渡綎|中草藥手冊(cè)》中指出：全蝎有較好的熄風(fēng)、通絡(luò)、鎮(zhèn)痙效果，在治療血栓閉塞性脈管炎、淋巴結(jié)結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、流行性腮腺炎中均有較好療效。諸藥共用共達(dá)益氣、活血、化瘀之功。本研究中發(fā)現(xiàn),聯(lián)用糖尿病足2號(hào)方能夠有效降低踝肱比值。

VEGF曾被稱為血管通透因子(vascular pemeability factor，VPE)，屬于血小板生長(zhǎng)因子家族，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化、分化、遷移、浸潤(rùn)，調(diào)控血管發(fā)生、內(nèi)皮細(xì)胞功能以及血管通透性參與血管的生理病理過程，被認(rèn)為是最重要的血管形成促進(jìn)因子之一[12]。VEGF的高表達(dá)可導(dǎo)致血管翳形成；同時(shí)，VEGF等細(xì)胞因子持續(xù)刺激血管，干預(yù)血管中不同部位的不同信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂[13]，又可促進(jìn)微血管新生而形成血管翳。本研究中可見ASO患者治療前VEGF的高表達(dá),可見VEGF在ASO發(fā)病過程中發(fā)揮了其應(yīng)激機(jī)制，保護(hù)性的進(jìn)行相關(guān)分泌，促進(jìn)機(jī)體對(duì)受損血管進(jìn)行修復(fù)，并誘導(dǎo)新的血管形成。經(jīng)過治療后，兩組患者VEGF含量均有所下降，其中觀察組下降較為明顯，進(jìn)而表明了糖尿病足2號(hào)方對(duì)本病有較好的治療效果。

綜上，糖尿病足2號(hào)方與血塞通聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ASO患者有較好的治療效果，并且能夠有效降低體內(nèi)VEGF含量，可成為臨床中治療本病的有效補(bǔ)充，值得臨床推廣。

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No.2DiabeticFootFormulaontheFunctionofVascularEndothelialCellsinGangrenePatientswithQideficiencyandBloodStasis

WUXun,DINGYi,KANGYu-dong,WANGFu-sheng,WANGYu,DONGYu

(BeijingHospitalofTCM,CapitalMedicalUniversity,Beijing100010,China)

Objective:To study No.2 Diabetic Foot Formula on the function of vascular endothelial cells in gangrene patients with qi deficiency and blood stasis. Method:69 patients with arteriosclerosis obliterans(ASO) were randomly divided into the observation group (36 cases) and the control group (33 cases). The control group was treated with Xuesaitong, whereas the observation group was treated with the combination of Xuesaitong and No.2 Diabetic Foot Formula. Clinical efficacy, ankle brachial index(ABI), and vascular endothelial growth factor(VEGF) were observed after 30 days treatment in both groups. Results:The levels of ABI and VEGF in both groups were decreased after treatment, and the levels in the observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05,P<0.01). The efficiency of the observation group was 100.00%, whereas the control group was 90.91%, which showed the observation group was better than the control group (P<0.05). Conclusion:No.2 Diabetic Foot Formula can reduce ABI and down-regulate VEGF to improve clinical efficacy for ASO patients.

Gangrene; Qi deficiency and blood stasis; Vascular endothelial cells; No.2 Diabetic Foot Formula

吳珣(1980-),女，主治醫(yī)師，主要研究方向：中醫(yī)外科。

2016-08-24

修回日期：2016-09-10

R285.6

：A

：1002-2406(2017)05-0080-04