王艷宏，張秋樾，歷凱，王智，旺建偉*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.哈爾濱市食品藥品監(jiān)督管理局，黑龍江 哈爾濱 150036；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

質(zhì)量工藝

HPLC-PDA法同時(shí)測(cè)定痛瀉要方中五種有效成分

王艷宏1，張秋樾1，歷凱2，王智3，旺建偉1*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.哈爾濱市食品藥品監(jiān)督管理局，黑龍江 哈爾濱 150036；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

目的：建立HPLC-PDA方法同時(shí)測(cè)定痛瀉要方水煎液中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷五種有效成分的含量。方法：采用Thermo Fisher C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)色譜柱，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷以乙腈(A)-水(B)為流動(dòng)相梯度洗脫，運(yùn)行時(shí)間：32 min；柱溫：30℃；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ及白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ為222 nm，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ?yàn)?78 nm；芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷為232 nm；進(jìn)樣量：10 μL。結(jié)果：對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行線(xiàn)性考察，以峰面積(Y)與濃度(X)進(jìn)行線(xiàn)性回歸，結(jié)果表明白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在0.032～0.320μg之間線(xiàn)性關(guān)系良好，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷在0.6～6.0μg之間線(xiàn)性關(guān)系良好(r≥0.999 5)，平均加樣回收率分別為：100.16%(RSD=2.7%)，100.01%(RSD=1.7%)，99.95%(RSD=1.5 %)，99.57%(RSD=0.5%)，99.34%(RSD=0.9%)；供試品在24 h內(nèi)穩(wěn)定；痛瀉要方中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷含量分別為(n=3)：0.043 6、0.037 0、0.155 7、4.688 7、1.524 5 mg/g。結(jié)論：建立HPLC-PDA方法可同時(shí)測(cè)定痛瀉要方中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷的含量，該方法簡(jiǎn)單便捷，重復(fù)性好，可用于痛瀉要方的質(zhì)量控制評(píng)價(jià)。

HPLC-PDA；痛瀉要方；白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ；白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ；白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ；芍藥苷；芍藥內(nèi)酯苷

痛瀉要方又名白術(shù)芍藥散，為《景岳全書(shū)》所載經(jīng)典名方，由白術(shù)(炒)、白芍(炒)、陳皮、防風(fēng)等四味中藥組成。方中白術(shù)健脾燥濕,白芍緩急止痛,陳皮理氣和中,防風(fēng)散肝舒脾;四藥相配，可以補(bǔ)脾土而瀉肝木，調(diào)氣機(jī)以止痛瀉，能夠治療腹痛泄瀉，結(jié)腸炎。有研究表明對(duì)治療肝郁脾虛型腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome，IBS)有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[1-4]。

目前已有大量文獻(xiàn)研究報(bào)道了痛瀉要方的藥理作用及其治療腸易激綜合征的機(jī)制(調(diào)節(jié)腦腸軸、改善內(nèi)臟感覺(jué)高敏感、調(diào)節(jié)免疫功能、抑制腸道平滑肌收縮、調(diào)控水通道蛋白表達(dá)、保護(hù)腸黏膜屏障等)[5-6]，而對(duì)于其質(zhì)量控制研究較少見(jiàn)。通過(guò)對(duì)中藥材，飲片，提取物，單方及復(fù)方制劑中的質(zhì)量標(biāo)志物進(jìn)行定性定量分析來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥的質(zhì)量控制已被廣泛接受[7-9]，在該復(fù)方中白術(shù)-白芍藥對(duì)為該方發(fā)揮療效的重要支撐[10]，因而本文將白術(shù)、白芍中的主要有效成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷定為目標(biāo)成分，首次采用HPLC-PDA方法對(duì)痛瀉要方水煎液中上述五種成分進(jìn)行同時(shí)定量分析，實(shí)現(xiàn)對(duì)痛瀉要方的質(zhì)量控制研究，為相關(guān)質(zhì)量控制提供科學(xué)依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器與試劑

Thermo fisher Ultimate 3000 UHPLC高效液相色譜儀(美國(guó)Thermo fisher科技有限公司)；ALC110.4十萬(wàn)分之一電子天平(北京賽多利斯系統(tǒng)有限公司)；KQ-800KDE超聲波清洗機(jī)(昆山市超聲儀器有限公司)；RE52CS-2旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空泵、B-260恒溫水浴鍋(上海亞榮生化儀器廠)。

分析甲醇(批號(hào)20160322，天津市富宇精細(xì)化工有限公司)；色譜乙腈(批號(hào)R141201，50101 DiKMA 美國(guó))；蒸餾水(批號(hào)20160516，屈臣氏)。

1.2 對(duì)照品與供試藥材

對(duì)照品白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ(批號(hào)111975-201501)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ(批號(hào)111976-201501)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ(批號(hào)111978-201501)、芍藥苷(批號(hào)150726)，中國(guó)食品藥品檢定研究院，質(zhì)量分?jǐn)?shù)均≥98%；芍藥內(nèi)酯苷(批號(hào)wkq16060804)，四川省維克奇生物科技有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%。

白術(shù)、白芍、陳皮和防風(fēng)藥材均購(gòu)自哈爾濱市盛泰中藥飲片廠，經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院孫慧峰教授鑒定,為菊科植物白術(shù)(AtractylodesmacrocephalaeKoidz)的干燥根莖，毛茛科植物芍藥(PaeoniaelactifloraPall.)的干燥根，蕓香科植物橘(CitrireticulataeBlanco)的干燥成熟果皮，傘形科植物防風(fēng)(Saposhnikoviaedivaricata (Turcz.)Schischk.)的干燥根。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 供試品溶液的制備

分別稱(chēng)取白術(shù)81 g，白芍54 g，陳皮41 g，防風(fēng)27 g，用10倍量的蒸餾水浸泡0.5 h后煎煮2次，第1次煎煮1.5 h，第2次煎煮1 h，合并兩次濾液，減壓回收至干，取0.5 g精密稱(chēng)定，加甲醇適量超聲溶解，定容至5 mL，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，即得。

2.1.2 混合對(duì)照品溶液的制備

分別取白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇溶解制成含白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ0.16 mg/mL，含芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷3.00 mg/mL的混合對(duì)照品儲(chǔ)備液，4℃冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

2.1.3 陰性對(duì)照品溶液的制備

白術(shù)中含有白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，白芍中含有芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷，按處方分別制備不含白術(shù)、白芍的供試品，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制備陰性供試品溶液。

2.2 色譜條件及系統(tǒng)適應(yīng)性

色譜柱：Thermo Fisher C18柱(4.6 mm×150 mm,5 μm)，流動(dòng)相為乙腈(A)-水(B)梯度洗脫：0～8 min：90%～80% B，8～10 min：80%～70%B，10～13 min:70%～40%B，13～23 min：40%～30%B，23～26 min：30%～20%B，26～28 min：20%～60%B，28～30 min：60%～90%B，30～32 min：90%B；運(yùn)行時(shí)間：32 min；柱溫：30℃；流速：1.0 ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ及白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ為222 nm，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ?yàn)?78 nm，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷為232 nm；進(jìn)樣量：10 μl。取混合對(duì)照品溶液，供試品溶液，陰性樣品溶液在上述色譜條件下進(jìn)行分析，色譜圖見(jiàn)圖1，理論塔板數(shù)均>7 000。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 線(xiàn)性關(guān)系考察

精密吸取“2.1.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品儲(chǔ)備液0.2、0.6、1.0、1.4、1.8、2.0 ml置于10 ml容量瓶中，甲醇定容至刻度，得到系列質(zhì)量濃度的混合對(duì)照品溶液，在“2.2”條件下進(jìn)樣分析，以峰面積(Y)對(duì)質(zhì)量濃度(X)進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得回歸方程，結(jié)果見(jiàn)表1。表明各成分在線(xiàn)性范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好。

表1 5種成分線(xiàn)性關(guān)系

2.3.2 專(zhuān)屬性試驗(yàn)

精密吸取混合對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性供試品溶液各10 μl，在“2.2”條件下進(jìn)樣分析，發(fā)現(xiàn)陰性供試品與對(duì)照品色譜圖相比，在相應(yīng)的保留時(shí)間處陰性供試品未見(jiàn)吸收峰，表明處方中其他藥味對(duì)測(cè)定結(jié)果無(wú)干擾，色譜圖結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 HPLC色譜圖注：1.芍藥內(nèi)酯苷；2.芍藥苷；3.白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ；4.白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ；5.白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ。

2.3.3 精密度試驗(yàn)

精密吸取“2.1.2”下的混合對(duì)照品溶液10 μl，在“2.2”色譜條件下連續(xù)進(jìn)樣6次 ，測(cè)得白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷峰面積的RSD(n=6)值分別為0.4%，0.5%，0.3%，0.6%，0.4%，結(jié)果表明儀器精密度良好。

2.3.4 重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批次痛瀉要方樣品(150505)6份，每份0.5 g，按“2.1.1”條件制備供試品溶液，在“2.2”色譜條件下進(jìn)樣，計(jì)算白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷含量的RSD(n=6)值分別為1.2%，1.5%，1.6%，1.3%，1.8%，結(jié)果表明該方法重復(fù)性良好。

2.3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取痛瀉要方供試品溶液分別在0、2、4、6、12和24 h按“2.2”色譜條件下進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷的峰面積的RSD值均小于2.0%,結(jié)果表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.6 加樣回收試驗(yàn)

取同批(150601)已知白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷含量的痛瀉要方樣品6份，每份0.25 g，加入含有白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷濃度分別為10.18 μg/mL、9.28 μg/mL、27.95 μg/mL、1 000.53 μg/mL、383.78 μg/mL的混合對(duì)照品1 mL。按“2.1.1”條件下制成供試品溶液，按“2.2”色譜條件進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算平均回收率，結(jié)果痛瀉要方中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷的平均加樣回收率分別為100.16%(RSD=2.7%)，100.01%(RSD=1.7%)，99.95%(RSD=1.5 %)，99.57%(RSD=0.5%)，99.34%(RSD=0.9%)，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3.7 樣品含量測(cè)定

將5批痛瀉要方樣品，平行稱(chēng)量3份，每份0.5 g，按“2.1.1”制成的供試品溶液，取10 μl，在“2.2”條件下進(jìn)樣分析，通過(guò)回歸方程，計(jì)算含量(mg/g)，結(jié)果見(jiàn)表3。

3 討論

本研究在提取方式上選取傳統(tǒng)的水煎液方式。最傳統(tǒng)的中藥劑型有膏、丹、丸、散、湯，千百年來(lái)沿用至今，而目前中藥湯劑依然是中藥給藥的主流途徑，原因是其價(jià)格較中成藥，中藥顆粒劑廉價(jià)，患者可自制，方便易得[11]，另外通過(guò)有效成分的定量定性分析來(lái)實(shí)現(xiàn)復(fù)方水煎液的質(zhì)量控制的相關(guān)報(bào)道較少，故本文采用最傳統(tǒng)的水煎液的提取方式。在色譜條件選擇方面，通過(guò)比較甲醇-水，甲醇-0.1%磷酸，乙腈-水，乙腈-0.1%磷酸，發(fā)現(xiàn)在乙腈-水條件下，五種有效成分的峰形，分離度較好，干擾較少，又因五種成分的極性不同，故本文選用在乙腈-水的條件下梯度洗脫的方式。在波長(zhǎng)選擇方面，根據(jù)在210～400 nm范圍內(nèi)的五種成分紫外吸收情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ在222 nm處有最大吸收，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ在278 nm處有最大吸收，芍藥內(nèi)酯苷和芍藥苷在232 nm處有最大吸收，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-14]，故選用“2.2”項(xiàng)下的檢測(cè)波長(zhǎng)進(jìn)行測(cè)定。

表2 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=6)

表3 樣品含量測(cè)定結(jié)果(mg/g，n=3)

本實(shí)驗(yàn)采用HPLC-PDA法首次嘗試對(duì)痛瀉要方水煎液中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷的含量同時(shí)測(cè)定，結(jié)果表明該方法快速簡(jiǎn)捷，準(zhǔn)確可靠。含量測(cè)定結(jié)果顯示不同批次藥材之間測(cè)得的復(fù)方中有效成分的含量存在差異，也會(huì)導(dǎo)致療效存在差異[15-16]，這與藥材源于不同的產(chǎn)地，藥材質(zhì)量有關(guān)，大量文獻(xiàn)總結(jié)可得出相同的結(jié)論[17-18]，這為藥材的選擇優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)建立的HPLC-PDA法能夠同時(shí)測(cè)定上述五種有效成分的含量，快速準(zhǔn)確，重復(fù)性良好，可用于痛瀉要方的質(zhì)量控制研究。

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SimultaneousDeterminationofFiveEffectiveConstituentsinTongxieYaofangbyHPLC-PDA

WANGYan-hong1,ZHANGQiu-yue1,LIKai2,WANGZhi3,WANGJian-wei1*

(1.HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China; 2.HarbinFoodandDrugAdministration,Harbin150036,China;3.TheSecondAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150001,China)

Objective:To establish an HPLC-PDA method for the simultaneous determination of five effective constituents(atractylenolide I, atractylenolide II, atractylenolide III, paeoniflorin, and albiflorin)in Tongxie Yaofang decoction. Method:The column of Thermo Fisher C18(4.6 mm×150 mm, 5 μm) was used, atractylenolide I, atractylenolide II, atractylenolide III, paeoniflorin and albiflorin were eluted with acetonitrile (A)-water (B) as the gradient mobile phase; running time was 32mins; column temperature was 30℃; and the flow rate was 1.0 mL/min; the detection wavelengths were set at 222nm for atractylenolide I and atractylenolide III, 278nm for atractylenolide II, and 232nm for paeoniflorin and albiflorin; and the sample size was 10 μL. Results: Linear investigation of test results was performed with peak area (Y) and concentration (X), the result showed that the atractylenolide I, atractylenolide II, and atractylenolide III had good linearity in the range of 0.032～0.320 μg and paeoniflorin and albiflorin were at 0.6～6.0 μg (r≥0.999 5); The average recoveries were 100.16%(RSD=2.7%),100.01%(RSD=1.7%),99.95%(RSD=1.5 %),99.57%(RSD=0.5%),and 99.34%(RSD=0.9%); the sample solution was stable within 24h, and the contents were 0.0436, 0.0370, 0.1557, 4.6887, 1.5245(mg/g). Conclusion:The established method for determination of atractylenolide I, atractylenolide II, atractylenolide III, Paeoniflorin, and Albiflorin was accurate and reliable, it can be used for quality control of Tongxie Yaofang.

HPLC-PDA; Tongxie Yaofang; AtractylenolideⅠ; AtractylenolideⅡ; AtractylenolideⅢ; Paeoniflorin; Albiflorin

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81573870)；中國(guó)博士后科學(xué)基金第八批特別資助項(xiàng)目(No.2015T80376)；黑龍江省自然科學(xué)基金(面上項(xiàng)目)(No.H2015020)；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計(jì)劃資助(優(yōu)秀青年學(xué)術(shù)帶頭人)(No.051217)

王艷宏(1972-)，女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥制劑新技術(shù)、新劑型研究。

旺建偉*(1974-)，女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥基本理論及組方配伍規(guī)律研究。

2017-01-20

修回日期：2017-02-07

R28

：A

：1002-2406(2017)05-0020-04